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Développement d’une lentille cornéenne médicamentée
Full text linkL’utilisation de lentilles cornéennes peut servir à améliorer le profil d’administration d’un principe actif dans les yeux. Avec une efficacité d’administration de 5% par l’utilisation de gouttes, on comprend rapidement que l’administration oculaire doit être améliorée. Cette faible administration a donné naissance à plusieurs tentatives visant à fabriquer des lentilles cornéennes médicamentées. Cependant, à cause de multiples raisons, aucune de ces tentatives n’a actuellement été mise sur le marché. Nous proposons dans cette étude, une possible amélioration des systèmes établis par le développement d’une lentille cornéenne à base de 2-(hydroxyéthyle)méthacrylate (HEMA), dans laquelle des microgels, à base de poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM) thermosensible encapsulant un principe actif, seront incorporé.
Nous avons donc débuté par développer une méthode analytique sensible par HPCL-MS/MS capable de quantifier plusieurs molécules à la fois. La méthode résultante a été validée selon les différents critères de la FDA et l’ICH en démontrant des limites de quantifications et de détections suffisamment basses, autant dans des fluides simulés que dans les tissus d’yeux de lapins. La méthode a été validée pour sept médicaments ophtalmiques : Pilocarpine, lidocaïne, proparacaïne, atropine, acétonide de triamcinolone, timolol et prednisolone.
Nous avons ensuite fait la synthèse des microgels chargés négativement à base de NIPAM et d’acide méthacrylique (MAA). Nous avons encapsulé une molécule modèle dans des particules ayant une taille entre 200 et 600 nm dépendant de la composition ainsi qu’un potentiel zêta variant en fonction de la température. L’encapsulation de la rhodamine 6G (R6G) dans les microgels a été possible jusqu’à un chargement (DL%) de 38%. L’utilisation des isothermes de Langmuir a permis de montrer que l’encapsulation était principalement le résultat d’interactions électrostatiques entre les MAA et la R6G. Des cinétiques de libérations ont été effectuées à partir d’hydrogels d’acrylamide chargés en microgels encapsulant la R6G. Il a été trouvé que la libération des hydrogels chargés en microgels s’effectuait majoritairement selon l’affinité au microgel et sur une période d’environ 4-24 heures. La libération à partir de ces systèmes a été comparée à des formules d’hydrogels contenant des liposomes ou des nanogels de chitosan. Ces trois derniers (liposomes, microgels et nanogels) ont présenté des résultats prometteurs pour différentes applications avec différents profils de libérations.
Enfin, nous avons transposé le modèle développé avec les gels d’acrylamide pour fabriquer des lentilles de contact de 260 à 340 µm d’épaisseur à base de pHEMA contenant les microgels avec une molécule encapsulée devant être administrée dans les yeux. Nous avons modifié la composition de l’hydrogel en incorporant un polymère linéaire, la polyvinylpyrrolidone (PVP). L’obtention d’hydrogels partiellement interpénétrés améliore la rétention d’eau dans les lentilles cornéennes. L’encapsulation dans les microgels chargés négativement a donné de meilleurs rendements avec la lidocaïne et cette dernière a été libérée de la lentille de pHEMA en totalité en approximativement 2 heures qu’elle soit ou non encapsulée dans des microgels.
Ainsi dans cette étude pilote, l’impact des microgels n’a pas pu être déterminé et, de ce fait, nécessitera des études approfondies sur la structure et les propriétés de la lentille qui a été développée. En utilisant des modèles de libération plus représentatifs de la physiologie de l’œil, nous pourrions conclure avec plus de certitude concernant l’efficacité d’un tel système d’administration et s’il est possible de l’optimiser.The development of corneal contact lenses initially aimed to correct vision troubles but more recently targets to improve administration of ophthalmic drugs. Eye drops from ophthalmic solutions has a poor administration efficiency of 5% or less and is currently the most used method to deliver drugs to the eye. Such administration technique needs to be improved and contact lenses could be the solution according to many opticians. However, no marketed therapeutic contact lenses has been marketed up to date. In this project we have developed a model of a contact lens made of 2-(hydroxyethyl)methacrylate embedding microgels of poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM), encapsulating a model drug.
We first developed an analytical method capable to quantify simultaneously seven ophthalmic drugs: Pilocarpine, lidocaine, proparacaine, atropine, triamcinolone acetonide, timolol and prednisolone. This method was developed on a HPLC-MS/MS device and was validated according to FDA and ICH criteria. Using this method, we achieved very low detection and quantitation limits with high precision and accuracy in both simulated lachrymal fluids and in rabbit ocular tissues. Each seven drugs was validated using this method.
We proceeded with the synthesis of negatively charged microgels of NIPAM using methacrylic acid (MAA) as comonomer. Resulting size were ranging between 200-600 nm and zeta potential was found to increase (absolute value) with temperature. The microgels were used to encapsulate a model molecule, rhodamine 6G (R6G), in different medium and were loaded in the microgel up to 38% (drug loading, DL%). Using Langmuir isotherms to measure affinity and adsorption of R6G, it was found well correlated to MAA content in microgels, suggesting electrostatic interaction was the main parameter for drug loading. Release kinetics was performed using a model hydrogel of acrylamide embedding the R6G-loaded microgels. The measured release was found to follow an affinity-based mechanism for over 4-24 hours. The release kinetics were then compared to a formulation of liposomes and nanogels of chitosan embedded in hydrogel. All formulations exhibited interesting release profiles making them promising systems for different therapeutic applications.
Finally, we changed the acrylamide gels for pHEMA designed to reproduce contact lenses containing drug-loaded microgels. The hydrogel composition, in terms of monomer / cross-linker ratio, was first optimized to fit contact lenses properties of 260-340 µm thick contact lenses. We also made use of semi-interpenetrated polyvinylpirrolidone (PVP) in the pHEMA hydrogel matrix to increase its water content. The highest DL% of negatively charged microgels were obtained using lidocaine and were used for release studies, where the total content of lidocaine was released in approximately 2 hours with and without microgels.
