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生理活性脂質SlP受容体群Edgファミリーによる両方向性細胞運動制御の分子基盤
Full text link細胞運動は胎生期における器官・形態形成、生後においては炎症反応、癌の浸潤・転移、動脈硬化など様々な生理的・病的なプロセスに関与している。細胞運動は、生体では細胞遊走を正あるいは負に制御する種々の細胞外シグナル因子によって厳格に調節されている。スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は種々の細胞によって合成・放出され、血中に10^Mオーダーの濃度で存在する脂質メディエーターである。S1Pは血管内皮細胞に対して正の化学走化因子(ケモアトラクタント)として作用し、化学遊走を促進する。一方、ある種の癌細胞や血管平滑筋細胞に対しては負の化学走化因子(ケモリペラント)として作用し、化学遊走を抑制する。このことは、S1Pが生体内において細胞遊走の促進及び抑制の二方向性制御を及ぼしている可能性を示唆している。以前私達は、S1P受容体のうちS1P_1とS1P_3はともに細胞運動の分子スイッチと考えられる低分子量G蛋白質Racの活性を促進し、化学遊走を誘導するのに対し、S1P_2受容体は逆に細胞運動およびRac活性を抑制することを報告し、S1Pは異なる受容体サブタイプに作用することによってRac活性を二方向性に制御する結果、細胞遊走を正あるいは負に調節することを明らかにした。本研究では、S1P_2受容体によるRacの抑制にはRhoの活性化が必須であり、Rhoの上流には三量体G蛋白質G_及びG_が介在していることを証明し、細胞遊走の抑制性制御の分子基盤として、G_-Rho-Rac抑制という新規情報伝達経路を明らかにした。研究課題/領域番号:14770013, 研究期間(年度):2002-2003出典：「生理活性脂質SlP受容体群Edgファミリーによる両方向性細胞運動制御の分子基盤」研究成果報告書 課題番号14770013
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
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レプチン(obgene産生蛋白質)による体温の上昇は調節されたものか
Full text linkレプチンはobgeneからつくられる蛋白質であり、ここ数年の間に生理薬理学的作用の一部が解明されてきた。レプチン欠損マウスの体温および熱産生量は正常マウスと比し有意に低くレプチンの抹消もしくは中枢投与で体温が上昇し熱産生量は増加する。これらの報告は、レプチンが体温調節に関与している可能性を示唆している。平成10年度にはレプチンが体温調節に強く関係することを報告した。本年度はレプチンの下流で働く因子を検討した。
非拘束・正常ラットの皮下にシクロオキシゲナーゼ阻害薬のインドメタシンもしくは免疫抑制作用のあるデキサメサゾンを前投与し、一定時間を経た後ヒト-レプチンをラットの脳室内にマイクロインジェクションした。前投与後からの体温変化をテレメトリーシステムを用いて測定した。インドメタシンもしくはデキサメサゾンを前投与するとレプチンによる体温上昇は抑制された。また、インドメタシンはレプチンの摂食抑制に影響を与えないが、デキサメサゾンはレプチンの摂食減少を抑制した。
上記の結果から、レプチンの体温上昇作用はプロスタグランジンやサイトカインを介していること、さらに、レプチンの摂食抑制はサイトカインを介していることが示唆された。研究課題/領域番号:10770025, 研究期間(年度):1998 – 1999出典：「レプチン(obgene産生蛋白質)による体温の上昇は調節されたものか」研究成果報告書 課題番号10770025
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
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Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Molecular mechanisms of heat acclimation: How to prevent heat stroke
Full text link近年、気温の上昇により熱中症発病者が急増し、特に熱中症高齢者の増加が特記される。熱中症予防の基本は暑さに身体を慣らす、つまり暑熱順化である。しかし暑熱順化の分子機構はほとんど解明されていないのが現状である。本研究では暑熱順化の分子機構の解明を試みた。
暑熱順化により（１）シャペロンタンパク質であるHeat Shock Proteinsが増加した、（２）低酸素刺激にも耐性が獲得された、（３）温度センサーであるTRPV1が減少した。以上が、これまでに判明した暑熱順化の分子生物学的な解析結果である。本成果により、熱中症予防への応用が少なからず可能性が高まったと思われる。Recently, temperature of earth is increasing and heat stroke often occurs. To prevent heat stroke in the world, molecular mechanisms of heat adaptation should be revealed. In this study, we investigated the effects of heat on cells.
