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Premessa a Per d’Arco Silvio Avalle, «Le forme del canto». Interventi di Lino Leonardi, Pietro G. Beltrami, Maria Sofia Lannutti, Arnaldo Soldani
No full textThis collection of essays on medieval poetic metres, edited by Maria Sofia Lannutti following the arrangement conceived by its author, confirms the importance of d'Arco Silvio Avalle's metrical studies. Key issues are the relationship between metrical structure and music in the texts dating back to the origin of romance literatures, the multi-perspective complexity of the approach, and the exemplarity of the methodology used. © 2019 Societa Editrice il Mulino. All rights reserved
Fatores associados aos desfechos cardiovasculares em hemodiálise
No full textTrabalho de projeto de mestrado , Bioestatística, 2025, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasAo longo dos anos foi possível comprovar que, nos indivíduos com doença renal crónica (DRC), a taxa
de mortalidade é superior quando associada a doenças cardiovasculares (CV).
Acredita-se que, não só os eventos cardiovasculares provocam um aumento na taxa de mortalidade,
como também outras características associadas aos mesmos, de que são exemplo a pressão e a rigidez
arteriais. Neste contexto, a velocidade de onda de pulso (PWV) surge como um importante marcador de
rigidez arterial, estando significativamente associada a um risco cardiovascular acrescido em doentes
com DRC.
A hemodiálise é um procedimento médico indicado para pessoas com doença renal crónica avançada.
Consiste na filtração do sangue por meio de um dialisador, que remove toxinas, o excesso de líquidos e
sais minerais do organismo. A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade
em pacientes submetidos à hemodiálise. O risco aumentado está associado a vários fatores específicos
da insuficiência renal e do próprio tratamento dialítico.
Existem diversas formas de avaliar o risco cardiovascular, sendo a rigidez arterial, medida pela
velocidade de onda de pulso (Pulse Wave Velocity – PWV), um dos principais métodos para avaliar a
saúde vascular.
De forma a diminuir o aparecimento ou agravamento de diversos desfechos cardiovasculares em doentes
com DRC, postula-se que esta população deverá consumir ómega-3 devido aos vários benefícios que
este apresenta na saúde cardiovascular. O omega-3 pode ajudar no controle do peso, na melhoria da
saúde metabólica e na redução da inflamação, sendo importante para doentes em hemodiálise. No
entanto, fatores como a obesidade e a composição corporal influenciam na progressão da doença
cardiovascular, pois o excesso de gordura e a perda de massa muscular aumentam o risco de
complicações e podem reduzir a sobrevida dos doentes.
Através de alguns estudos, concluiu-se que os indivíduos obesos com DRC estavam paradoxalmente
associados a uma maior sobrevida. Adicionalmente, verificou-se que a ingestão de ómega-3 neste
conjunto de indivíduos faz atenuar o peso e melhora o perfil metabólico.
Com o intuito de atender aos objetivos propostos no estudo, recorreu-se à estatística descritiva, análise
bivariada, que incluíu testes-t e testes de Mann-Whitney, modelos lineares generalizados e análise de
sobrevivência para realizar as análises estatísticas necessárias aos dados. Pretendeu-se compreender se
os doentes em hemodiálise com uma alimentação mais rica em ómega-3 apresentavam um melhor estado
saúde, bem como analisar o impacto de parâmetros como a pressão arterial, a rigidez arterial e
determinadas características corporais na mortalidade. Além disso, investigou-se a relação entre eventos
cardiovasculares, obesidade e mortalidade, com o objetivo de identificar fatores que possam influenciar
negativamente a taxa de sobrevida nesta população.
Conclui-se que existem diversos fatores associados à taxa de mortalidade em doentes renais crónicos,
incluindo dados basais demográficos, comorbilidades e características associadas às mesmas.Over the years, it has been proven that individuals with chronical kidney disease (CKD) have a higher
mortality rate when associated with cardiovascular diseases.
It is believed that not only do cardiovascular events lead to an increased mortality rate, but also other
characteristics associated with them, such as blood pressure and arterial stiffness. In this context, pulse
wave velocity (PWV) emerges as an important marker of arterial stiffness, being significantly associated
with an increased cardiovascular risk in patients with CKD.
Hemodialysis is a medical procedure indicated for individuals with advanced chronic kidney disease. It
consists of filtering the blood through a dialyzer, which removes toxins, excess fluids, and mineral salts
from the body. Cardiovascular disease is the leading cause of morbidity and mortality in patients
undergoing hemodialysis. The increased risk is associated with several factors specific to kidney failure
and the dialysis treatment itself.
There are various ways to access cardiovascular risk, and arterial stiffness, measured by pulse wave
velocity (PWV), is one of the main methods for evaluating vascular health.
To reduce the onset or worsening of cardiovascular outcomes in CKD patients, it is suggested that this
population consume omega-3 fatty acids, due to their various cardiovascular benefits. Omega-3 may
help with weight control, improve metabolic health, and reduce inflammation, making it especially
important for patients on hemodialysis. However, factors such as obesity and body composition
influence the progression of cardiovascular disease, as excess fat and muscle mass loss increase the risk
of complications and may reduce patient survival.
