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Estudo de metodologias de síntese de triazóis e triazolinas derivadas da reação de baylis-hillman
No full textTCC (graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Curso de Química.Este trabalho objetiva o desenvolvimento de metodologias sintéticas para a preparação de triazolooxazepinonas e derivados triazolínicos a partir de reações de cicloadição intramolecular de azidoésteres propargílicos e alílicos, respectivamente. A seqüência sintética proposta envolve 5 ou 6 etapas: os compostos de partida, α- metileno-β-hidroxi ésteres (1) foram obtidos através da reação de Baylis-Hillman. Em seguida, foram preparados, via brominação, os (Z)-2-(bromometil)-2-propenoatos (5), em altos rendimentos e condições brandas. Por sua vez, os (E)-2-(azidometil)-3-aril-2-propenoatos de metila (10) foram sintetizados através do tratamento dos intermediários (5) com azoteto de sódio (NaN3) em acetona/H2O. Dando seguimento, buscou-se a obtenção dos azidoésteres alílicos (14) e propargílicos (15) em uma etapa, via reação de transesterificação, ou em duas, através da hidrólise dos azidoésteres metílicos (10) e subseqüente esterificação. De posse dos azidoésteres alílicos (14) ou propargílicos (15), pretende-se sintetizar os heterociclos inéditos triazolínicos (16) e triazólicos (17). Os compostos de partida (1) foram preparados em bons rendimentos, a partir de acrilato de metila e diferentes aldeídos, de acordo com procedimentos descritos na literatura. Uma nova estratégia de obtenção dos (Z)-2-(bromometil)-2-propenoatos (5), em condições mais brandas e menos agressivas ao meio ambiente, foi desenvolvida. A metodologia envolve emprego de catalisador heterogêneo reciclável (Amberlist 15®) e uso de sais de bromo ao invés de HBr, atendendo aos fundamentos da Química Verde. De forma a obter o (E)-2-(azidometil)-3-fenil-2-propenoato de alila (14a) e análogos, foram realizadas tentativas de transesterificação do (E)-2-(azidometil)-3-fenil-2-propenoato de metila (10a) com excesso de álcool alílico na presença de H2SO4. Entretanto, as condições estudadas não foram eficientes para se observar produtos de transesterificação em grande extensão. Longos tempos de reação e concentrações elevadas de ácido provocaram a decomposição parcial do azido composto. A estratégia alternativa, em duas etapas, consistiu na hidrólise inicial dos ésteres 10 seguido de esterificação dos ácidos correspondentes 13. Após testar diversas condições reacionais, a hidrólise de 10a sob condições básicas (KOH(aq), MeOH, 3 dias, 25 oC) forneceu o ácido (E)-2-(azidometil)-3-fenil-2-propenóico (13a) em bons de rendimentos. Foi também sintetizado de maneira análoga, a partir de hidrólise alcalina do derivado piperonílico 10b, o ácido (E)-2-(azidometil)-3-(3,4-metilenodioxi)-fenil-2-propenóico (13b) (inédito). Por sua vez, tentativas preliminares de esterificação dos ácidos 13a e 13b com álcool alílico na presença de ácido ptoluenossulfônico podem ter fornecido os ésteres esperados 14a e 14b, os quais se encontram em etapa de purificação e caracterização
An Alternate Energy-Conserved Pathway for the Morita-Baylis-Hillman (MBH) Reaction
No full textAn new overall lower energy pathway for the amine-catalysed
Morita-Baylis-Hillman reaction is proposed from computations at the M06-2X/6-311++G(d,p)
level. The pathway involves proton-transfer from the
ammonium ion to the alkoxide formed from the aldol reaction through a seven-membered
ring transition state (TS) structure followed by highly exothermic Hofmann elimination through a five-membered ring
TS structure to form the product and also release the catalyst to carry on with
the process all over again
Síntese one-pot de a-arilideno- ð-lactonas a partir de brometos alílicos funcionalizados : estudo das etapas reacionais e caracterização dos intermediários