Heat increased heat shock proteins and aquaporins. Heat also induced tolerance of hypoxia. Interestingly, heat down-regulated TRPV1, a thermal sensor. Here, we revealed a port of molecular mechanism of heat acclimation.研究課題/領域番号:26650173, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2016-03-31出典：研究課題「熱中症危険度予測の分子戦略: 暑熱順化の分子機構解明とその応用」課題番号26650173
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
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Challenge to improve dry mouth through the TRP channel by spice
Full text link私たちは毎回の食事のとき、唾液の偉大さを実感している。一方、唾液分泌減少が起因となる口腔乾燥症（ドライマウス）が増加し、近年大きな社会問題となっている。さらに、高齢化が進みにつれて、高齢者の口腔乾燥症も無視できない現状である。
私たちは本研究を通して、温熱刺激と香辛料が口腔乾燥に伴うQOL低下（嚥下障害、誤嚥性肺炎、味覚異常など）を改善できる可能性を提示した。かつ、その分子基盤についても少なからず証明した。本研究の成果は、高齢者のみならず口腔乾燥症で苦しむ人々へ貢献するものと確信する。We realize the greatness of saliva in the meal time. However, xerostomia which saliva secretion reduction is originating increases, and xerostomia serves as a big social problem in recent years. In addition, the current situation is that elder people are brought to increase, xerostomia of the elder people can not be ignored. We showed a possibility that a warming and spices could improve the QOL of mouth dryness through this research. And I proved not a little also about the molecular mechanism. I am sure that the result of this research contributes not only to elderly people but to people troubled with xerostomia.研究課題/領域番号:24659105, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2014-03-31出典：「香辛料によるTRPチャネルを介した口腔乾燥改善への挑戦: アクアポリン誘導と機能」研究成果報告書 課題番号24659105
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
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Theobromine, a primary methylxanthine in cacao beans, improves cognitive performance.
Full text linkTheobromine (TB) is a primary methylxanthine found in cacao beans. Previous reports showed that habitual chocolate intake was related to cognitive performance and frequent chocolate consumption was significantly associated with better memory performances. Here we investigated whether theobromine acts on the cognitive and learning function in rats and human. Male Wistar rats received a normal diet or the same food with a 0.05% TB supplement, while healthy young subjects were intake dark chocolate or theobromine -free white chocolate.
The working memory in rats or human seemed to be improved by theobromine or dark chocolate ingestion, respectively. These results suggested that consumption of dark chocolate (theobromine) has sub-chronical beneficial effects on health to enhance cognitive functions.チョコレートの主原料はカカオには、メチルキサンチン誘導体であるカフェインを似た構造のテオブロミンが多く含まれる。私たちはテオブロミンがphosphodiesterase（PDE）活性阻害作用を有することを報告してきた。本研究では、テオブロミンの認知機能に与える影響を小動物実験及びヒト介入試験で明らかにした。ラットには0.05％重量率でテオブロミンを加えた飼料を、健常人にはテオブロミン含有の多いダークチョコレートの摂取とした。ラット、健常人ともにテオブロミンを摂取することにより認知行動が促進することが示された。子供から大人まで幅広く摂取される嗜好食品の代表がチョコレートである。チョコレートはメチルキサンチン誘導体であるテオブロミンを多く含み、その摂取が認知機能を亢進させることが明らかとなった。高齢化が進む中、認知症への取り組みは重要な課題である。本研究は、チョコレートの摂取が認知症の予防に貢献する可能性を示唆したことで、学術的にも社会的にも意義あるものである。研究課題/領域番号:17H01963, 研究期間(年度):2017-04-01 - 2021-03-31出典：研究課題「嗜好食品による抗老化作用と認知機能促進の分子基盤及び機能的形態学的機序の解明」課題番号17H01963
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
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G蛋白質共役型受容体スフィンゴシン-1-リン酸受容体の構造活性相関の解析
