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スフェロイドを用いた胃上皮幹細胞の維持に作用するWnt標的分子の探索
Full text link消化管上皮幹細胞の維持にはWntシグナルが重要な役割を果たしている。Wntシグナルの持続的亢進は、上皮細胞の未分化性亢進および腫瘍発生の原因となる。しかし、Wntシグナルの標的遺伝子の中で、どの因子がこれらの作用を誘導しているのかは未だ不明である。これまでに作製した胃粘膜でWntを亢進するマウスの解析から、Wnt活性化により胃粘膜上皮細胞で発現が誘導される遺伝子群を同定している。本課題研究では、これらの候補遺伝子群の中から未分化性維持および細胞の腫瘍化の原因となる遺伝子を、胃上皮細胞初代培養細胞を用いた解析により同定することを目的として実施した。昨年度に続き、回収した胃上皮細胞をマトリゲルを用いて3次元初代培養実験を行い、Wnt依存的に単層上皮からなるシスト構造が形成されることを明らかにした。この培養法を用いて、炎症に重要なPGE_2経路遮断による上皮細胞増殖抑制機構を明らかにしてGastroenterology誌に報告した。一方、Wnt標的遺伝子の候補とした遺伝子群の発現をマトリゲルの上皮細胞を回収してreal-time RT-PCRで解析した結果、複数の遺伝子の発現誘導が確認され、真にWnt標的遺伝子であると考えられた。一方、これらの遺伝子発現をsiRNA等で遮断した影響を初代培養系実験により解析する予定であったが、リポソーム法、エレクトロポレーション法、およびレンチウイルスによっても、単離した胃上皮細胞への効率のよい遺伝子導入が出来なかった。以上の結果から、Wnt依存的にシストを形成する上皮細胞をSV40T抗原の導入などによりパッセージ可能な不死化株化細胞として遺伝子導入を可能とすることが、今後の重要な課題と考えられた。研究課題/領域番号:21659077, 研究期間(年度):2009 – 2010出典：研究課題「スフェロイドを用いた胃上皮幹細胞の維持に作用するWnt標的分子の探索」課題番号21659077
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-21659077/）を加工して作成金沢大学がん研究所research repor
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
WntおよびBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構
Full text link消化管上皮幹細胞の未分化性維持にはWntシグナルが重要な役割を果たしており、その分化誘導にはBMPシグナルが重要である事が示唆されている。Wntシグナルを異常亢進させる遺伝子変異は消化器癌の発生原因として知られており、また、BMP受容体の変異たよるBMPシグナル遮断は家族性腫瘍疾患の原因である。本研究では、WntとBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構を明らかにする事を目的とし、Wntシグナル亢進によって胃がんを発生するK19-Wnt1/C2mEマウスを用いてBMPシグナルの変化について解析し、BMPシグナル抑制マウスモデルを新たに作製して胃粘膜上皮分化増殖への影響を解析した。
遺伝子発現解析の結果、Wntシグナル亢進に起因して発生するマウス胃がんでは、BMP受容体発現の顕著な低下を認めた。この受容体発現低下による細胞増殖への影響を解析するために、コンディショナルにBMP受容体を発現する胃がん細胞を作製したが、増殖や腫瘍原性への影響は認められなかった。したがって、BMP抑制は腫瘍発生の初期段階に関与している可能性が考えられた。
また、BMPシグナルの内在性抑制因子であるnogginを胃粘膜で発現するK19-Nogマウスを作製した。K19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nogマウスの胃粘膜には変化が認められなかったが、胃炎を自然発症するK19-C2mEマウスと交配して作製したK19-Nog/C2mEマウスでは、約20%の個体で胃に腫瘍が発生した。組織学的にはWntに起因して発生した腫瘍よりも、未分化な上皮細胞で構成されていた。さらに、腫瘍組織ではWntシグナルが亢進している事も明らかになった。以上の結果から、WntとBMPはお互いに制御関係にあり、Wnt活性化とBMP抑制が同時に起こる事により、腫瘍発生作用している可能性が示唆された。研究課題/領域番号:18012017, 研究期間(年度):2006 – 2007出典：「WntおよびBMPシグナルの相互作用による胃粘膜上皮分化制御機構」研究成果報告書 課題番号18012017
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18012017/)を加工して作成金沢大学がん進展制御研究所research repor
Wnt亢進とBMP抑制の相互作用による胃がん発生機序の研究
