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Auswirkungen der astrozytären mitochondrialen Dysfunktion auf die Bildung reaktiver Astrozyten und den neuronalen Zelltod nach photothrombotischen Läsionen
Get PDFHintergrund
Mitochondrien sind Schlüsselorganellen zur Regulation des metabolischen
Haushaltes einer Zelle. Dabei ist die in den Mitochondrien stattfindende
oxidative Phosphorylierung im Gehirn der vorherrschende Mechanismus für
Neurone, um Adenosintriphosphat (ATP) zu generieren. Als gesichert gilt die
Annahme, dass die neuronale Funktion stark abhängig vom mitochondrialen
Metabolismus ist. Weitestgehend ungeklärt ist jedoch, inwiefern Astrozyten auf
die Funktion von Mitochondrien angewiesen sind.
Methoden
In der vorliegenden Publikation mit dem Titel „Astrozytäre mitochondriale
Dysfunktion beeinträchtigt die Bildung reaktiver Astrozyten und verstärkt den
neuronalen Zelltod im Kortex nach photothrombotischen Läsionen“ wurde die
Notwendigkeit einer funktionierenden Elektronentransportkette und oxidativen
Phophorylierung in Bezug auf die Funktion von Astrozyten unter
physiologischen und Verletzungsbedingungen untersucht. Hierfür dienten
immunhistochemische Färbungen, um das Vorhandensein einer
Elektronentransportkette und den an der oxidativen Phosphorylierung
beteiligten Komplexen „in vivo“ zu zeigen. Die genetische Unterdrückung der
mitochondrialen Transkription durch konditionelles Ausschalten des
mitochondrialen Transkriptionsfaktors A (Tfam) führte zu einer Dysfunktion der
Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung, welche sich morphologisch
in einer Schwellung der astrozytären Mitochondrien äußerte. Zur Untersuchung
des Einflusses mitochondrialer Dysfunktion unter Verletzungsbedingungen
diente die photochemisch-induzierte Photothrombose als Modell für
ischämische Hirninfarkte.
Ergebnisse
Unter physiologischen Bedingungen beeinträchtigt die astrozytäre
mitochondriale Dysfunktion nicht das Überleben von Astrozyten selbst,
verursacht jedoch eine reaktive Astrogliose im Kortex. Nach Induktion eines
ischämischen Schlaganfalls durch photochemische Thrombose ließen sich stark verzweigte mitochondriale Netzwerke in reaktiven Astrozyten periläsional
beobachten. Zudem verringerten dysfunktionelle Mitochondrien signifikant die
Anzahl an neu gebildeten Astrozyten und erhöhten den neuronaler Zelltod in
dieser Region.
Schlussfolgerungen
Die vorliegenden Ergebnisse bekräftigen die Notwendigkeit einer
funktionierenden Elektronentransportkette und oxidativen Phophorylierung in
Astrozyten zur Aufrechterhaltung der astrozytären Proliferation sowie der
neuroprotektiven Funktion unter Verletzungsbedingungen
Hippokampale Neurogenese und Astrogenese in einem neuen genetischen Mausmodell bei depressiven Störungen
Get PDFEin essenzieller Prozess im erwachsenen Gehirn für eine plastische, sich auf äußere Einflüsse anpassende Weiterentwicklung ist die adulte Neurogenese. Diese findet nur noch in wenigen Regionen des erwachsenen Gehirns statt, unter anderem im Hippokampus, eine Struktur, die wichtig ist für Lern- und Gedächtnisprozesse. Im Hippokampus werden aus neuralen Stammzellen neue Neurone gebildet, die das zelluläre Korrelat der Plastizität darstellen. Dysregulation der adulten Neurogenese ist ein häufiges Phänomen bei neurodegenerativen und neuropsychiatrischen Erkrankungen. In meiner Arbeit benutze ich ein genetisches Tiermodell, welches sich wissenschaftlich als Depressions-Modell etabliert hat. Es beruht auf einer Überexpression des Enzyms “acid sphingomyelinase (ASM)“. Studien zeigten, dass aus dem dabei vermehrt anfallendem Produkt Ceramid verminderte Neurogenese, verkürzte