Full text linkスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は細胞の遊走、形態変化、増殖など多彩な生理活性を示す脂質である。これまでに私たちはクローン化したS1P受容体(EDG1、EDG3、EDG5)を安定発現した培養細胞の解析から、(1)EDG1は主としてGi蛋白質を介してホスホリパーゼC(PLC)の活性化、Ras/MAPキナーゼの活性化、アデニル酸シクラーゼの抑制に共役していること、(2)EDG3はGq蛋白質を介してPLCの活性化、Gi蛋白質を介してRas/MAPキナーゼの活性化及びアデニル酸シクラーゼの抑制に共役していること、(3)EDG5はGq蛋白質を介してPLCの活性化、Gi蛋白質を介してRas/MAPキナーゼの活性化、Gs蛋白質を介してアデニル酸シクラーゼの活性化に共役していることを見出した。今回、S1P受容体の情報伝達に関わる分子内のドメインを明らかにするため、受容体の細胞内C末端領域を様々な長さに欠失させた変異体、および受容体サブタイプ間でキメラ体を作成し、それらの情報伝達能を検討した。その結果、野生型のEDG1はRacを活性化し、Rhoを活性化しなかった。一方、EDG5はRhoを活性化したが、Racを活性化しなかった。EDG1の第3細胞内ループおよび細胞内C末端領域をEDG5のそれに交換したキメラ体ではRacの活性化が消失した。EDG5の第3細胞内ループおよび細胞内C末端領域をEDG1のそれに交換したキメラ受容体はRhoの活性化を引き起こした。EDG1のRac活性化には第3細胞内ループおよび細胞内C末端領域が重要であること、一方EDG5のRho活性化には第3細胞内ループおよび細胞内C末端領域は必要ないことが示唆された。研究課題/領域番号:12770018, 研究期間(年度):2000-2001出典：「G蛋白質共役型受容体スフィンゴシン-1-リン酸受容体の構造活性相関の解析」研究成果報告書 課題番号 12770018（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
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Molecular mechanism of inhibition of cell motility
Full text linkスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)のユニークな生理活性としてS1P受容体サブタイプ依存的な二方向性細胞運動制御が挙げられる。我々は、S1P受容体の中でS1P1とS1P3はともにRacの活性を促進して化学遊走を誘導するが、逆に、S1P2は化学走化因子によるRac活性化を抑制して化学遊走を抑制すること、さらにS1P2によるRac抑制はG12/13-Rho情報伝達経路を介することを明らかにしてきた。平成16年度は、Rhoキナーゼ阻害薬や一部分のエフェクターとのみ相互作用する活性型RhoA二重変異体を用い、S1P2による細胞運動・Rac活性・アクチン骨格調節におけるRhoキナーゼの役割を検討した。Rhoキナーゼ阻害薬はS1P2によるstress fiber形成は抑制したが、Rac活性、細胞遊走およびラッフル膜形成は抑制しなかった。Rhoキナーゼと相互作用するV14-RhoAあるいはV14, C42-RhoAの発現はCHO細胞においてstress fiberを形成したが、Rhoキナーゼを活性化しないV14, A39-RhoAの発現はstress fiberを形成しなかった。これら3種類の活性型Rho変異体はいずれも、CHO細胞及びCOS7細胞の化学走化因子に対する化学遊走を抑制し、COS7細胞においてGTP結合型Rac1量を減少させた。以上の結果から、Rhoキナーゼの関与は否定的であった。平成17年度は、細胞遊走の抑制を来すRacの抑制が、Rhoのどのエフェクターを介して引き起こされるのかRNA干渉法を用いて同定を試みた。PKN1、PKN2、CRIK、mDia1、RhotekinのsiRNAのCHO細胞への導入により各Rhoエフェクターの蛋白質発現量が特異的に抑制されることをウエスタンブロット法で確認した。mDia1siRNAの細胞内導入はS1Pによるストレスファイバー形成を阻害した。しかしながら、上記siRNA各種を細胞内導入してもinsulin-like growth factor I(IGF-I)による細胞遊走、およびS1P2受容体を介したS1Pによる細胞遊走抑制には影響を与えなかった。また、Rhoキナーゼ阻害剤はS1Pによるストレスファイバー形成を抑制したが、S1P細胞遊走およびラッフル膜形成の抑制には影響しなかった。
S1P2受容体によるRac活性・細胞遊走の抑制には、Rhoの活性化が必須である。RhoによるRacの抑制機序として、神経細胞やある種のリンパ細胞では、RhoエフェクターであるRhoキナーゼの関与が示されているが、私達の実験系(CHO細胞)では、Rhoキナーゼ阻害薬は無効であった。さらに、Rhoキナーゼ以外のRhoエフェクターのsiRNAの細胞内導入で特異的に該当蛋白質の発現量を抑制しても、S1P2受容体を介した細胞遊走抑制は阻害されなかった。これらの結果から、RhoによるRac活性の抑制が、未知のRhoエフェクターによるものか、エフェクターを介さずにRhoの直接の作用によるものか、また、既知のRhoエフェクターが複数関与するのか、等の可能性が考えられた。Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a bioactive lysophospholipid that induces a variety of biological responses in diverse cell types. Many of these responses are mediated by S1P receptors, S1P_1/EDG1, S1P_3/EDG3, and S1P_2/EDG5. We previously showed that S1P_2/EDG5, via G_ and G_ proteins, mediated inhibiton of insulin-like growth factor-I (IGF-I)-induced Rac activation and cell migration, whereas S1P_1/EDG1 and S1P_3/EDG3 each alone, via G_1 protein, mediated Rac activation and stimulation of cell migration. However, it is not known how G_ and G_ proteins mediate inhibition of Rac and cell migration in S1P_2/EDG5 signaling. We found that the pretreatment with C3 toxin, which inactivates Rho, and the expresson of dominat negative Rho A prevented S1P_2/EDG5-mediated inhibition of Rac and cell migration. On other hand, the expression of constitutively active Rho inhibited IGF-I induced Rac activation and cell migration. However, Rho kinase inhibitors did not affect S1P_2/EDG5-mediated inhibition of Rac or cell migration. These results indicate that Rho, but not Rho kinase, mediates inhibition of Rac activity and cell mobility on stimulation of S1P_2/EDG5.研究課題/領域番号:16590163, 研究期間(年度):2004-2005出典：「細胞遊走を負に制御する新規細胞内シグナルリング機構の探索」研究成果報告書 課題番号16590163
(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)
本文データは著者版報告書より作成research repor
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
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