In the end, this was a pilot study aiming to evaluate the potential of microgel usability in contact lenses. However, the impact of microgels on release was not fully conclusive. Additional studies should be undertaken to achieve a better comprehension and characterization of the release mechanism such as using more eye relevant physiological models. Such studies would provide further insights on the use of such materials for eye drug delivery and its applicability
Nanostructure des particules polymériques : aspects physiques, chimiques et biologiques
Full text linkLes nanotechnologies appliquées aux sciences pharmaceutiques ont pour but d’améliorer l’administration de molécules actives par l’intermédiaire de transporteurs nanométriques. Parmi les différents types de véhicules proposés pour atteindre ce but, on retrouve les nanoparticules polymériques (NP) constituées de copolymères “en bloc”. Ces copolymères permettent à la fois l’encapsulation de molécules actives et confèrent à la particule certaines propriétés de surface (dont l’hydrophilicité) nécessaires à ses interactions avec les milieux biologiques. L’architecture retenue pour ces copolymères est une structure constituée le plus fréquemment de blocs hydrophiles de poly(éthylène glycol) (PEG) associés de façon linéaire à des blocs hydrophobes de type polyesters. Le PEG est le polymère de choix pour conférer une couronne hydrophile aux NPs et son l’efficacité est directement liée à son organisation et sa densité de surface. Néanmoins, malgré les succès limités en clinique de ces copolymères linéaires, peu de travaux se sont attardés à explorer les effets sur la structure des NPs d’architectures alternatives, tels que les copolymères en peigne ou en brosse.
Durant ce travail, plusieurs stratégies ont été mises au point pour la synthèse de copolymères en peigne, possédant un squelette polymérique polyesters-co-éther et des chaines de PEG liées sur les groupes pendants disponibles (groupement hydroxyle ou alcyne). Dans la première partie de ce travail, des réactions d’estérification par acylation et de couplage sur des groupes pendants alcool ont permis le greffage de chaîne de PEG. Cette méthode génère des copolymères en peigne (PEG-g-PLA) possédant de 5 à 50% en poids de PEG, en faisant varier le nombre de chaînes branchées sur un squelette de poly(lactique) (PLA). Les propriétés structurales des NPs produites ont été étudiées par DLS, mesure de charge et MET. Une transition critique se situant autour de 15% de PEG (poids/poids) est observée avec un changement de morphologie, d’une particule solide à une particule molle (“nanoagrégat polymére”). La méthode de greffage ainsi que l’addition probable de chaine de PEG en bout de chaîne principale semblent également avoir un rôle dans les changements observés. L’organisation des chaînes de PEG-g-PLA à la surface a été étudiée par RMN et XPS, méthodes permettant de quantifier la densité de surface en chaînes de PEG. Ainsi deux propriétés clés que sont la résistance à l’agrégation en conditions saline ainsi que la résistance à la liaison aux protéines (étudiée par isothermes d’adsorption et microcalorimétrie) ont été reliées à la densité de surface de PEG et à l’architecture des polymères.
Dans une seconde partie de ce travail, le greffage des chaînes de PEG a été réalisé de façon directe par cyclo-adition catalysée par le cuivre de mPEG-N3 sur les groupes pendants alcyne. Cette nouvelle stratégie a été pensée dans le but de comprendre la contribution possible des chaines de PEG greffées à l’extrémité de la chaine de PLA. Cette librairie de PEG-g-PLA, en plus d’être composée de PEG-g-PLA avec différentes densités de greffage, comporte des PEG-g-PLA avec des PEG de différent poids moléculaire (750, 2000 et 5000). Les chaines de PEG sont seulement greffées sur les groupes pendants. Les NPs ont été produites par différentes méthodes de nanoprécipitation, incluant la nanoprécipitation « flash » et une méthode en microfluidique. Plusieurs variables de formulation telles que la concentration du polymère et la vitesse de mélange ont été étudiées afin d’observer leur effet sur les caractéristiques structurales et de surface des NPs. Les tailles et les potentiels de charges sont peu affectés par le contenu en PEG (% poids/poids) et la longueur des chaînes de PEG. Les images de MET montrent des objets sphériques solides et l'on n’observe pas d’objets de type agrégat polymériques, malgré des contenus en PEG comparable à la première bibliothèque de polymère. Une explication possible est l’absence sur ces copolymères en peigne de chaine de PEG greffée en bout de la chaîne principale. Comme attendu, les tailles diminuent avec la concentration du polymère dans la phase organique et avec la diminution du temps de mélange des deux phases, pour les différentes méthodes de préparation. Finalement, la densité de surface des chaînes de PEG a été quantifiée par RMN du proton et XPS et ne dépendent pas de la méthode de préparation.
Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié le rôle de l’architecture du polymère sur les propriétés d’encapsulation et de libération de la curcumine. La curcumine a été choisie comme modèle dans le but de développer une plateforme de livraison de molécules actives pour traiter les maladies du système nerveux central impliquant le stress oxydatif. Les NPs chargées en curcumine, montrent la même transition de taille et de morphologie lorsque le contenu en PEG dépasse 15% (poids/poids). Le taux de chargement en molécule active, l’efficacité de changement et les cinétiques de libérations ainsi que les coefficients de diffusion de la curcumine montrent une dépendance à l’architecture des polymères. Les NPs ne présentent pas de toxicité et n’induisent pas de stress oxydatif lorsque testés in vitro sur une lignée cellulaire neuronale. En revanche, les NPs chargées en curcumine préviennent le stress oxydatif induit dans ces cellules neuronales. La magnitude de cet effet est reliée à l’architecture du polymère et à l’organisation de la NP.
En résumé, ce travail a permis de mettre en évidence quelques propriétés intéressantes des copolymères en peigne et la relation intime entre l’architecture des polymères et les propriétés physico-chimiques des NPs. De plus les résultats obtenus permettent de proposer de nouvelles approches pour le design des nanotransporteurs polymériques de molécules actives.The goal set to nanotechnologies applied to pharmaceutical sciences is to improve drug delivery and benefits with the help of nanometer-sized vehicles. At this time different types of drug carriers had been proposed. Amongst them, block copolymer nanoparticles (NP) have been designed to allow, at the same time, efficient drug encapsulation and provide surface properties (hydrophilic layer) to the NP which are necessary for its interactions with biological systems by preventing the opsonisation and the subsequent recognition by the mononuclear macrophage system (MPS) and the rapid elimination of the drug carrier.
The most prominent polymer architecture in drug delivery application is the linear di-block copolymer architecture, such as poly(ethylene glycol) blocks (PEG) linked to a polyester hydrophobic chain. PEG is the gold standard to add a hydrophilic corona to drug carrier’s surface, but its efficacy is directly linked to its surface organization and surface densities. In spite of limited success of diblock at the clinical stage, few studies have been devoted to other type of architecture such as comb-like copolymers, either for the exploration of new synthesis routes or for the characterization of particles prepared from alternative architecture polymers. We attempted in preamble of this work to define more closely the conceptual and technical framework allowing quantitative determination of PEG surface densities. This review work has been used in the experimental work to define the characterization methods.