Some studies have shown that obese individuals with CKD are paradoxically associated with increased
survival. Furthermore, it has been observed that omega-3 intake in this group of patients helps reduce
body weight and improves the metabolic profile.
To meet the study's proposed objectives, descriptive statistics, bivariate analysis, including t-tests and
Mann-Whitney tests, generalized linear models, and survival analysis were used to perform the
necessary data analyses. The aim was to determinate whether hemodialysis patients with a diet richer in
omega-3 had better health outcomes, as well as to analyse the impact of parameters such as blood
pressure, arterial stiffness, and specific body composition characteristics on mortality. In addition, the
relationship between cardiovascular events, obesity, and mortality was investigated, with the goal of
identifying factors that may negatively influence survival rates in this population.
It can be concluded that there are several factors associated with the mortality rate in chronic kidney
disease patients, including baseline demographic data, comorbidities, and other characteristics
associated with the latter
Capítulos da História de Medicina Legal Portuguesa. O legado do Professor Carlos Lopes
No full textIntrodução
O Professor Carlos Ribeiro da Silva Lopes (1906-1997) foi um prestigiado Médico e Professor Catedrático da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP), com destacado mérito no domínio da Medicina Legal.
Esta dissertação visa homenagear o seu legado, um exemplo de sucesso e liderança, e destacar o Homem subjacente a esta personalidade médica portuguesa.
Materiais e Métodos
A pesquisa bibliográfica fundamentou-se na análise do espólio disponibilizado pela Biblioteca da FMUP e pelo Arquivo do Museu de História da Medicina "Maximiano Lemos", complementando-se com a informação recolhida através de entrevistas realizadas a diferentes personalidades importantes no conhecimento do seu percurso.
Resultados
Licenciou-se em Medicina e Cirurgia pela FMUP, em 1930. Subiu todos os patamares da carreira académica atingindo a Cátedra de Medicina Legal e Toxicologia Forense, em 1960, data em que assume a direção do Instituto de Medicina Legal.
Discussão
O Professor Carlos Lopes destacou-se no ensino, investigação e prestação de serviços à comunidade, no âmbito da Medicina Legal e Toxicologia Forense.
Conciliou estas atividades com outras responsabilidades no domínio da Medicina, nomeadamente a regência da História da Medicina e Deontologia Medica na FMUP e a direção do Museu de História da Medicina "Maximiano Lemos".
Conclusão
O Professor cumpriu um percurso exemplar, amplamente reconhecido pelos seus pares pela extraordinária devoção aos cargos que exercia, visão, humanidade e excecional diplomacia. Será recordado como uma referência incontornável da FMUP e da Medicina Legal Portuguesa, deixando-nos uma bibliografia de referência a nível nacional e internacional.Background
Professor Carlos Ribeiro da Silva Lopes (1906-1997) was a prestigious Physician and Professor at the Medical School of the University of Porto (FMUP), with outstanding merit in the field of Legal Medicine.
This dissertation aims to pay tribute to his legacy, an example of success and leadership, and to highlight the Man behind the Portuguese medical personality.
Methods
The bibliographical research was based on the analysis of the legacy available in the FMUP Library and in the Archive of Museum of Medical History "Maximiano Lemos", complemented with the information collected through interviews with different personalities that were important in his career.
Results
The Professor graduated in Medicine and Surgery from FMUP, in 1930. The Professor climbed all the steps of the academic career until he became Full Professor of Legal Medicine and Forensic Toxicology, in 1960, the same year that he took over the direction of the Institute of Legal Medicine.
Discussion
Professor Carlos Lopes stood out by teaching, researching, and providing services to the community within the scope of Legal Medicine and Forensic Toxicology.
He reconciled these activities with other responsibilities in the field of Medicine, namely the conduction of the History of Medicine and Medical Deontology at FMUP and the direction of Museum of Medical History "Maximiano Lemos".
Conclusion
The Professor followed an exemplary path, recognized by his colleagues for his extraordinary devotion to the positions he held through his vision, humanity, and exceptional diplomacy. He will be remembered as a reference of excellence of FMUP and Portuguese Legal Medicine, leaving us with a renowned bibliography at national and international level
Fatores associados aos desfechos cardiovasculares em hemodiálise
No full textTrabalho de projeto de mestrado , Bioestatística, 2025, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasAo longo dos anos foi possível comprovar que, nos indivíduos com doença renal crónica (DRC), a taxa
de mortalidade é superior quando associada a doenças cardiovasculares (CV).
Acredita-se que, não só os eventos cardiovasculares provocam um aumento na taxa de mortalidade,
como também outras características associadas aos mesmos, de que são exemplo a pressão e a rigidez
arteriais. Neste contexto, a velocidade de onda de pulso (PWV) surge como um importante marcador de
rigidez arterial, estando significativamente associada a um risco cardiovascular acrescido em doentes
com DRC.
A hemodiálise é um procedimento médico indicado para pessoas com doença renal crónica avançada.
Consiste na filtração do sangue por meio de um dialisador, que remove toxinas, o excesso de líquidos e
sais minerais do organismo. A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade
em pacientes submetidos à hemodiálise. O risco aumentado está associado a vários fatores específicos
da insuficiência renal e do próprio tratamento dialítico.