Lebensdauer und gestörte Reifung neuer Neurone resultiert. Auf der anderen Seite entsteht durch verminderte Aktivität der ASM die Speicherkrankheit Niemann-Pick. Die Besonderheit bei meinem Tiermodell liegt in der Vorderhirn-spezifischen, im murinen Hirn demnach hippokampal-spezifischen, Überexpression der ASM. Daten unserer Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass neben adulter Neurogenese auch adulte Astrogenese im Hippokampus existiert. Dabei sind die adulte Neurogenese, wie auch die Astrogenese, keine statischen Vorgänge. Physische Aktivität beispielsweise ist in der Lage beide Vorgänge zu induzieren. Unter diesem Kenntnisstand ist es die Idee zu erforschen, ob eine gestörte Enzymaktivität der ASM, neben bereits bekannten Auswirkungen auf die adulte Neurogenese, auch Auswirkungen auf die Astrogenese besitzt. Anfängliche neurale Auswertungen durch Immunhistochemie bezüglich Proliferation und Neugenerierung von Neuronen haben schnell gezeigt, dass sich weder bei einer Enzyminduktion noch bei einer Enzyminhibition ein signifikanter Unterschied zu den Vergleichstieren bezüglich der adulten Neurogenese nachweisen lässt. Erst Daten mit Mäusen, die einen physischen Stimulus in Form eines Laufrades besessen haben, zeigten statistisch signifikante Unterschiede in der Proliferation der Neurone. So besitzen physisch aktive Tiere mit einer ASM-Überexpression aktivitätsgeminderte neurale Stammzellen (NSZ), signifikant weniger Zellen in den Proliferationsstadien und weisen in der totalen Zellanzahl deutlich weniger Neuroblasten auf als diese, die keine Laufräder genutzt haben. Ebenfalls wird die Astrogenese durch eine ASM-Überexpression beeinflusst. Unter basalen Bedingungen waren die proliferierenden Astrozyten und die neugebildeten Astrozyten in ihrer Anzahl deutlich gesteigert. Sind die gleichen Tiere auf einem Laufrad körperlich aktiv, gleichen die zuvor vermehrt proliferierenden und neu gebildeten Astrozyten sich den Kontrolltieren wieder an. Dies impliziert, dass durch die ASM-Überexpression die proneurogenen und proastrogenen Stimuli aufgehoben werden
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Astrogenesis in the aging murine Dentate Gyrus
Get PDFHintergrund und Ziele
Das Gehirn der Säugetiere besteht auf zellulärer Ebene zum Großteil aus Neuronen und Gliazellen, wobei von den letztgenannten Astrozyten den größten Anteil darstellen. Astrozyten sind sehr wichtige Zellen für die physiologische Funktion des Gehirns, da sie Neurone mit Stoffwechselprodukten ernähren, sie funktionell ein wichtiger Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke sind, Neurotransmitter degradieren und Zellfaktoren für die Neuro- und Synaptogenese ausschütten. Der Gyrus Dentatus der Maus ist ein Teil des Hippocampus und einer von wenigen Regionen im Gehirn, in der lebenslang neue Neurone gebildet werden. Daten der letzten Jahre haben gezeigt, dass ebenso Astrozyten noch nach der funktionellen Entwicklung des Gehirns entstehen (adulte Astrogenese). Um funktionelle Veränderungen des Gehirns im Alter zu verstehen, muss deshalb neben der Neurogenese auch die Astrogenese im alten Gehirn besser verstanden werden. Im Rahmen dieser Dissertation habe ich die Anzahl der Astrozyten im Gyrus Dentatus von alten Mäusen, den quantitativen Verlauf der Astrogenese über verschiedene Alterszeitpunkte hinweg sowie den Teilungsmodus von neu entstandenen Astrozyten im alten Gyrus Dentatus erforscht. Als mögliche Teilungsmodi der Astrozyten im Alter habe ich die lokale Proliferation von Astrozyten im Gyrus Dentatus sowie die asymmetrische Teilung von radialen Gliazellen, welche neuronale Stammzellen sind, untersucht.
