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Untersuchungen zur transkriptionellen Regulation der Immunevasion maligner Melanome durch ICER
No full textIn den letzten drei Jahrzehnten ist die Zahl der Neuerkrankungen an malignen Melanomen dramatisch angestiegen, wohingegen es hinsichtlich der Sterberate aufgrund ausbleibender therapeutischer Erfolge zu keiner Verbesserung kam.173 Zur Entwicklung neuer innovativer therapeutischer Strategien ist das Verständnis der Moleküle und Signalwege, die an der Bildung eines malignen Melanoms und einer effizienten anti-Melanom-Immunantwort beteiligt sind, essentiell. Der intrazelluläre cAMP-Gehalt von Tumorzellen korreliert mit deren metastasierenden Potential, wobei der genaue Mechanismus und dessen Verbindung zum Immunsystem bisher noch nicht aufgeklärt werden konnte.85
In der vorliegenden Dissertation zeigte eine Datenbankanalyse, dass in humanen Melanombiopsien insbesondere der transkriptionelle Repressor ICER, dessen Expression durch cAMP induziert wird, stark exprimiert wird. Um einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten ICER-Expression und dem beobachteten Tumorwachstum in vivo aufzudecken, wurde die Entwicklung unterschiedlicher Tumorzelllinien in Icer-defizienten Mäusen analysiert. Hierbei wurde gefunden, dass sowohl Icer-defiziente Mäuse als auch Mäuse mit einer konditionellen Defizienz für Icer in Makrophagen, Tumorzellen mit einem hohen cAMP-Gehalt abstoßen. Mithilfe von Metabolismus-, Transkriptom- und durchflusszytometrischen Analysen konnte gezeigt werden, dass Tumor-infiltrierende Makrophagen aus Icer-defizienten Mäusen einen Phänotyp des Subtyps 1 (M1) besitzen. Pro-inflammatorische M1 Makrophagen fördern effiziente anti-Tumor-Immunantworten, während anti-inflammatorische M2 Makrophagen diese eher inhibieren und folglich das Tumorwachstum indirekt fördern.179 Der M1 Phänotyp Icer-defizienter Mäuse ist vor allem im Vergleich zu wildtypischen Makrophagen durch eine starke Produktion des pro-inflammatorischen Cytokins TNF-α gekennzeichnet. Weiterhin wurde gezeigt, dass ICER durch Interaktion mit dem Tnf-Promotor dessen Aktivität inhibiert, so dass Icer-kompetente Makrophagen unter dem Einfluss von cAMP nur sehr wenig TNF-α produzieren. Schließlich wurde gezeigt, dass Icer-/Tnf-doppel-defiziente Mäuse nicht mehr in der Lage sind Tumorzellen abzustoßen.
Um die Möglichkeit zu testen, inwieweit eine Blockade der cAMP-Bildung in der Behandlung eines malignen Melanoms eingesetzt werden könnte, wurde der therapeutische Einsatz des Adenylatzyklase-Inhibitors MDL-12 getestet. Durch peritumorale MDL-12-Injektionen und der damit verbundenen Inhibition der cAMP-Synthese konnte das Wachstum von B16F10 Melanomzellen in C57BL/6J Mäusen inhibiert werden. In der vorliegenden Dissertation wurde ein cAMP-abhängiger Mechanismus von Melanomzellen aufgedeckt, durch den dieser Tumortyp mittels Inhibition einer effizienten Makrophagen-abhängigen Immunantwort dem Immunsystem entkommen kann.During the last three decades the incidence of malignant melanoma has rapidly increased whereas the mortality rate has not changed because of less success in therapeutic treatment. To develop new innovative therapeutic strategies a detailed understanding of molecules and signaling pathways involved in malignant melanoma formation and efficient anti-melanoma immune responses is essential. The intracellular cAMP concentration of tumor cells is correlated to their metastatic potential whereas the mechanism and the connection to the immune system is still unclear.85
The expression of the transcriptional repressor ICER is induced by cyclic AMP (cAMP). In this dissertation it could be shown that the expression of ICER is upregulated in human melanoma. To link ICER and tumor growth in vivo the development of different tumor cell lines was analyzed in Icer deficient mice. Herein it could be shown that Icer-deficient mice as well as mice with a conditional deletion for ICER in macrophages reject tumor cells with high cAMP concentrations as a common feature. Using metabolism, transcriptome and flow cytometry analyses it could be shown that tumor-infiltrating macrophages of Icer deficient mice have a macrophage phenotype of the M1 subtype. Proinflammatory M1 macrophages promote efficient anti-tumor immune responses whereas M2 macrophages inhibit those anti-tumor immune responses but promote tumor development.179 Icer deficient macrophages are producing high amounts of the proinflammatory cytokine TNF-α in comparison to macrophages of WT mice. In addition it could be shown that ICER interacts with the Tnf promoter. Due to this interaction the Tnf promoter activity is downregulated and Icer competent macrophages do not produce high amounts of TNF-α. Furthermore, it could be shown that double deficient mice for Icer and Tnf are not able to control tumor cell growth anymore.
To test the possibility of cAMP signaling pathway modulation in melanoma treatment the therapeutic application of the adenylate cyclase inhibitor MDL-12 was tested. Inhibition of de novo cAMP synthesis by peritumoral injection of MDL-12 lead to a rejection of B16F10 melanoma cells in WT mice.