Existem diversas formas de avaliar o risco cardiovascular, sendo a rigidez arterial, medida pela
velocidade de onda de pulso (Pulse Wave Velocity – PWV), um dos principais métodos para avaliar a
saúde vascular.
De forma a diminuir o aparecimento ou agravamento de diversos desfechos cardiovasculares em doentes
com DRC, postula-se que esta população deverá consumir ómega-3 devido aos vários benefícios que
este apresenta na saúde cardiovascular. O omega-3 pode ajudar no controle do peso, na melhoria da
saúde metabólica e na redução da inflamação, sendo importante para doentes em hemodiálise. No
entanto, fatores como a obesidade e a composição corporal influenciam na progressão da doença
cardiovascular, pois o excesso de gordura e a perda de massa muscular aumentam o risco de
complicações e podem reduzir a sobrevida dos doentes.
Através de alguns estudos, concluiu-se que os indivíduos obesos com DRC estavam paradoxalmente
associados a uma maior sobrevida. Adicionalmente, verificou-se que a ingestão de ómega-3 neste
conjunto de indivíduos faz atenuar o peso e melhora o perfil metabólico.
Com o intuito de atender aos objetivos propostos no estudo, recorreu-se à estatística descritiva, análise
bivariada, que incluíu testes-t e testes de Mann-Whitney, modelos lineares generalizados e análise de
sobrevivência para realizar as análises estatísticas necessárias aos dados. Pretendeu-se compreender se
os doentes em hemodiálise com uma alimentação mais rica em ómega-3 apresentavam um melhor estado
saúde, bem como analisar o impacto de parâmetros como a pressão arterial, a rigidez arterial e
determinadas características corporais na mortalidade. Além disso, investigou-se a relação entre eventos
cardiovasculares, obesidade e mortalidade, com o objetivo de identificar fatores que possam influenciar
negativamente a taxa de sobrevida nesta população.
Conclui-se que existem diversos fatores associados à taxa de mortalidade em doentes renais crónicos,
incluindo dados basais demográficos, comorbilidades e características associadas às mesmas.Over the years, it has been proven that individuals with chronical kidney disease (CKD) have a higher
mortality rate when associated with cardiovascular diseases.
It is believed that not only do cardiovascular events lead to an increased mortality rate, but also other
characteristics associated with them, such as blood pressure and arterial stiffness. In this context, pulse
wave velocity (PWV) emerges as an important marker of arterial stiffness, being significantly associated
with an increased cardiovascular risk in patients with CKD.
Hemodialysis is a medical procedure indicated for individuals with advanced chronic kidney disease. It
consists of filtering the blood through a dialyzer, which removes toxins, excess fluids, and mineral salts
from the body. Cardiovascular disease is the leading cause of morbidity and mortality in patients
undergoing hemodialysis. The increased risk is associated with several factors specific to kidney failure
and the dialysis treatment itself.
There are various ways to access cardiovascular risk, and arterial stiffness, measured by pulse wave
velocity (PWV), is one of the main methods for evaluating vascular health.
To reduce the onset or worsening of cardiovascular outcomes in CKD patients, it is suggested that this
population consume omega-3 fatty acids, due to their various cardiovascular benefits. Omega-3 may
help with weight control, improve metabolic health, and reduce inflammation, making it especially
important for patients on hemodialysis. However, factors such as obesity and body composition
influence the progression of cardiovascular disease, as excess fat and muscle mass loss increase the risk
of complications and may reduce patient survival.
Some studies have shown that obese individuals with CKD are paradoxically associated with increased
survival. Furthermore, it has been observed that omega-3 intake in this group of patients helps reduce
body weight and improves the metabolic profile.
To meet the study's proposed objectives, descriptive statistics, bivariate analysis, including t-tests and
Mann-Whitney tests, generalized linear models, and survival analysis were used to perform the
necessary data analyses. The aim was to determinate whether hemodialysis patients with a diet richer in
omega-3 had better health outcomes, as well as to analyse the impact of parameters such as blood
pressure, arterial stiffness, and specific body composition characteristics on mortality. In addition, the
relationship between cardiovascular events, obesity, and mortality was investigated, with the goal of
identifying factors that may negatively influence survival rates in this population.
It can be concluded that there are several factors associated with the mortality rate in chronic kidney
disease patients, including baseline demographic data, comorbidities, and other characteristics
associated with the latter
Hipodermoclise em internamento de agudos
No full textRelatório de prática clínica apresentado à Escola Superior de Saúde Dr. Lopes Dias do Instituto Politécnico de Castelo Branco para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de mestre em Cuidados Paliativos.Com as alterações demográficas ocorridas em toda a Europa e no mundo, os
cuidados paliativos terão uma importância crescente. O aumento da esperança média
de vida e das doenças crónicas e progressivas (por exemplo doenças oncológicas,
doenças neurológicas degenerativas e SIDA), assim como, as transformações na rede
familiar, têm tido impacto crescente na organização dos sistemas de saúde e nos
recursos especificamente destinados aos doentes crónicos. Perante este cenário,
torna-se imprescindível a procura de alternativas e técnicas com menos custos
associados e com os mesmos benefícios que as atuais.