No full textDissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014Neste trabalho foi estudada a síntese de a-arilideno-ð-lactonas utilizando alguns dos princípios da Química Verde, como o uso de micro-ondas, métodos one-pot e solventes aquosos. Primeiramente, realizou-se a preparação de a-metileno-ß-hidroxi ésteres, a partir da reação de Morita-Baylis-Hillman, em bons rendimentos (52-94%). Estes álcoois foram convertidos aos (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos correspondentes após tratamento com LiBr e H2SO4 em CH3CN, levando à formação dos produtos esperados de forma simples e rápida e com rendimentos de 71 a 90%. A reação destes (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos com acetoacetato de etila em meio básico forneceu os produtos de alquilação em bons rendimentos (68-80%). Em seguida, os compostos alquilados foram submetidos a hidrólise descarboxilativa favorecida pelo meio alcalino e altas temperaturas, formando os cetoácidos correspondentes em rendimentos de 77 a 81% após tratamento ácido (Método A). Os cetoácidos também foram sintetizados diretamente a partir dos (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos em ótimos rendimentos (78-89%) (Método B). Para a preparação das a-arilideno-ð-lactonas, os cetoácidos foram submetidos a duas etapas reacionais consecutivas, de redução (pela adição de NaBH4 em um meio aquoso e alcalino) e de ciclização (catalisada por ácido, HCl), levando à formação das lactonas em rendimentos de 60 a 79%. Posteriormente, a síntese das a-arilideno-ð-lactonas foi realizada em etapas sequências e pelo método one-pot (sob aquecimento convencional ou por irradiação de micro-ondas). Dentre as quatro condições reacionais aplicadas (A, B, C e D), os Métodos A e B, que envolveram o isolamento de alguns produtos intermediários (compostos alquilados e cetoácidos), forneceram as lactonas em rendimentos globais de 36 a 47% e de 48 a 62%, respectivamente. No Método C, a reação foi realizada em one-pot sob aquecimento convencional e com rendimento global de 68%. Por fim, no Método D a reação foi realizada sob condições one-pot e sob irradiação de micro-ondas, obtendo a lactona em um menor tempo e melhor rendimento global (80%) comparado às outras metodologias (Métodos A, B e C). A síntese das lactonas foi realizada de forma eficiente (ótimos rendimentos globais), em meio aquoso, gerando apenas sais ou álcoois como resíduo. Todos os compostos foram caracterizados por técnicas como: ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono, espectrometria de infravermelho, espectrometria de massas de alta resolução e medidas de ponto de fusão.Abstract: This work describes the synthesis of a-arylidene-ð-lactones based on principles of Green Chemistry, such as the use of microwave energy, one-pot methods and aqueous medium. First, the preparation of a-methylene-ß-hydroxy esters was carried out by the Morita-Baylis-Hillman reaction, in good yields (52-94%). These alcohols were readly converted to the corresponding (Z)-2-(bromomethyl)-2-alkenoates after treatment with LiBr and H2SO4 in CH3CN after 0,5-4 h, furnishing the expected products in 71 to 90% yield. The reaction of these (Z)-2-(bromomethyl)-2-alcenoates with ethyl acetoacetate in basic medium provided the alkylation products in good yields (68-80%). Then, the alkylated compounds underwent a decarboxylative hydrolysis mediated by the alkaline medium under high temperatures to give the corresponding ketoacids in 77 to 81% yield after acidic treatment (Method A). The ketoacids were also synthesized directly from the (Z)-2-(bromomethyl)-2-alcenoates in high yields (78-89%) (Method B). For the preparation of the a-arylidene-ð-lactones, the starting ketoacids were subjected to two sequential reactional steps, first the reduction keto group (by addition of NaBH4 in an aqueous alkaline medium) followed by acid-catalyzed cyclization (with HCl), leading to the formation of the expected lactones in 60 to 79% yield. Subsequently, the synthesis of a-arylidene-ð-lactones was performed through one-pot methods, under conventional heating (Method C) or microwave irradiation (Method D). Among the four conditions tested (Methods A, B, C and D) applied, Methods A and B, which involved the isolation of reaction intermediates (alkylated products and ketoacids), furnished the final lactones in 36-47% and in 48-62% overall yield, respectively. For Method C, the one-pot reaction under conventional heating gave the expected lactone in 68% overall yield. Finally, in Method D the one-pot reaction performed under microwave irradiation gave the best overall yield (80%) among all methods tested. All the methods studied were simple, mild, inexpensive and generates only aqueous residues of sodium salts and simple alcohols. The characterization of the products was accomplished by nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy, high resolution mass spectroscopy and melting point determination
Spatial Approaches to Panel Data in Agricultural Economics: A Climate Change Application