Several synthesis strategies have been developed for the preparation of comb copolymers in this work. All strategies are based on random copolymerization of dilactide with small epoxy molecules with a pendant group suitable for subsequent PEG grafting, yielding a polyester-co-ether backbone. In a second step, PEG chains have been grafted on available pendant groups (alcohol groups or alkyne) to produce the final comb copolymers. In the first part of the experimental work, esterification reaction by acylation and coupling (the Steglish reaction) allowed the preparation of a first comb-like copolymer library with PEG content varying from 5 to 50 % (w/w). The number of PEG chains (PEG grafting density) was varying while the lengths of the PEG chains and the hydrophobic PLA backbone were kept constant. The library of comb-like polymers was used to prepare nanocarriers with dense PEG brushes at their surface, stability in suspension, and resistance to protein adsorption. The structural properties of nanoparticles (NPs) produced from these polymers by a surfactant-free method were assessed by DLS, zeta potential, and TEM and were found to be controlled by the amount of PEG present in the polymers. A critical transition from a solid NP structure to a soft particle with either a “micelle-like” or “polymer nano-aggregate” structure was observed when the PEG content was between 15 to 25% w/w. This structural transition was found to have a profound impact on the size of the NPs, their surface charge, their stability in suspension in presence of salts as well as on the binding of proteins to the surface of the NPs. The arrangement of the PEG-g-PLA chains at the surface of the NPs was investigated by 1H NMR and X-ray photoelectron spectroscopy (XPS). NMR results confirmed that the PEG chains were mostly segregated at the NP surface. Moreover, XPS and NMR allowed the quantification of the PEG chain coverage density at the surface of the solid NPs. Concordance of the results between the two methods was found to be remarkable. Physical-chemical properties of the NPs such as resistance to aggregation in saline environment as well as anti-fouling efficacy, assessed by isothermal titration calorimetry (ITC), were related to the PEG surface density and ultimately to polymer architecture.
In the second part of this work, grafting of PEG chains on a polyester-co-ether backbone was directly performed using cyclo-addition of PEG azide on pendant alkyne groups. The new strategy was designed to understand the contribution of PEG chains grafted on PLA backbone ends. The new polymer library was composed of PEG-g-PLA with different PEG grafting densities and PEG molecular weights (750, 2000 and 5000 D). PEG chain grafting could only take place on pendant groups with this approach. NPs were produced by different methods of nanoprecipitation, including “flash nanoprecipitation” and microfluidic technology. Some formulation variables such as polymer concentration and speed of mixing were studied in order to observe their effects on NP surface characteristics. Unlike for the first copolymer library, here the NPs size and zeta potential were found to not be much affected by the PEG content (% w/w in polymer). Sizes were also not affected by the PEG chains length. TEM images show round shaped object and as expected sizes were found to decrease with polymer concentration in the organic phase and with a decrease in mixing time of the two phases (for flash nanoprecipitation and microfluidic technology). PEG chain surface densities were assessed by quantitative 1H NMR and XPS.
In the third experimental part, we explored the role of polymer architecture on drug encapsulation and release of curcumin from NPs. Curcumin has been chosen as a model with a view to develop a delivery platform to treat diseases involving oxidative stress affecting the CNS. As previously observed with blank NPs, a sharp decrease in curcumin-loaded NP size and morphology change occurred between 15 to 20 % w/w of PEG. Drug loading, Drug loading efficiency and the diffusion coefficients of curcumin in NPs are showing a dependence over the polymer architecture. NPs did not present any significant toxicity when tested in vitro on a neuronal cell line. Moreover, the ability of NPs carrying curcumin to prevent oxidative stress was evidenced and linked to polymer architecture and NPs organization.
In a nutshell, our study showed the intimate relationship between the polymer architecture and the biophysical properties of the resulting NPs and sheds light on new approaches to design efficient NP-based drug carriers. The results obtained lead us to propose PEG-g-PLA comb architecture copolymers for nanomedecine development as an alternative to the predominant polyester-PEG diblock polymers
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Development of nanostructured hydrogel for spatial and temporal controlled release of active compounds
Full text linkL’utilisation de nanovecteurs pour la livraison contrôlée de principes actifs est un concept
commun de nous jours. Les systèmes de livraison actuels présentent encore cependant des
limites au niveau du taux de relargage des principes actifs ainsi que de la stabilité des
transporteurs. Les systèmes composés à la fois de nanovecteurs (liposomes, microgels et
nanogels) et d’hydrogels peuvent cependant permettre de résoudre ces problèmes. Dans cette
étude, nous avons développé un système de livraison contrôlé se basant sur l’incorporation
d’un nanovecteur dans une matrice hydrogel dans le but de combler les lacunes des systèmes
se basant sur un vecteur uniquement. Une telle combinaison pourrait permettre un contrôle
accru du relargage par stabilisation réciproque. Plus spécifiquement, nous avons développé un
hydrogel structuré intégrant des liposomes, microgels et nanogels séparément chargés en
principes actifs modèles potentiellement relargués de manière contrôlé. Ce contrôle a été
obtenu par la modification de différents paramètres tels que la température ainsi que la
composition et la concentration en nanovecteurs. Nous avons comparé la capacité de
chargement et la cinétique de relargage de la sulforhodamine B et de la rhodamine 6G en
utilisant des liposomes de DOPC et DPPC à différents ratios, des nanogels de chitosan/acide
hyaluronique et des microgels de N-isopropylacrylamide (NIPAM) à différents ratios d’acide
méthacrylique, incorporés dans un hydrogel modèle d’acrylamide. Les liposomes présentaient
des capacités de chargement modérés avec un relargage prolongé sur plus de dix jours alors
que les nanogels présentaient des capacités de chargement plus élevées mais une cinétique de
relargage plus rapide avec un épuisement de la cargaison en deux jours. Comparativement, les
microgels relarguaient complétement leur contenu en un jour. Malgré une cinétique de
relargage plus rapide, les microgels ont démontré la possibilité de contrôler finement le
chargement en principe actif. Ce contrôle peut être atteint par la modification des propriétés
structurelles ou en changeant le milieu d’incubation, comme l’a montré la corrélation avec les