Os cuidados paliativos são cuidados totais e ativos, prestados por
profissionais com formação específica e treino adequado, exigindo preparação
técnica, formação teórica e experiência prática efetiva.
Só considerando a pessoa doente na sua integralidade é que será possível
aliviar o sofrimento e promover o bem-estar, a qualidade de vida e a dignidade da
pessoa em situação de doença terminal.
A formação diferenciada em cuidados paliativos é essencial e imprescindível
para a organização e qualidade dos mesmos.
Este documento trata-se de um trabalho académico realizado no âmbito do
1º mestrado em cuidados paliativos da Escola Superior de Saúde Doutor Lopes Dias,
sob orientação da Mestre Ângela Simões. Visa a exposição das atividades
desenvolvidas durante o período de prática clínica, reflexão crítica e demonstração de
aquisição de competências para obtenção do grau de Mestre em cuidados paliativos.
O objetivo geral do estágio na UCP S. B. M. da C. de S. da I. foi adquirir
competências nas quatro áreas-chave dos cuidados paliativos: trabalho em equipa,
comunicação, controlo sintomático e apoio à família.
Além do estágio desenvolvi um projeto de intervenção no meu local de
trabalho sobre hipodermoclise.
A técnica de hipodermoclise, através das suas vantagens, benefícios,
indicações pode contribuir para aumentar o leque de opções terapêuticas bem como a
qualidade de vida dos doentes em cuidados paliativos e suas famílias. Esta deverá ser
divulgada pelos profissionais de saúde, já que a maioria a desconhece.
E este foi outro dos meus grandes objetivos, a criação de um projeto de
intervenção/formação no serviço de ortopedia do Hospital Santa Luzia, Elvas, onde a
maioria da equipa desconhecia esta técnica, bem como os aspectos que lhe estão
inerentes.
No fim da realização do estágio, projeto de intervenção/formação e deste
relatório sinto que atingi os objetivos autopropostos e adquiri competências para
prestar cuidados paliativos de qualidade ao doente e família.Abstract: Considering the demographic changes occurred in Europe and the world palliative
cares will have a growing importance. The increase of average life expectancy and of
chronic and progressive diseases (for instance, oncological diseases, neurological
degenerative diseases and AIDS), as well as the changes in family structure have been
having an increasing impact on the organization of health care systems and on the
resources specifically destined to the chronically ill. With this in mind it is essential to
find less expensive alternatives and techniques but with the same benefits as the
existing ones.
Palliative cares are total and active, performed by professionals with specific
training and suitable practice; they demand technical preparation, theoretical
training and effective practical experience.
Only by considering the ill person as a whole it is possible to assess suffering and
promote the well-being, the life quality and the dignity of the terminally ill person.
Differentiated palliative care training is essential and crucial to their organization
and quality.
This document is an academic essay carried out in the context of the first master
in palliative care of Escola Superior de Saúde Doutor Lopes Dias, under the guidance
of the master Ângela Simões. Aims the exposure of the developed activities during the
clinical practice period, critical reflection and demonstration of acquisition of
competences to obtain a Master’s degree in palliative care.
The general objective of the internship in the S. B. M. Palliative Care Unit of
the C. de S. in I. was to obtain competences in the four key-areas of palliative care:
team work, communication, symptomatic control and family support.
Besides the internship I developed an intervention project about
hypodermoclysis in my workplace.
Hypodermoclysis, through its advantages, benefits and indications can
contribute to increase the variety of therapeutic options as well as life quality of the
patients undergoing palliative cares and also their families. This technique should be
promoted by health professionals as it is unknown to the majority.
And this was one of my great goals, the creation of an intervention/training
project in the orthopedics unit of the Hospital Santa Luzia, Elvas, where most of the
team members were not familiar with this technique and its different aspects.