Taken together, a yet unknown cAMP-dependent escape mechanism of melanoma cells leading to inhibition of efficient macrophage-dependent anti-melanoma immune responses is demonstrated
Untersuchungen zur transkriptionellen Regulation der Immunevasion maligner Melanome durch ICER
Get PDFIn den letzten drei Jahrzehnten ist die Zahl der Neuerkrankungen an malignen Melanomen dramatisch angestiegen, wohingegen es hinsichtlich der Sterberate aufgrund ausbleibender therapeutischer Erfolge zu keiner Verbesserung kam.173 Zur Entwicklung neuer innovativer therapeutischer Strategien ist das Verständnis der Moleküle und Signalwege, die an der Bildung eines malignen Melanoms und einer effizienten anti-Melanom-Immunantwort beteiligt sind, essentiell. Der intrazelluläre cAMP-Gehalt von Tumorzellen korreliert mit deren metastasierenden Potential, wobei der genaue Mechanismus und dessen Verbindung zum Immunsystem bisher noch nicht aufgeklärt werden konnte.85
In der vorliegenden Dissertation zeigte eine Datenbankanalyse, dass in humanen Melanombiopsien insbesondere der transkriptionelle Repressor ICER, dessen Expression durch cAMP induziert wird, stark exprimiert wird. Um einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten ICER-Expression und dem beobachteten Tumorwachstum in vivo aufzudecken, wurde die Entwicklung unterschiedlicher Tumorzelllinien in Icer-defizienten Mäusen analysiert. Hierbei wurde gefunden, dass sowohl Icer-defiziente Mäuse als auch Mäuse mit einer konditionellen Defizienz für Icer in Makrophagen, Tumorzellen mit einem hohen cAMP-Gehalt abstoßen. Mithilfe von Metabolismus-, Transkriptom- und durchflusszytometrischen Analysen konnte gezeigt werden, dass Tumor-infiltrierende Makrophagen aus Icer-defizienten Mäusen einen Phänotyp des Subtyps 1 (M1) besitzen. Pro-inflammatorische M1 Makrophagen fördern effiziente anti-Tumor-Immunantworten, während anti-inflammatorische M2 Makrophagen diese eher inhibieren und folglich das Tumorwachstum indirekt fördern.179 Der M1 Phänotyp Icer-defizienter Mäuse ist vor allem im Vergleich zu wildtypischen Makrophagen durch eine starke Produktion des pro-inflammatorischen Cytokins TNF-α gekennzeichnet. Weiterhin wurde gezeigt, dass ICER durch Interaktion mit dem Tnf-Promotor dessen Aktivität inhibiert, so dass Icer-kompetente Makrophagen unter dem Einfluss von cAMP nur sehr wenig TNF-α produzieren. Schließlich wurde gezeigt, dass Icer-/Tnf-doppel-defiziente Mäuse nicht mehr in der Lage sind Tumorzellen abzustoßen.
Um die Möglichkeit zu testen, inwieweit eine Blockade der cAMP-Bildung in der Behandlung eines malignen Melanoms eingesetzt werden könnte, wurde der therapeutische Einsatz des Adenylatzyklase-Inhibitors MDL-12 getestet. Durch peritumorale MDL-12-Injektionen und der damit verbundenen Inhibition der cAMP-Synthese konnte das Wachstum von B16F10 Melanomzellen in C57BL/6J Mäusen inhibiert werden. In der vorliegenden Dissertation wurde ein cAMP-abhängiger Mechanismus von Melanomzellen aufgedeckt, durch den dieser Tumortyp mittels Inhibition einer effizienten Makrophagen-abhängigen Immunantwort dem Immunsystem entkommen kann.During the last three decades the incidence of malignant melanoma has rapidly increased whereas the mortality rate has not changed because of less success in therapeutic treatment. To develop new innovative therapeutic strategies a detailed understanding of molecules and signaling pathways involved in malignant melanoma formation and efficient anti-melanoma immune responses is essential. The intracellular cAMP concentration of tumor cells is correlated to their metastatic potential whereas the mechanism and the connection to the immune system is still unclear.85
The expression of the transcriptional repressor ICER is induced by cyclic AMP (cAMP). In this dissertation it could be shown that the expression of ICER is upregulated in human melanoma. To link ICER and tumor growth in vivo the development of different tumor cell lines was analyzed in Icer deficient mice. Herein it could be shown that Icer-deficient mice as well as mice with a conditional deletion for ICER in macrophages reject tumor cells with high cAMP concentrations as a common feature. Using metabolism, transcriptome and flow cytometry analyses it could be shown that tumor-infiltrating macrophages of Icer deficient mice have a macrophage phenotype of the M1 subtype. Proinflammatory M1 macrophages promote efficient anti-tumor immune responses whereas M2 macrophages inhibit those anti-tumor immune responses but promote tumor development.179 Icer deficient macrophages are producing high amounts of the proinflammatory cytokine TNF-α in comparison to macrophages of WT mice. In addition it could be shown that ICER interacts with the Tnf promoter. Due to this interaction the Tnf promoter activity is downregulated and Icer competent macrophages do not produce high amounts of TNF-α. Furthermore, it could be shown that double deficient mice for Icer and Tnf are not able to control tumor cell growth anymore.
To test the possibility of cAMP signaling pathway modulation in melanoma treatment the therapeutic application of the adenylate cyclase inhibitor MDL-12 was tested. Inhibition of de novo cAMP synthesis by peritumoral injection of MDL-12 lead to a rejection of B16F10 melanoma cells in WT mice.
Taken together, a yet unknown cAMP-dependent escape mechanism of melanoma cells leading to inhibition of efficient macrophage-dependent anti-melanoma immune responses is demonstrated.94 Blätte
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
Author-wise bibliometric analysis based on entropy.
No full textAuthor-wise bibliometric analysis based on entropy.</p
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