No full textPanel data are used in almost all subfields of the agricultural economics profession. Furthermore, many research areas have an important spatial dimension. This article discusses some of the recent contributions made in the evolving theoretical and empirical literature on spatial econometric methods for panel data. We then illustrate some of these tools within a climate change application using a hedonic model of farmland values and panel data. Estimates for the model are provided across a range of nonspatial and spatial estimators, including spatial error and spatial lag models with fixed and random effects extensions. Given the importance of location and extensive use of panel data in many subfields of agricultural economics, these recently developed spatial panel methods hold great potential for applied researchers
Síntese de sais de isotiourônio e sua versatilidade em reações de acetilação e na preparação de heterociclos multifuncionalizados
No full textDissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2011O presente trabalho foi desenvolvido visando à obtenção de novos compostos orgânicos sulfurados por meio de métodos reacionais simples e eficientes. Iniciou-se com a versátil reação de Morita-Baylis-Hillman a qual emprega condições reacionais brandas com formação dos respectivos -metileno- -hidroxi ésteres em bons rendimentos (70-95%). O tratamento posterior destes hidroxiésteres com LiBr e H2SO4 em acetonitrila forneceu os (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos de forma simples e rápida em excelentes rendimentos (75-95%). Estes compostos são densamente funcionalizados e muito utilizados como intermediários na preparação de diversos compostos. Estudos reacionais dos (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos com tiouréia em acetona/H2O propiciaram a síntese de sais de isotiourônio em excelentes rendimentos (90-97%) após 1 hora de reação. As reações dos (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos com N-feniltiouréia em acetonitrila também foram bem sucedidas por fornecerem os correspondentes sais de N-fenilisotiourônio em curtos tempos reacionais e em excelentes rendimentos (88-97%). Subsequentemente, os sais de isotiourônio e N-fenilisotiourônio foram submetidos à reação de acetilação pelo tratamento com anidrido acético, fornecendo os N,N'-diacetilisotioureidos em rendimentos de bons a excelentes (78-98%) e N-acetil-N'-fenilisotioureidos em rendimentos moderados (63-65%), respectivamente, além do inesperado N-acetil-N-feniltiouréia em rendimento baixo (31%). Posteriormente, estudos visando o desenvolvimento de metodologias reacionais para a síntese de tióis e dissulfetos a partir dos sais de isotiourônio e dos N,N'-diacetilisotioureidos não apresentaram rendimentos satisfatórios ( 40%). Por outro lado, reações dos (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos com tiouréia em acetona/H2O seguido de ciclização em meio básico dos sais de isotiourônio forneceram as 1,3-tiazin-4-onas em rendimentos de moderados a excelentes (58-91%). Para finalizar, estudos visando a preparação de heterociclos sulfurados com diferentes funcionalidades incorporadas em sua estrutura foram bem sucedidos a partir da acetilação das 1,3-tiazin-4-onas seguida de hidrólise em meio ácido, fornecendo as 1,3-tiazin-2,4-dionas inéditas em rendimentos de moderados a bons (58-85%) e condições reacionais simples
Novas metodologias sintéticas utilizando reator de micro-ondas fundamentadas nos princípios da química verde (azidas alílicas e reações de cicloadição)
No full textTCC (graduação) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Curso de Química.Este trabalho objetiva a preparação de compostos nitrogenados multifuncionais e de sistemas alílicos contendo o grupo azido, os quais são intermediários sintéticos em reações de cicloadição 1,3-dipolar com alcinos e alcenos formando triazóis e triazolinas,sendo estes produtos de importância biológica e industrial. A sequência sintética proposta para preparação dos azidoésteres alílico epropargílico envolve 5 etapas. Primeiramente foram preparados 2-metileno-3-hidroxiésteres em bons rendimentos (90%) através da reação de Morita-Baylis-Hillman, emtempos reacionais variando de 7 a 30 dias. Esta reação tem sido explorada em síntese orgânica por viabilizar condições simples, ser ambientalmente favorável e possuir excelente economia atômica.Em seguida, a segunda etapa buscou a obtenção dos (Z)-3-aril-2-(bromometil)-2-propenoatos de forma limpa, rápida, econômica e sustentável, via brominação dos 