After the internship, intervention/training project, and also after this report,
I feel I have fulfilled the goals I had set for myself and I have acquired competences to
provide quality palliative cares to the patients and their families
Intervenções de enfermagem na promoção de conforto ao doente com demência em fim de vida em contexto domiciliar
No full textRelatório de Prática Clínica apresentado à Escola Superior de Saúde Dr. Lopes Dias do Instituto Politécnico de Castelo Branco para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Mestre em Cuidados Paliativos, realizado sob a orientação científica da Doutora Ângela Sofia Lopes Simões.O presente relatório é parte integrante do 6º Curso de Mestrado em Cuidados Paliativos da Escola Superior de Saúde Lopes Dias, do Instituto Politécnico de Castelo Branco, tendo como finalidade a obtenção de grau de Mestre, onde reflito sobre as competências/conhecimentos adquiridos ao longo do ensino teórico, com aplicação na prática clínica. A Prática Clínica compreendeu um total de 300 horas realizadas na Equipa Intra-hospitalar de Suporte em Cuidados Paliativos de um Hospital da região Centro do País. Esta foi uma opção muito refletida e serviu para desenvolver a área temática a aprofundar – Intervenções de enfermagem na promoção de conforto ao doente com demência em fim de vida em contexto domiciliar. Ao longo da prática clínica, planei, executei e avaliei os planos de cuidados estabelecidos e dirigidos aos doentes que acompanhei, utilizando os conhecimentos teórico-práticos adquiridos ao longo do Mestrado. Para que pudesse aprofundar a área temática, ao nível do projeto de intervenção na Equipa Intra-hospitalar de Suporte em Cuidados Paliativos de um Hospital da região Centro do País, realizei uma revisão sistemática da literatura, assumindo como importante a recolha de evidências que me orientassem na prestação de cuidados paliativos a pessoas com demência em fim de vida no domicílio. Neste contexto, apresento dois estudos de caso de doentes com Doença de Alzheimer em fim de vida em contexto domiciliar, a partir dos quais mais consolidei o pressuposto que a prestação de Cuidados Paliativos tem de ter em conta o respeito pela unicidade individual de cada doente/família.ABSTRACT: This report is an integral part of the 6th Masters Course in Palliative Care at the Lopes Dias High School of Health, at the Polytechnic Institute of Castelo Branco, aiming to obtain a Master's degree, where I reflect on the skills / knowledge acquired during the course. theoretical teaching, with application in clinical practice. The Clinical Practice comprised a total of 300 hours in the In-Hospital Support Team in Palliative Care of a Hospital in the central region of the country. This was a very well-considered option and served to develop the thematic area to deepen - Nursing interventions in the promotion of comfort to the patient with dementia at the end of life in a home context. Throughout the clinical practice, I planned, performed and evaluated the care plans established and directed to the patients I followed, using the theoretical and practical knowledge acquired during the Masters. In order to deepen the thematic area, at the level of the intervention project in the In-hospital Support Team in Palliative Care of a Hospital in the central region of the country, I carried out a systematic review of the literature, assuming as important the collection of evidence that guided me in the provision of palliative care to people with dementia at the end of life at home. In this context, I present two case studies of patients with end-of-life Alzheimer's disease in a home context, from which I further consolidated the assumption that the provision of Palliative Care must take into account respect for the individuality of each individual patient/family
Daydreaming Devices
No full textThesis (S.M.)--Massachusetts Institute of Technology, Dept. of Architecture, 2008.Includes bibliographical references (leaves 62-65).Daydreaming Devices is a project on aspects of daydream and the design of convertible furniture within the context of art. This thesis addresses the concepts and the design of two daydreaming devices developed during my studies at MIT, the Dreaming Lounge and the Working Unit. Both works create a place for contemplation and generate what I call "ambiguous forms of knowledge." These art works cultivate relations between personal and collective agency while demystifying implicit aspects of socialization. They were designed as utilitarian and emotional artifacts; existing in public or semipublic spaces, they reach their maximum potential when activated within a group of people. Their aim is to affect an understanding of the waking life, sometimes uselessly and strictly relegated to the obscurity of intimacy.by Ana Sofia Lopes da Ponte.S.M
Supplemental Material - Psychometric Assessment of the Physicians’ Job Demands and Resources Scale
No full textSupplemental Material for Psychometric Assessment of the Physicians’ Job Demands and Resources Scale by Sérgio Moreira, Sofia Oliveira, Jorge Vala, Rui Costa-Lopes, and Alexandra Marques-Pinto in Evaluation & the Health Professions.</p
Novel mechanisms in angiogenesis: oxidative stress as a promoter of monocyte-to-endothelial cell differentiation and endothelial cell activation
No full textRESUMO: A ocorrência de neoplasias malignas é considerada um dos principais problemas de
saúde pública ao nível mundial, sendo a segunda causa de morte em países desenvolvidos. Nos últimos 10 anos, os avanços na terapêutica utilizada no tratamento do cancro veio aumentar a taxa de sobrevivência dos doentes oncológicos. Infelizmente, a doença metastática é ainda a principal responsável pela mortalidade e morbilidade associadas à doença.
Em 2000, Hanahan e Weinberg publicaram a sistematização das principais características da transformação maligna em seis categorias: autossuficiência para a produção de sinais ativadores da proliferação celular, insensibilidade para fatores inibidores da proliferação, capacidade replicativa ilimitada, capacidade de estimulação da angiogénese, capacidade de bloquear mecanismos desencadeadores de processos
de morte celular e capacidade de invasão dos tecidos e de metastização noutros órgãos.
Uma década mais tarde, surgiram duas novas categorias que vieram a revelar-se essenciais para a progressão tumoral, a reprogramação metabólica das células tumorais e a capacidade de evasão à ação do sistema imunitário. Durante a progressão tumoral, a formação de novos vasos sanguíneos é essencial para a oxigenação e suplementação de nutrientes às células tumorais, que consequentemente impulsiona a
sobrevivência das células malignas e o crescimento tumoral, bem como o processo de metastização. Estudos na área da angiogénese tumoral demonstraram que contrariamente ao que acontece com os vasos sanguíneos normais, os vasos tumorais são frágeis e permeáveis, o que por sua vez favorece a extravasão de células tumorais para a corrente sanguínea e posteriormente a metastização, além de comprometer a
entrega dos agentes quimioterápicos. Nos últimos anos, o desenvolvimento de estratégias terapêuticas anti-angiogénicas tem vindo a revelar uma baixa eficácia no tratamento de doentes oncológicos, sugerindo que os mecanismos subjacentes à angiogénese tumoral ainda não são totalmente conhecidos. Para além disso, os novos estudos indicam que estratégias que normalizam a vasculatura tumoral, em vez de a destruir, facilitam a chegada dos fármacos ao tumor, aumentando assim a sua eficácia.