isothermes de Langmuir. Chaque système développé a démontré un potentiel contrôle du taux
de relargage, ce qui en fait des candidats pour des investigations futures.Controlled delivery of active compounds using nanoscale carriers is nowadays a
common concept, but there are still limitations in current delivery systems related to active
compound release rate and nanocarriers stability. To address these limitations, delivery
systems can be made to incorporate both nanocarriers (liposomes, microgels and nanogels)
and hydrogels. In this study, we have developed controlled delivery systems by combining
different carriers in order to overcome deficiencies observed in systems using only one type of
carrier. Such a combination could lead to an enhanced controlled release delivery system
through synergistic stabilization. More specifically, we created a structured hydrogel
embedded with either liposomes, microgels, or nanogels, each loaded with model active
compounds that would be released in a controlled fashion by manipulating
the temperature of release medium and nanocarriers composition and concentration. We
compared drug loading and release kinetics of sulforhodamine B from liposomes (composed
of DOPC and DPPC at different ratios) and nanogels (chitosan/hyaluronic acid) embedded in
acrylamide hydrogels. We also compared drug loading and release kinetics of rhodamine 6G
from microgels of N-isopropylacrylamide (NIPAM) with different ratios of methacrylic acid
embedded in acrylamide hydrogel. Liposomes demonstrated a moderate drug loading capacity
with sustained release for over ten days, while nanogels showed high drug loading but faster
release kinetics, exhausting their contents within two days. Comparatively, microgels
completely released their content within a day. Despite their faster release kinetics, microgels
have shown the capacity to be finely tuned for efficient drug loading. The Langmuir isotherms
indicated that it can be achieved by altering their structural properties or by changing their
incubation medium. Each developed system has demonstrated a potential in controlling the
release rate, which makes them candidates for further investigations in the future
Développement d’une lentille cornéenne médicamentée
Full text linkL’utilisation de lentilles cornéennes peut servir à améliorer le profil d’administration d’un principe actif dans les yeux. Avec une efficacité d’administration de 5% par l’utilisation de gouttes, on comprend rapidement que l’administration oculaire doit être améliorée. Cette faible administration a donné naissance à plusieurs tentatives visant à fabriquer des lentilles cornéennes médicamentées. Cependant, à cause de multiples raisons, aucune de ces tentatives n’a actuellement été mise sur le marché. Nous proposons dans cette étude, une possible amélioration des systèmes établis par le développement d’une lentille cornéenne à base de 2-(hydroxyéthyle)méthacrylate (HEMA), dans laquelle des microgels, à base de poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM) thermosensible encapsulant un principe actif, seront incorporé.
Nous avons donc débuté par développer une méthode analytique sensible par HPCL-MS/MS capable de quantifier plusieurs molécules à la fois. La méthode résultante a été validée selon les différents critères de la FDA et l’ICH en démontrant des limites de quantifications et de détections suffisamment basses, autant dans des fluides simulés que dans les tissus d’yeux de lapins. La méthode a été validée pour sept médicaments ophtalmiques : Pilocarpine, lidocaïne, proparacaïne, atropine, acétonide de triamcinolone, timolol et prednisolone.
Nous avons ensuite fait la synthèse des microgels chargés négativement à base de NIPAM et d’acide méthacrylique (MAA). Nous avons encapsulé une molécule modèle dans des particules ayant une taille entre 200 et 600 nm dépendant de la composition ainsi qu’un potentiel zêta variant en fonction de la température. L’encapsulation de la rhodamine 6G (R6G) dans les microgels a été possible jusqu’à un chargement (DL%) de 38%. L’utilisation des isothermes de Langmuir a permis de montrer que l’encapsulation était principalement le résultat d’interactions électrostatiques entre les MAA et la R6G. Des cinétiques de libérations ont été effectuées à partir d’hydrogels d’acrylamide chargés en microgels encapsulant la R6G. Il a été trouvé que la libération des hydrogels chargés en microgels s’effectuait majoritairement selon l’affinité au microgel et sur une période d’environ 4-24 heures. La libération à partir de ces systèmes a été comparée à des formules d’hydrogels contenant des liposomes ou des nanogels de chitosan. Ces trois derniers (liposomes, microgels et nanogels) ont présenté des résultats prometteurs pour différentes applications avec différents profils de libérations.
Enfin, nous avons transposé le modèle développé avec les gels d’acrylamide pour fabriquer des lentilles de contact de 260 à 340 µm d’épaisseur à base de pHEMA contenant les microgels avec une molécule encapsulée devant être administrée dans les yeux. Nous avons modifié la composition de l’hydrogel en incorporant un polymère linéaire, la polyvinylpyrrolidone (PVP). L’obtention d’hydrogels partiellement interpénétrés améliore la rétention d’eau dans les lentilles cornéennes. L’encapsulation dans les microgels chargés négativement a donné de meilleurs rendements avec la lidocaïne et cette dernière a été libérée de la lentille de pHEMA en totalité en approximativement 2 heures qu’elle soit ou non encapsulée dans des microgels.
Ainsi dans cette étude pilote, l’impact des microgels n’a pas pu être déterminé et, de ce fait, nécessitera des études approfondies sur la structure et les propriétés de la lentille qui a été développée. En utilisant des modèles de libération plus représentatifs de la physiologie de l’œil, nous pourrions conclure avec plus de certitude concernant l’efficacité d’un tel système d’administration et s’il est possible de l’optimiser.The development of corneal contact lenses initially aimed to correct vision troubles but more recently targets to improve administration of ophthalmic drugs. Eye drops from ophthalmic solutions has a poor administration efficiency of 5% or less and is currently the most used method to deliver drugs to the eye. Such administration technique needs to be improved and contact lenses could be the solution according to many opticians. However, no marketed therapeutic contact lenses has been marketed up to date. In this project we have developed a model of a contact lens made of 2-(hydroxyethyl)methacrylate embedding microgels of poly N-isopropylacrylamide (pNIPAM), encapsulating a model drug.
We first developed an analytical method capable to quantify simultaneously seven ophthalmic drugs: Pilocarpine, lidocaine, proparacaine, atropine, triamcinolone acetonide, timolol and prednisolone. This method was developed on a HPLC-MS/MS device and was validated according to FDA and ICH criteria. Using this method, we achieved very low detection and quantitation limits with high precision and accuracy in both simulated lachrymal fluids and in rabbit ocular tissues. Each seven drugs was validated using this method.