Methoden
Ich habe die totale Anzahl der Astrozyten, die Zahl neu generierter sowie proliferierender Astrozyten sowie den Teilungsmodus der Astrozyten im alten Gyrus Dentatus mit Hilfe von immunhistochemischen Methoden an Gehirnschnitten von Mäusen analysiert. Um die Generation von neuen Astrozyten zu untersuchen, wurden 14 und 21 Monate alte Mäuse der hGFAPeGFP Mauslinie benutzt, welche das Thymidinanalogon 5-Bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) für 12 Tage im Trinkwasser verabreicht bekommen haben. Für die Analyse der Proliferationszahlen der Astrozyten habe ich Gehirnschnitte des Gyrus Dentatus gegen Zellzyklusmarker angefärbt und die Anzahl der sich teilenden Zellen bestimmt. Die Zahl neu generierter und proliferierender Zellen habe ich mit den Daten von acht Wochen alten, sonst vergleichbaren Mäusen aus unserem Labor verglichen. Die Anzahl der Astrozyten, die sich von radialen Gliazellen teilten, wurde mittels eines sogenannten fate-mapping Experiments bestimmt. In diesem wurde acht Wochen und 14 Monate alten Tieren der NestinCreERT2; GFP Mauslinie für 5 Tage Tamoxifen intraperitoneal gespritzt. Hierdurch ließen sich die geteilten Zellen, die direkt von rekombinierten radialen Gliazellen abstammen, mit Hilfe von immunhistochemischen Methoden darstellen.
Ergebnisse und Beobachtungen
Ich fand eine erhöhte Gesamtzahl von Astrozyten im alten Gyrus Dentatus der Maus und ich beschreibe die Anzahl an neu generierten und proliferierenden Astrozyten im Alter. Die Generation neuer Astrozyten war in mittelalten Mäusen aufrecht erhalten und sank erst im Gyrus Dentatus alter Mäuse signifikant ab. Die Neurogenese fällt jedoch bereits im Gyrus Dentatus des erwachsenen Mäusegehirns erheblich. Dies resultiert in einem veränderten Verhältnis von Astrogenese zu Neurogenese im alten Gyrus Dentatus. Die Proliferation von Astrozyten fiel bereits in mittelalten Mäusen und blieb in alten Tieren auf demselben niedrigeren Niveau. Das fate-mapping Experiment zeigte, dass im Alter keine Astrozyten direkt aus radialen Gliazellen entstehen, sondern bestätigte, dass diese auch im Alter zum Großteil aus der lokalen Proliferation von anderen Astrozyten des Gyrus Dentatus neu gebildet werden.
Schlussfolgerungen
Die aufrecht erhaltene Astrogenese in mittelalten Mäusen könnte eine Konsequenz der lokalen Proliferation als Teilungsmodus der im Alter neu entstandenen Astrozyten sein, da die Anzahl neu entstandener Neurone, welche sich direkt von radialen Gliazellen teilen, bereits im adulten Gyrus Dentatus abfällt. Aufgrund der reduzierten Astrogenese im hohen Alter und der wichtigen Rolle der Astrozyten für die Gehirnfunktion, muss der Abfall der Astrogenese als Folge des Alterns und als möglicher beitragender Grund für funktionelle Veränderungen im alten Gehirn betrachtet werden
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Differenzierung, Spezifizierung und Migration der lateralen Gliazellen im spätembryonalen Bauchmark von Drosophila melanogaster
Get PDFDispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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