É de salientar ainda que a contribuição de células progenitoras endoteliais (EPCs) para o sucesso da angiogénese tumoral tem sido desvalorizada, em parte devido à inexistência de marcadores específicos que leva à má caracterização dessas células, o que impede e identificação de subtipos celulares que atuam como EPCs. Durante a tumorigénese, a remodelação metabólica das células tumorais promove a geração de um microambiente pró-oxidante que atua como um estímulo proangiogénico responsável pela ativação das células endoteliais (ECs), que se traduz na passagem das ECs de um estado de quiescência para uma fase proliferativa. O microambiente tumoral pró-oxidante também afeta mecanismos que atuam nas células
malignas, tais como a ferroptose que tem como mecanismo subjacente a formação de peróxidos lipídicos devido à acumulação de espécies-reativas de oxigénio (ROS).
Embora este processo tenha sido inicialmente descrito como um mecanismo de morte celular dependente de ferro, atualmente já é assumido também como responsável pela regulação de processos biológicos e fisiopatológicos. Ao nível molecular a ferroptose pode ser ativada pela angiopoietina 4 (ANGPTL4), uma molécula a jusante da via TAZANGPTL4-NOX2. Por sua vez, a ativação desta via induz ferroptose através da geração de radicais superóxidos. Além da sua relevância na promoção da ferroptose, a ANGPTL4 também é um conhecido estimulador da angiogénese, o que sugere uma conexão entre o a ferroptose e a angiogénese.
Nos últimos anos, o b-bloqueador não seletivo Propranolol que é frequentemente prescrito para o tratamento de doenças cardiovasculares, hipertensão e enxaquecas, foi adaptado para o tratamento de tumores vasculares, como hemangiomas e cavernomas. Ao nível molecular sabe-se que o Propranolol tem a capacidade de interferir com a angiogénese através da diminuição dos níveis do fator de crescimento
vascular (VEGF) e do fator de crescimento de fibroblasto (FGF). Recentemente, o Propranolol foi descrito como inibidor da ANGPTL4 em células de hemangioma e como tendo a capacidade inibitória da ferroptose. Porém, atualmente ainda é desconhecido o mecanismo exato pelo qual o Propranolol atua nas ECs e afeta a angiogénese. Alguns estudos retrospetivos em doentes com carcinoma da mama demonstram que a
administração de Propranolol para outros fins terapêuticos correlacionam-se com um melhor prognóstico da doença oncológica. Os efeitos anti-angiogénicos do Propranolol em tumores vasculares, aliado aos estudos retrospetivos em doentes oncológicos, levam-nos a acreditar que o benefício da aplicação do Propranolol no tratamento do cancro poderá estar relacionado com a sua interferência com a angiogénese.
Os avanços ao nível dos tratamentos na área da oncologia têm vindo a aumentar a sobrevida dos doentes, porém, o uso destas terapêuticas está associado a toxicidade aguda e crónica. As novas evidências demonstram que a utilização de terapêuticas dirigidas às células tumorais poderão aumentar a especificidade dos tratamentos, diminuindo a toxicidade em células normais. Com os avanços científicos, o desenvolvimento de estratégias focadas em promover simultaneamente a morte celular de células tumorais e a normalização da vasculatura permitirá um aumento da eficácia do tratamento e uma diminuição dos efeitos adversos.
Na presente tese, o principal objetivo é investigar se os monócitos podem atuar como EPCs e se o stress oxidativo promove a ativação das ECs através de um mecanismo semelhante à ferroptose, que poderá ser revertido pela ação anti-angiogénica do Propranolol. Assim, para avaliar a capacidade dos monócitos em diferenciar em ECs utilizámos monócitos isolados a partir de sangue periférico de dadores de sangue
saudáveis e para e o estudo do mecanismo subjacente à ação do Propranolol e da ferroptose utilizámos ECs isoladas da veia do cordão umbilical humano (HUVECs) que foram expostas a Erastina, um ativador da ferroptose, na ausência e na presença de Propranolol.
No 1º capítulo de resultados experimentais desta tese foi demonstrado, em vários contextos biológicos, que os monócitos expostos a um estímulo pro-angiogénico diferenciam em ECs e incorporam os vasos sanguíneos. A angiogénese tumoral foi um dos fenómenos explorados que provou a capacidade de incorporação dos monócitos nos vasos e comprovou-se também que as ROS é um estímulo que promove a diferenciação de monócitos em ECs.