We proceeded with the synthesis of negatively charged microgels of NIPAM using methacrylic acid (MAA) as comonomer. Resulting size were ranging between 200-600 nm and zeta potential was found to increase (absolute value) with temperature. The microgels were used to encapsulate a model molecule, rhodamine 6G (R6G), in different medium and were loaded in the microgel up to 38% (drug loading, DL%). Using Langmuir isotherms to measure affinity and adsorption of R6G, it was found well correlated to MAA content in microgels, suggesting electrostatic interaction was the main parameter for drug loading. Release kinetics was performed using a model hydrogel of acrylamide embedding the R6G-loaded microgels. The measured release was found to follow an affinity-based mechanism for over 4-24 hours. The release kinetics were then compared to a formulation of liposomes and nanogels of chitosan embedded in hydrogel. All formulations exhibited interesting release profiles making them promising systems for different therapeutic applications.
Finally, we changed the acrylamide gels for pHEMA designed to reproduce contact lenses containing drug-loaded microgels. The hydrogel composition, in terms of monomer / cross-linker ratio, was first optimized to fit contact lenses properties of 260-340 µm thick contact lenses. We also made use of semi-interpenetrated polyvinylpirrolidone (PVP) in the pHEMA hydrogel matrix to increase its water content. The highest DL% of negatively charged microgels were obtained using lidocaine and were used for release studies, where the total content of lidocaine was released in approximately 2 hours with and without microgels.
In the end, this was a pilot study aiming to evaluate the potential of microgel usability in contact lenses. However, the impact of microgels on release was not fully conclusive. Additional studies should be undertaken to achieve a better comprehension and characterization of the release mechanism such as using more eye relevant physiological models. Such studies would provide further insights on the use of such materials for eye drug delivery and its applicability
Development of nanostructured hydrogel for spatial and temporal controlled release of active compounds
Full text linkL’utilisation de nanovecteurs pour la livraison contrôlée de principes actifs est un concept
commun de nous jours. Les systèmes de livraison actuels présentent encore cependant des
limites au niveau du taux de relargage des principes actifs ainsi que de la stabilité des
transporteurs. Les systèmes composés à la fois de nanovecteurs (liposomes, microgels et
nanogels) et d’hydrogels peuvent cependant permettre de résoudre ces problèmes. Dans cette
étude, nous avons développé un système de livraison contrôlé se basant sur l’incorporation
d’un nanovecteur dans une matrice hydrogel dans le but de combler les lacunes des systèmes
se basant sur un vecteur uniquement. Une telle combinaison pourrait permettre un contrôle
accru du relargage par stabilisation réciproque. Plus spécifiquement, nous avons développé un
hydrogel structuré intégrant des liposomes, microgels et nanogels séparément chargés en
principes actifs modèles potentiellement relargués de manière contrôlé. Ce contrôle a été
obtenu par la modification de différents paramètres tels que la température ainsi que la
composition et la concentration en nanovecteurs. Nous avons comparé la capacité de
chargement et la cinétique de relargage de la sulforhodamine B et de la rhodamine 6G en
utilisant des liposomes de DOPC et DPPC à différents ratios, des nanogels de chitosan/acide
hyaluronique et des microgels de N-isopropylacrylamide (NIPAM) à différents ratios d’acide
méthacrylique, incorporés dans un hydrogel modèle d’acrylamide. Les liposomes présentaient
des capacités de chargement modérés avec un relargage prolongé sur plus de dix jours alors
que les nanogels présentaient des capacités de chargement plus élevées mais une cinétique de
relargage plus rapide avec un épuisement de la cargaison en deux jours. Comparativement, les
microgels relarguaient complétement leur contenu en un jour. Malgré une cinétique de
relargage plus rapide, les microgels ont démontré la possibilité de contrôler finement le
chargement en principe actif. Ce contrôle peut être atteint par la modification des propriétés
structurelles ou en changeant le milieu d’incubation, comme l’a montré la corrélation avec les
isothermes de Langmuir. Chaque système développé a démontré un potentiel contrôle du taux
de relargage, ce qui en fait des candidats pour des investigations futures.Controlled delivery of active compounds using nanoscale carriers is nowadays a
common concept, but there are still limitations in current delivery systems related to active
compound release rate and nanocarriers stability. To address these limitations, delivery
systems can be made to incorporate both nanocarriers (liposomes, microgels and nanogels)
and hydrogels. In this study, we have developed controlled delivery systems by combining
different carriers in order to overcome deficiencies observed in systems using only one type of
carrier. Such a combination could lead to an enhanced controlled release delivery system
through synergistic stabilization. More specifically, we created a structured hydrogel
embedded with either liposomes, microgels, or nanogels, each loaded with model active
compounds that would be released in a controlled fashion by manipulating
the temperature of release medium and nanocarriers composition and concentration. We
compared drug loading and release kinetics of sulforhodamine B from liposomes (composed
of DOPC and DPPC at different ratios) and nanogels (chitosan/hyaluronic acid) embedded in
acrylamide hydrogels. We also compared drug loading and release kinetics of rhodamine 6G
from microgels of N-isopropylacrylamide (NIPAM) with different ratios of methacrylic acid
embedded in acrylamide hydrogel. Liposomes demonstrated a moderate drug loading capacity
with sustained release for over ten days, while nanogels showed high drug loading but faster
release kinetics, exhausting their contents within two days. Comparatively, microgels
completely released their content within a day. Despite their faster release kinetics, microgels
have shown the capacity to be finely tuned for efficient drug loading. The Langmuir isotherms
indicated that it can be achieved by altering their structural properties or by changing their
incubation medium. Each developed system has demonstrated a potential in controlling the
release rate, which makes them candidates for further investigations in the future
Thermoresponsive optical polymeric materials based on hydrogen bonding