2-metileno-3-hidroxi ésteres obtidos na primeira etapa. Desta forma, foi aplicada uma metodologia que utiliza LiBr em meio fortemente ácido (H2SO4), em tempos reacionais entre 1 a 4 h, sendo os produtos obtidos em altos rendimentos (85%). Na terceira etapa,os (E)-3-aril-2-(azidometil)-2-propenoatos de metila foram preparados a partir do tratamento dos intermediários (Z)-2-(bromometil)-2-propenoatos com azoteto de sódio(NaN3) em acetona/H2O. Os produtos foram obtidos em bons rendimentos (91%) e em tempos reacionais extremamente curtos (10 min).Dando seguimento, a obtenção dos azidoésteres alílico e propargílico foi realizada partindo-se dos (E)-3-aril-2-(azidometil)-2-propenoatos de metila, a partir da hidrólisebásica (NaOH) sob diversas condições, onde dentre essas destacou-se a que usaTHF/H2O, obtendo-se os produtos esperados com 95% de rendimento após 24 h (Etapa4). Os azidoésteres alílico e propargílico, produtos da quinta etapa, foram obtidos também em bons rendimentos (90%), reagindo-se os azidoácidos da etapa anterior combrometo de alila e propargila em meio básico, com tempos reacionais de 24 horas.A fim de obter os heterociclos triazolínicos e triazólicos inéditos partindo-se dos ésteres alílico e propargílico preparados, foram estudadas algumas condições reacionais fazendo uso de aquecimento em reator de micro-ondas (120-150 oC) na presença de ácidos de Lewis (Cu2+, Zn2+, Mg2+), porém, até o momento, nenhum resultado satisfatório foi obtido
An Alternate Energy-Conserved Pathway for the Morita-Baylis-Hillman (MBH) Reaction
No full textAn new overall lower energy pathway for the amine-catalysed
Morita-Baylis-Hillman reaction is proposed from computations at the M06-2X/6-311++G(d,p)
level. The pathway involves proton-transfer from the
ammonium ion to the alkoxide formed from the aldol reaction through a seven-membered
ring transition state (TS) structure followed by highly exothermic Hofmann elimination through a five-membered ring
TS structure to form the product and also release the catalyst to carry on with
the process all over again
Preparação de sais de isotiourônio as partir de brometos alílicos e tioureias: avaliação da atividade antitumoral e aplicações na síntese de 2-iminotiazolidinas e derivados
No full textTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2015.Este trabalho apresenta o desenvolvimento de métodos simples e eficientes para a síntese de sais de isotiourônio, sais de isotiourônio N-substituidos e sais de isotiossemicarbazida com rendimentos globais de 84 a 98% a partir de (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos derivados da reação de Morita-Baylis-Hillman. Estes sais de isotiourônio com diferentes funcionalidades incorporadas em suas estruturas foram avaliados quanto à sua atividade citotóxica e antimetastática contra células leucêmicas e de melanoma e apresentaram excelentes resultados, como os altos índices de seletividade para as células tumorais em concentrações na ordem de micromolar. Em especial, o estudo em linhagens celulares de melanoma vem mostrando resultados expressivos até o momento, onde a associação do fármaco Vemurafenib com o sal de isotiourônio substituído pelo grupo fenil resultou em um efeito sinérgico, sendo que isso pode reduzir as adversidades relacionadas à toxicidade deste fármaco. Devido à multifuncionalidade dos sais de isotiourônio N-substituidos, desenvolveu-se um método para a síntese de 4-(4-nitrobenzil)-2-iminotiazolidinas com rendimentos de 30 a 73%. Esta transformação do tipo linear envolve inicialmente a preparação de (Z)-2-(bromometil)-3-(4-nitrofenil)-2-propenoato de metila, seguido da reação com tioureias N-substituídas para obtenção de sais de isotiourônio N-substituidos, os quais sofrem reações de acilação e posterior adição do tipo anti-Michael intramolecular em meio básico para formação do núcleo tiazolidínico. Subsequentemente, desenvolveu-se a síntese de 4-(4-nitrobenzil)-, 4-(2-nitrobenzil)- e 4-(4-cianobenzil)-2-aroiliminotiazolidinas em uma única etapa reacional, reagindo os (Z)-2-(bromometil)-2-propenoatos substituídos por grupos retiradores de elétrons com tioureias N-acil-N'-substituídas sob catálise básica, com rendimentos de 11 a 97%. Esta versatilidade reacional propiciou a preparação de 2-iminotiazolidina bicíclica a partir da reação de uma dihidropirimidinona com (Z)-2-(bromometil)-3-(4-nitrofenil)-2-propenoato de metila em meio básico. Em seguida, as 4-(4-nitrobenzil)- e 4-(2-nitrobenzil)-2-iminotiazolidinas foram empregadas