No 2º capítulo de resultados foi verificado que o Propranolol inibe as propriedades angiogénicas das ECs, como a proliferação, migração e capacidade in vitro e ex vivo de formar estruturas que mimetizam vasos sanguíneos in vivo. Numa criança com cavernomas cerebrais, também é responsável pela diminuição dos níveis de células do sangue que apresentam em simultâneo marcadores de monócitos e de ECs (CD14+
/CD31+) e os níveis de VEGF no soro de sangue periférico. Estes resultados sugerem que o Propranolol inibe a ativação de ECs e a mobilização de célulasCD14+/CD31+ que promovem a expansão dos cavernomas cerebrais. No 3º capítulo foi demonstrado que para além do efeito conhecido das ROS na promoção da angiogénese, a ativação não letal da ferroptose pela geração de peróxidos lipídicos, induzidos pela exposição à Erastina, também contribui para a ativação de ECs, com promoção da proliferação, da migração e da formação de estruturas semelhantes a vasos. Durante este processo existe um aumento das ROS, depleção do glutatião (GSH), inibição da importação de cist(e)ína e a acumulação de peróxidos lipídicos, que
contribuem para a ferroptose. Além disso, a exposição de ECs a Erastina promove um aumento de lacunas nas junções aderentes da caderina endotelial vascular (VE-Cad) e a adesão de células cancerígenas ao endotélio pelo aumento da expressão de selectinas (ICAM e VCAM), favorecendo também a migração transendotelial de células cancerígenas. A ativação da ferroptose em ECs mimetiza as características dos vasos tumorais, indicando que este mecanismo também pode promover a angiogénese tumoral. Ainda neste contexto, observou-se que as propriedades antioxidantes e antiangiogénicas do Propranolol mediadas pela produção de sulfureto de hidrogénio (H2S) revertem o efeito do mecanismo semelhante à ferroptose na ativação de ECs, reforçando a sua utilidade como fármaco anti-angiogénico. Por um lado, foi provado que o Propranolol tem a capacidade de inibir a ativação de ECs e a formação de estruturas que mimetizam vasos, características estas potenciadas pelo mecanismo semelhante à ferroptose. Por outro lado, o Propranolol induz a normalização das estruturas vasculares já formadas, eventualmente favorecendo uma maior eficiência na distribuição de agentes quimioterápicos.
No 4º capítulo de resultados, foi explorada uma estratégia terapêutica utilizando as propriedades antioxidantes do Propranolol seletivas para ECs juntamente com a utilização de nanopartículas dendriméricas que encapsuladas com seleno-crisina (SeChry@PUREG4) com propriedades oxidantes. Esta estratégia promoveu a geração de stress oxidativo e consequente morte das células cancerígenas, enquanto que nas ECs o efeito protetor do Propranolol reverteu a geração de ROS e a permeabilidade das estruturas endoteliais pela diminuição de lacunas nas junções aderentes de VE-cad.
De um modo geral este projeto permitiu expandir o conhecimento dos mecanismos envolvidos no controlo da angiogénese tumoral e desvendou a contribuição dos monócitos como EPCs, bem como a sua contribuição para formação da vasculatura tumoral. Além disso, foi reforçada a utilização do Propranolol como um fármaco antiangiogénico e a sua combinação com SeChry@PUREG4 no contexto de uma nova
estratégia terapêutica duplamente dirigida às células malignas e às ECs.ABSTRACT: Cancer is one of the most burden diseases worldwide and every year millions of
people around the world are diagnosed and eventually die from it. In the past 10 years,
an increment in the efficacy of cancer treatment reduced the overall mortality from
cancer. However, the metastatic disease and resistance to treatments are still largely
responsible for cancer patients mortality and morbidity. Advances in cancer research
have shed a light on the biology of cancer, pointing out that it cannot be studied only
from a cancer cell point of view but the involvement of other non-cancerous cells during
tumorigenesis should also be considered. For example, the contribution of endothelial
cells (ECs) underlying tumor angiogenesis has revealed to be pivotal for cancer cell
survival, tumor growth and metastatic spread.
The formation of tumor neovessels, supporting the delivery of oxygen and nutrients
to the tumor is prompted by the generation of a pro-angiogenic and a pro-oxidant tumor
microenvironment (TME). However, contrarily to normal vessels, the tumor vasculature
is composed by a fragile and permeable vascular network, that enables cancer cell
intravasation, tumor metastasis and compromises the delivery of chemotherapeutic
agents and consequently their efficacy. For the past years, the development of strategies
using anti-angiogenic drugs has tried to hinder tumor growth by disrupting the blood
supply to tumors. However, recent evidence shows that instead of destroying tumor
neovessels, the restoration of its normalization would increase the penetration of
therapeutic agents to the tumor, improving their efficacy. Those evidence allied to the
fact that the clinical results of anti-angiogenic agents have been disappointing, indicates
that the mechanisms underlying tumor angiogenesis remain to be fully understood. For
instance, the contribution of endothelial progenitor cells (EPCs) to tumor angiogenesis
may be undervalued in part because, so far, the absence of specific markers to
characterize EPCs may lead to the underestimated capacity of other cell subtypes in
acting as EPCs.
As mentioned above, the pro-oxidant TME is known as an active player in the
activation of the angiogenic switch. Furthermore, the role of reactive oxygen species
(ROS)-dependent mechanisms, such as ferroptosis, recently described as a promoter of
cellular phenomena beyond cell death; on the regulation of angiogenesis has not been
explored so far.
Propranolol, a b-blocker, has shown efficacy in the treatment of vascular tumors, as
hemangiomas and cavernomas although, the precise mechanism(s) by which it
interferes with angiogenesis remains to be clarified. Recently, Propranolol has been pointed out has having anti-ferroptotic properties and its use correlates with better
prognosis of cancer patients and fewer metastasis.