Full text linkLa température est l'un des stimuli externes les plus importants. Le comportement thermosensible des matériaux polymères basés sur les liaisons hydrogène (liaison H) a été largement étudié. Ces matériaux peuvent être utilisés dans la conception de divers systèmes intelligents, notamment les capteurs de température, les actionneurs et le cryptage d'informations. L'intégration de propriétés optiques, telles que la luminescence multicolore ou la couleur structurale, permet d'élargir considérablement leurs fonctionnalités, les rendant plus polyvalents et prometteurs. Cependant, la conception et le développement de matériaux optiques thermosensibles restent un vaste champ d'exploration, permettant d'élargir leur diversité fonctionnelle et d'approfondir la compréhension des mécanismes thermosensibles. Cette thèse présente mes recherches sur les matériaux polymères optiques thermosensibles basés sur les liaisons H. Elle couvre la couleur structurale des réseaux colloïdaux cristallins (CCA) formés de particules cœur-coquille présentant un comportement à température critique supérieure de solution (UCST), la luminescence thermoréactive des complexes antenne polymère/lanthanide (Ln3+) à températures de réponse ajustables, et les hydrogels phosphorescents à température ambiante (RTP) intrinsèques pilotés par la séparation de phase et la transition vitreuse. Les résultats de cette recherche sont présentés dans trois articles publiés ou acceptés durant mon doctorat. Dans la première étude, des microsphères composées d'un cœur en polystyrène (PS) et d'une coque composée d'un copolymère d'acrylamide (Am) et de N-acryloyl glycinamide (NAGA) ont été synthétisées par polymérisation en émulsion sans tensioactif. Les principales caractéristiques de cette approche sont les suivantes: (1) Coque souple et morphologie bien définie des microsphères: l'incorporation d'Am hydrophile dans la coque améliore la souplesse de la coque, améliore l'uniformité des formes des microsphères et stabilise l'assemblage des CCA. (2) Comportement UCST des microsphères cœur-coquille: le polymère UCST, PNAGA dans la coquille, confère ses propriétés UCST aux microsphères cœur-coquille, car son comportement de transition de phase est maintenu dans les homopolymères et les copolymères de P(NAGA-co-Am). (3) Décalage de couleur thermoréactif opposé par rapport aux CCA LCST: Contrairement aux CCA ayant des propriétés de température critique de solution inférieure (LCST), les CCA UCST présentent un décalage de couleur thermoréactif opposé, ce qui peut élargir les applications potentielles des CCA thermoréactifs. Dans la deuxième étude, un système luminescent thermoréactif a été développé en utilisant un copolymère d'Am et de méthyl 6-(3-(2-(méthacryloyloxy)éthyl)uréido)picolinate (MAUP), qui contient des ligands d'antenne pour la coordination avec les ions Ln3+. Les principaux résultats de cette étude sont les suivants: (1) Un nouveau mécanisme UCST: La propriété UCST repose sur la synergie entre la coordination ionique et la liaison H. (2) Température de réponse réglable: En ajustant la concentration en Ln3+ et la composition du polymère de l’antenne, la température de réponse peut être contrôlée avec précision. (3) Luminescence multicolore réglable: Le système permet de contrôler la couleur luminescente grâce aux couleurs distinctes des différents ions Ln3+ (rouge pour Eu3+, vert pour Tb3+ et couleurs réglables pour les mélanges d’Eu3+ et de Tb3+). Dans la troisième étude, un hydrogel RTP a été synthétisé par copolymérisation d’acrylamide (Am) avec de l’acide N-acryloyl-aminoundécanoïque (NAUA). Cette conception moléculaire peut faciliter l’agrégation des groupes carboxyles, conférer des propriétés d’auto-rigidification au réseau d’hydrogel et isoler les molécules d’eau des agrégats. Ces effets sont favorables à l’émission RTP déclenchée par l’agrégation. Les principaux points forts de cette stratégie sont les suivants: (1) Rémanence RTP intrinsèque persistante: L’agrégation des groupes amide et acide carboxylique déclenche l’émission de RTP, produisant une rémanence persistante supérieure à 1,5 seconde, comparable aux hydrogels RTP induits par des dopants précédemment décrits. (2) Mécanisme RTP intrinsèque: La présence de NAUA hydrophobe induit une séparation de phase au sein du réseau de l’hydrogel, ce qui permet d’isoler les molécules d’eau des agrégats hétéroatomiques du domaine hydrophobe. La transition vitreuse est élevée, ce qui rigidifie la structure et restreint la mobilité des molécules d'eau et des segments de chaîne polymère. Ces conditions sont favorables à l’émission de RTP intrinsèque. (3) Thermoréactivité rapide: La rigidité et les propriétés RTP de l’hydrogel peuvent être modulées par la température. Lorsqu’il est chauffé au-dessus de sa température de transition vitreuse, le module de l’hydrogel diminue rapidement de 20,0 MPa à 0,026 MPa en 2 secondes, ce qui s’accompagne d’une diminution de la RTP. Grâce à ces propriétés, l'hydrogel présente un potentiel d'application dans les dispositifs optiques intelligents, tels que les capteurs de température et les systèmes de cryptage d'informations.Temperature is one of the most significant external stimuli. Thermoresponsive behavior of polymeric materials based on hydrogen bonding (H-bonding) has been widely studied. These materials can be employed in the design of various intelligent systems, including temperature sensors, actuators, and information encryption. When thermoresponsive materials are further integrated with optical properties, such as multicolor luminescence or structural color, their functionalities can be pronouncedly expanded, rendering them more versatile and promising applications. However, the design and development of thermoresponsive optical materials still remains a large space for exploration, in broadening their functional diversity and in deepening the understanding of thermoresponsive mechanisms. This thesis presents my research on thermoresponsive optical polymeric materials based on H-bonding. It covers the structural color of crystalline colloidal arrays (CCAs) formed by core-shell particles with upper critical solution temperature (UCST) behavior, the thermoresponsive luminescence of antenna polymer/lanthanide (Ln3+) complexes with tunable response temperatures, and the intrinsic room-temperature phosphorescent (RTP) hydrogels driven by phase separation and glass transition. The research findings are reported through three articles published or accepted during my Ph.D. program. In the first study, microspheres with a polystyrene (PS) core and a shell composed of copolymer of acrylamide (Am) and N-acryloyl glycinamide (NAGA) were synthesized through surfactant-free emulsion polymerization. The key features of this approach include: (1) Soft shell and well-defined microsphere morphology: The incorporation of hydrophilic PAm in the shell enhances the softness of the shell, improves the uniformity of microsphere shapes, and stabilizes the assembly of CCAs. (2) UCST behavior of core-shell microspheres: the UCST polymer, PNAGA in the shell imparts its UCST properties to the core-shell microspheres, as its phase transition behavior is maintained in both PNAGA homopolymers and P(NAGA-co-Am) copolymers. (3) Opposite thermoresponsive color shifting compared to LCST CCAs: Unlike CCAs with lower