como precursores em reações de redução para a preparação de 4-(4-aminobenzil)-2-aroiliminotiazolidinas (63-79%), 4-(4-aminobenzil)-2-iminotiazolidinas (78-94%), 2-iminotiazolidina-spiro-4-dihidroquinolonas (71-73%) e 4-hidroximetil-2-iminotiazolidina (89%). Posteriormente, a 2-iminotiazolidina-4-carboxilato de metila foi submetida à reação de hidrólise alcalina do grupo éster levando à formação quimiosseletiva do ácido 2-iminotiazolidina-4-carboxílico em excelente rendimento (94%).Abstract : This work presents simple and efficient methods for the synthesis of isothiouronium salts, N-substituted isothiouronium salts and isothiosemicarbazide salts in good overall yields (84-98%) from (Z)-2-(bromomethyl)-2-alkenoates, which are derived from the Morita-Baylis-Hillman reaction. These isothiouronium salts decorated with a variety of functional groups were evaluated for their cytotoxic and antimetastatic activity against leukemia and melanoma cells and presented excellent results such as the high selectivity index for tumor cells under micromolar-level concentrations. In particular, the study of melanoma cell lines has shown promising results, wherein the association of Vemurafenib drug with the isothiouronium salt substituted with a phenyl group resulted in a synergistic effect, and this may reduce the adversities related to the toxicity of this drug. Due to the multifunctionality of the N-substituted isothiouronium salts a method was developed for the synthesis of 4-(4-nitrobenzyl)-2-iminothiazolidines in good yields (30-73%). This linear transformation initially involved the preparation of a (Z)-2-(bromomethyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-alkenoate followed by reaction with N-substituted thioureas to give N-substituted isothiouronium salts, which were subsequently acylated and the resulting isothioureas were treated with base to furnish the thiazolinic nucleus through intramolecular anti-Michael addition. Moreover, the convergent synthesis of 4-(4-nitrobenzyl)-, 4-(2-nitrobenzyl)- and 4-(2-cianobenzyl)-2-iminothiazolidines from (Z)-2-(bromomethyl)-2-alkenoates and N-acyl-N?-substituted thiourea was developed through base-catalyzed reactions in one step and good-to-high yields in most cases (11-97%). As an extension of this versatile reaction, the preparation of a bicyclic 2-iminothiazolidine was achieved from methyl (Z)-2-(bromomethyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-propenoate and a dihydropyrimidinone under basic medium. Selected 4-(4-nitrobenzyl)- and 4-(2-nitrobenzyl)-2-iminothiazolidines were employed as precursors for further functional group transformations. Reduction reactions gave 4-(4-aminobenzyl)-2-aroyliminothiazolidines (63-79%), 4-(4-aminobenzyl)-2-iminothiazolidines (78-94%), 2-iminothia-zolidine-spiro-dihydroquinolones (71-73%) and 4-hydroxymethyl-2-iminothiazolidine (89%). Also, the methyl 2-iminothiazolidine-4-carboxylate was subjected to chemoselective hydrolysis of the ester group, leading to the 2-iminothiazolidine-4-carboxylic acid in excellent yield (94%)
Understanding how we age: insights into inflammaging
No full textInflammaging is characterized by the upregulation of the inflammatory response that occurs with advancing age; its roots are strongly embedded in evolutionary theory.Inflammaging is believed to be a consequence of a remodelling of the innate and acquired immune system, resulting in chronic inflammatory cytokine production.Complex interrelated genetic, environmental and age-related factors determine an individual’s vulnerability or resilience to inflammaging. These factors include polymorphisms to the promoter regions of cytokines, cytokine receptors and antagonists, age-related decreases in autophagy and increased adiposity. Anti-inflammaging describes the upregulation of the hypothalamic-pituitary axis in response to inflammaging, leading to higher levels of cortisol, which in turn may be detrimental, contributing to less successful ageing and frailty. This may be countered by the adrenal steroid dehydroepiandrosterone, which itself declines with age, leaving certain individuals more vulnerable. Inflammaging and anti-inflammaging have both been linked with a number of age-related outcomes, including chronic morbidity, functional decline and mortality. This important area of research offers unique insights into the ageing process and the potential for screening and targeted interventions
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