The present thesis proposed to clarify that monocytes can act as EPCs and that a
ferroptosis-like mechanism sustains the EC activation and further angiogenic switch,
being possibly reverted by the anti-angiogenic effect of Propranolol.
We disclosed that monocytes are EPCs that upon a pro-angiogenic stimuli,
differentiate into ECs and incorporate blood vessels. In a cancer scenario, monocytes
contribute to cancer progression, in part by promoting the formation of the tumor
neovasculature. As mentioned, and since the generation of a pro-oxidant TME favors
angiogenesis, herein we observed that ROS push monocytes to differentiate into ECs,
which in turn favor tumor neovasculature formation. The potential of translation of these
data into the clinical context can be supported by the effect of Propranolol administration
in a child with cerebral cavernous malformation (CCM). In fact, Propranolol
administration decreased the levels of circulating cells expressing monocytic and ECs
markers (CD14+
/CD31+
), and VEGF levels in the peripheral blood, indicating that
Propranolol impairs the recruitment of CD14+
/CD31+ monocytes to the vascular lesion.
In addition to the already described relevance of ROS in the promotion of
angiogenesis, we describe that ROS-induced lipid peroxides generation induced by
Erastin, at a non-lethal level, promotes ECs proliferation and migration and accounts for
vessel-like structures formation. The stimulation of these ECs features where
accompanied by ferroptosis hallmarks, which includes increased ROS generation,
glutathione (GSH) depletion, abrogation of cyst(e)ine import and lipid peroxides
accumulation. These alterations were accompanied by the generation of a leakier ECs
monolayer, presenting increased intercellular junctional gaps in VE-Cadherin (VE-Cad)
adherens junctions that facilitates the transendothelial cancer cells migration. The
increased levels of selectins (ICAM and VCAM) were also observed, promoting cancer
cells adhesion to ECs. The antioxidant and anti-ferroptotic Propranolol properties,
mediated by the generation of hydrogen sulfide (H2S), reverted the Erastin-induced ECs
hyperactivation. Interestingly, since we observed that the antioxidant properties of
Propranolol mediated by H2S generation are EC-specific, we unraveled a putative antitumor and anti-angiogenic strategy using the pro-oxidant dendrimeric nanoparticles
loaded with selenium chrysin (SeChry@PUREG4) in combination with Propranolol. This
strategy allowed the increase in oxidative stress induced-cancer cells death, potentiated
by the action of Propranolol, while its protective effect in ECs avoided the generation of
oxidative stress, which in turn impairs the generation of a leakier vascular structure and
cancer cells extravasation. Together, our results indicate that monocytes are EPCs that contribute to tumor
angiogenesis and that a ferroptosis-like mechanism promotes the hyperactivation of ECs
and the angiogenic switch with leakier vessel-like structures, which recapitulates the
formation of the unstable tumor neovasculature that favors cancer cell’s dissemination
and metastasis. Moreover, a new therapeutic strategy was proposed, joining the antiangiogenic and anti-tumor effects of Propranolol and the pro-oxidant effect of
SeChry@PUREG4, tackling cancer cells and stabilizing tumor neovessels, in order to
impair metastasis and improve drug delivery
O tráfico de pessoas : análise de jurisprudência do Tribunal Europeu dos Direitos do Homem
No full textA presente dissertação tem como objetivo fundamental o estudo do crime tráfico de pessoas no contexto internacional. Para a compreensão do referido, iremos começar por uma análise dos instrumentos jurídicos que existem para a prevenção e combate ao referido ilícito. Devido ao facto de o tráfico de pessoas ser considerado violação de uma norma imperativa de direito internacional, também nos iremos debruçar, brevemente, sobre o estudo de normas jus cogens e dos seus efeitos. Por último, a referência à Convenção Europeia dos Direitos do Homem e ao Tribunal Europeu dos Direitos do Homem, e às obrigações positivas para os Estados que podem emergir destes instrumentos. Por ser dos principais órgãos no combate a este flagelo, a parte final da investigação passará pela análise de um dos casos que teve maior importância neste tema. O caso Rantsev vs. Chipre e Rússia foi um ponto de viragem nesta matéria, devido à aplicação do artigo 4º da Convenção ao crime do tráfico de pessoas, a qual suscitou obrigações para cada um dos Estados envolvidos, tendo sido os dois condenados pela sua violação.The main purpose of this dissertation is the study of the crime of trafficking in persons at an international level. For the comprehension of the above mentioned, we will start with the analysis of the legal instruments that exist for the prevention and combat of this crime. Since human trafficking is considered an imperative rule of international law, we also take on a brief study of the jus cogens norms and their effects on the international community. Finally, a reference to the European Convention of Human Rights and the European Court of Human Rights, and of the positive obligations that can emerge of these instruments. As it is one of the main organs combating this hideous crime, the final part of this investigation will lead us to the analysis of one of the cases that had greatest importance in this matter. The Ratsev vs. Cyprus and Russia has it was a turning point in this regard, due to the application of article 4 of the Convention, which provoke positive obligations for both states involved, which culminated in their conviction for the violation of article 4
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