critical solution temperature (LCST) properties, the UCST CCAs exhibit an opposite thermoresponsive color shifting, which can broaden the potential applications of thermoresponsive CCAs. In the second study, a thermoresponsive luminescent system was developed by using a copolymer of Am and methyl 6-(3-(2-(methacryloyloxy)ethyl)ureido)picolinate (MAUP), which contains antenna ligands for coordination with Ln3+ ions. The key findings of this study are as follows: (1) A novel UCST mechanism: The UCST property is based on the synergy of ionic coordination and H-bonding. (2) Tunable response temperature: By adjusting the concentration of Ln3+ and the composition of the antenna polymer, the response temperature can be precisely controlled. (3) Adjustable multicolor luminescence: The system realizes the control over luminescent color, owing to the distinct colors of various Ln3+ ions (red from Eu3+, green from Tb3+, and adjustable colors from the mixtures of Eu3+ and Tb3+). In the third study, a RTP hydrogel was synthesized via the copolymerization of Am with N-acryloyl-aminoundecanoic acid (NAUA). This molecular design can facilitate clustering of carboxyl groups, impart self-rigidification properties to the hydrogel network, and isolate water molecules from clusters. These effects are favorable for the clustering-triggered RTP emission. The main highlights of this strategy include: (1) Persistent intrinsic RTP afterglow: The clustering of amide and carboxylic acid groups triggers RTP emission, producing a persistent afterglow exceeding 1.5 seconds, comparable to previously reported RTP hydrogels induced by dopants. (2) Intrinsic RTP mechanism: The presence of hydrophobic NAUA induces phase separation within the hydrogel network, which can isolate water molecules from the heteroatomic clusters in the hydrophobic domain. The glass transition is elevated, thereby stiffening the structure and restricting the mobility of water molecules and polymer chain segments. These conditions are favorable for intrinsic RTP emission. (3) Rapid thermoresponsiveness: The stiffness and RTP properties of the hydrogel can be modulated by temperature. When heated above its glass transition temperature, the modulus of the hydrogel rapidly decreases from 20.0 MPa to 0.026 MPa within 2 seconds, accompanied by the diminishment of RTP. Owing to these properties, the hydrogel has potential for applications in intelligent optical devices, such as temperature sensors and information encryption systems
Nanostructure des particules polymériques : aspects physiques, chimiques et biologiques
Full text linkLes nanotechnologies appliquées aux sciences pharmaceutiques ont pour but d’améliorer l’administration de molécules actives par l’intermédiaire de transporteurs nanométriques. Parmi les différents types de véhicules proposés pour atteindre ce but, on retrouve les nanoparticules polymériques (NP) constituées de copolymères “en bloc”. Ces copolymères permettent à la fois l’encapsulation de molécules actives et confèrent à la particule certaines propriétés de surface (dont l’hydrophilicité) nécessaires à ses interactions avec les milieux biologiques. L’architecture retenue pour ces copolymères est une structure constituée le plus fréquemment de blocs hydrophiles de poly(éthylène glycol) (PEG) associés de façon linéaire à des blocs hydrophobes de type polyesters. Le PEG est le polymère de choix pour conférer une couronne hydrophile aux NPs et son l’efficacité est directement liée à son organisation et sa densité de surface. Néanmoins, malgré les succès limités en clinique de ces copolymères linéaires, peu de travaux se sont attardés à explorer les effets sur la structure des NPs d’architectures alternatives, tels que les copolymères en peigne ou en brosse.
Durant ce travail, plusieurs stratégies ont été mises au point pour la synthèse de copolymères en peigne, possédant un squelette polymérique polyesters-co-éther et des chaines de PEG liées sur les groupes pendants disponibles (groupement hydroxyle ou alcyne). Dans la première partie de ce travail, des réactions d’estérification par acylation et de couplage sur des groupes pendants alcool ont permis le greffage de chaîne de PEG. Cette méthode génère des copolymères en peigne (PEG-g-PLA) possédant de 5 à 50% en poids de PEG, en faisant varier le nombre de chaînes branchées sur un squelette de poly(lactique) (PLA). Les propriétés structurales des NPs produites ont été étudiées par DLS, mesure de charge et MET. Une transition critique se situant autour de 15% de PEG (poids/poids) est observée avec un changement de morphologie, d’une particule solide à une particule molle (“nanoagrégat polymére”). La méthode de greffage ainsi que l’addition probable de chaine de PEG en bout de chaîne principale semblent également avoir un rôle dans les changements observés. L’organisation des chaînes de PEG-g-PLA à la surface a été étudiée par RMN et XPS, méthodes permettant de quantifier la densité de surface en chaînes de PEG. Ainsi deux propriétés clés que sont la résistance à l’agrégation en conditions saline ainsi que la résistance à la liaison aux protéines (étudiée par isothermes d’adsorption et microcalorimétrie) ont été reliées à la densité de surface de PEG et à l’architecture des polymères.
Dans une seconde partie de ce travail, le greffage des chaînes de PEG a été réalisé de façon directe par cyclo-adition catalysée par le cuivre de mPEG-N3 sur les groupes pendants alcyne. Cette nouvelle stratégie a été pensée dans le but de comprendre la contribution possible des chaines de PEG greffées à l’extrémité de la chaine de PLA. Cette librairie de PEG-g-PLA, en plus d’être composée de PEG-g-PLA avec différentes densités de greffage, comporte des PEG-g-PLA avec des PEG de différent poids moléculaire (750, 2000 et 5000). Les chaines de PEG sont seulement greffées sur les groupes pendants. Les NPs ont été produites par différentes méthodes de nanoprécipitation, incluant la nanoprécipitation « flash » et une méthode en microfluidique. Plusieurs variables de formulation telles que la concentration du polymère et la vitesse de mélange ont été étudiées afin d’observer leur effet sur les caractéristiques structurales et de surface des NPs. Les tailles et les potentiels de charges sont peu affectés par le contenu en PEG (% poids/poids) et la longueur des chaînes de PEG. Les images de MET montrent des objets sphériques solides et l'on n’observe pas d’objets de type agrégat polymériques, malgré des contenus en PEG comparable à la première bibliothèque de polymère. Une explication possible est l’absence sur ces copolymères en peigne de chaine de PEG greffée en bout de la chaîne principale. Comme attendu, les tailles diminuent avec la concentration du polymère dans la phase organique et avec la diminution du temps de mélange des deux phases, pour les différentes méthodes de préparation. Finalement, la densité de surface des chaînes de PEG a été quantifiée par RMN du proton et XPS et ne dépendent pas de la méthode de préparation.
Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié le rôle de l’architecture du polymère sur les propriétés d’encapsulation et de libération de la curcumine. La curcumine a été choisie comme modèle dans le but de développer une plateforme de livraison de molécules actives pour traiter les maladies du système nerveux central impliquant le stress oxydatif. Les NPs chargées en curcumine, montrent la même transition de taille et de morphologie lorsque le contenu en PEG dépasse 15% (poids/poids). Le taux de chargement en molécule active, l’efficacité de changement et les cinétiques de libérations ainsi que les coefficients de diffusion de la curcumine montrent une dépendance à l’architecture des polymères. Les NPs ne présentent pas de toxicité et n’induisent pas de stress oxydatif lorsque testés in vitro sur une lignée cellulaire neuronale. En revanche, les NPs chargées en curcumine préviennent le stress oxydatif induit dans ces cellules neuronales. La magnitude de cet effet est reliée à l’architecture du polymère et à l’organisation de la NP.
En résumé, ce travail a permis de mettre en évidence quelques propriétés intéressantes des copolymères en peigne et la relation intime entre l’architecture des polymères et les propriétés physico-chimiques des NPs. De plus les résultats obtenus permettent de proposer de nouvelles approches pour le design des nanotransporteurs polymériques de molécules actives.The goal set to nanotechnologies applied to pharmaceutical sciences is to improve drug delivery and benefits with the help of nanometer-sized vehicles. At this time different types of drug carriers had been proposed. Amongst them, block copolymer nanoparticles (NP) have been designed to allow, at the same time, efficient drug encapsulation and provide surface properties (hydrophilic layer) to the NP which are necessary for its interactions with biological systems by preventing the opsonisation and the subsequent recognition by the mononuclear macrophage system (MPS) and the rapid elimination of the drug carrier.
The most prominent polymer architecture in drug delivery application is the linear di-block copolymer architecture, such as poly(ethylene glycol) blocks (PEG) linked to a polyester hydrophobic chain. PEG is the gold standard to add a hydrophilic corona to drug carrier’s surface, but its efficacy is directly linked to its surface organization and surface densities. In spite of limited success of diblock at the clinical stage, few studies have been devoted to other type of architecture such as comb-like copolymers, either for the exploration of new synthesis routes or for the characterization of particles prepared from alternative architecture polymers. We attempted in preamble of this work to define more closely the conceptual and technical framework allowing quantitative determination of PEG surface densities. This review work has been used in the experimental work to define the characterization methods.
Several synthesis strategies have been developed for the preparation of comb copolymers in this work. All strategies are based on random copolymerization of dilactide with small epoxy molecules with a pendant group suitable for subsequent PEG grafting, yielding a polyester-co-ether backbone. In a second step, PEG chains have been grafted on available pendant groups (alcohol groups or alkyne) to produce the final comb copolymers. In the first part of the experimental work, esterification reaction by acylation and coupling (the Steglish reaction) allowed the preparation of a first comb-like copolymer library with PEG content varying from 5 to 50 % (w/w). The number of PEG chains (PEG grafting density) was varying while the lengths of the PEG chains and the hydrophobic PLA backbone were kept constant. The library of comb-like polymers was used to prepare nanocarriers with dense PEG brushes at their surface, stability in suspension, and resistance to protein adsorption. The structural properties of nanoparticles (NPs) produced from these polymers by a surfactant-free method were assessed by DLS, zeta potential, and TEM and were found to be controlled by the amount of PEG present in the polymers. A critical transition from a solid NP structure to a soft particle with either a “micelle-like” or “polymer nano-aggregate” structure was observed when the PEG content was between 15 to 25% w/w. This structural transition was found to have a profound impact on the size of the NPs, their surface charge, their stability in suspension in presence of salts as well as on the binding of proteins to the surface of the NPs. The arrangement of the PEG-g-PLA chains at the surface of the NPs was investigated by 1H NMR and X-ray photoelectron spectroscopy (XPS). NMR results confirmed that the PEG chains were mostly segregated at the NP surface. Moreover, XPS and NMR allowed the quantification of the PEG chain coverage density at the surface of the solid NPs. Concordance of the results between the two methods was found to be remarkable. Physical-chemical properties of the NPs such as resistance to aggregation in saline environment as well as anti-fouling efficacy, assessed by isothermal titration calorimetry (ITC), were related to the PEG surface density and ultimately to polymer architecture.
In the second part of this work, grafting of PEG chains on a polyester-co-ether backbone was directly performed using cyclo-addition of PEG azide on pendant alkyne groups. The new strategy was designed to understand the contribution of PEG chains grafted on PLA backbone ends. The new polymer library was composed of PEG-g-PLA with different PEG grafting densities and PEG molecular weights (750, 2000 and 5000 D). PEG chain grafting could only take place on pendant groups with this approach. NPs were produced by different methods of nanoprecipitation, including “flash nanoprecipitation” and microfluidic technology. Some formulation variables such as polymer concentration and speed of mixing were studied in order to observe their effects on NP surface characteristics. Unlike for the first copolymer library, here the NPs size and zeta potential were found to not be much affected by the PEG content (% w/w in polymer). Sizes were also not affected by the PEG chains length. TEM images show round shaped object and as expected sizes were found to decrease with polymer concentration in the organic phase and with a decrease in mixing time of the two phases (for flash nanoprecipitation and microfluidic technology). PEG chain surface densities were assessed by quantitative 1H NMR and XPS.
In the third experimental part, we explored the role of polymer architecture on drug encapsulation and release of curcumin from NPs. Curcumin has been chosen as a model with a view to develop a delivery platform to treat diseases involving oxidative stress affecting the CNS. As previously observed with blank NPs, a sharp decrease in curcumin-loaded NP size and morphology change occurred between 15 to 20 % w/w of PEG. Drug loading, Drug loading efficiency and the diffusion coefficients of curcumin in NPs are showing a dependence over the polymer architecture. NPs did not present any significant toxicity when tested in vitro on a neuronal cell line. Moreover, the ability of NPs carrying curcumin to prevent oxidative stress was evidenced and linked to polymer architecture and NPs organization.
In a nutshell, our study showed the intimate relationship between the polymer architecture and the biophysical properties of the resulting NPs and sheds light on new approaches to design efficient NP-based drug carriers. The results obtained lead us to propose PEG-g-PLA comb architecture copolymers for nanomedecine development as an alternative to the predominant polyester-PEG diblock polymers
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
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