Full text link消化管上皮細胞の分化増殖はWntおよびBMPシグナルにより制御されている。Wntは未分化性維持に作用し、BMPは分化を促進する。また、BMPシグナルにはPI-3K/Akt経路の阻害によりWntシグナルを負に制御可能性も報告されている。遺伝子の変異やメチル化によるWntシグナル活性化は消化管腫瘍発生の原因となる。一方、BMP受容体I型遺伝子の変異などによるBMPシグナル遮断は遺伝性若年性ポリープ症の原因として知られている。しかし、胃腫瘍発生におけるBMPシグナル抑制の関与について、これまでにマウスモデルを用いた解析がなされていない。そこで、BMPシグナルの内在性阻害因子であるNoggin遺伝子を胃粘膜上皮で発現誘導させたK19-Nogトランスジェニックマウスを作製して解析した。K19-Nogマウスの胃上皮ではBMPシグナルが抑制されてSmad1/5/8のリン酸化が阻害された。しかし、K19-Nogマウスの胃粘膜には腫瘍病変は全く観察されなかった。これまでの研究により、胃粘膜でWntシグナルを亢進させても腫瘍は発生せず、WntとCOX-2/PGE_2経路を同時に活性化させると胃がんが発生することが明らかである。そこで、K19-NogマウスとK19-C2mEマウスを交配してK19-Nog/C2mEマウスを作製し、胃粘膜でBMP抑制と同時にCOX-2/PGE_2経路を誘導させて炎症反応を起こさせた。その結果、胃粘膜には大きな腫瘍が約20%の頻度で発生し、組織学的には若年性ポリープ症患者で認められる過誤腫に類似していた。したがって、BMP抑制は腫瘍発生の引き金となるが、それだけでは腫瘍発生に至らず、PGE_2経路の誘導に依存して炎症反応がともなう時に過誤腫が発生することがはじめて明らかになった。遺伝子発現解析の結果、WntとPGE_2で発生する胃がんとは異なる発現プロファイルが認められた。以上の結果は、今後の胃過誤腫の分子発生機序の研究に有用な情報となる。研究課題/領域番号:20012015, 研究期間(年度):2008 – 2009出典：研究課題「Wnt亢進とBMP抑制の相互作用による胃がん発生機序の研究」課題番号20012015
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-20012015/）を加工して作成金沢大学がん進展制御研究所research repor
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Mechanism of heterogeneity-induced colon cancer malignant progression
Full text linkIn this project, we have examined the role of genetic heterogeneity in malignant progression of intestinal tumors. For this purpose, we have constructed genetically engineered mouse models and tumor-derived organoid transplantation models. By comprehensive histological analysis, we have successfully linked specific combinations of driver mutations to each process of malignant progression, such as submucosal invasion, intravasation, and metastasis. Moreover, we found that malignant metastatic tumor cells induce fibrotic niche generation in the liver by activation of hepatic stellate cells, and non-metastatic cells survive and proliferate in the fibrotic microenvironment, which leads to development of polyclonal metastasis. These results suggest that targeting fibrotic niche generation in the liver will be a possible preventive and therapeutic strategy against colon cancer metastasis.大腸がん組織を構成するがん細胞の遺伝的な多様性が関与する悪性化機構について、ドライバー遺伝子変異マウスモデルおよびオルガノイドモデルを用いて研究を実施した。その結果、粘膜下浸潤や脈管浸潤などの原発巣の悪性化や、転移巣形成に関与するドライバー遺伝子変異の組み合わせやp53変異の関与を明らかにした。さらに、転移能を獲得したがん細胞が肝組織内に線維性微小環境を形成し、それにより非転移性がん細胞の生存や増殖が促進されて、ポリクローナル転移巣が形成されることを明らかにした。以上の成果は、大腸がんの悪性化および転移機構に関する新しい概念の樹立に貢献が期待される。研究課題/領域番号:18H04030, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2022-03-31出典：研究課題「大腸がんの遺伝的多様性が促進する集団的悪性化機構の研究」課題番号18H04030
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18H04030/18H04030seika/）を加工して作成金沢大学新学術創成研究機構ナノ生命科学研究所research repor
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Gastrointestinal tumorigenesis by cooperation of oncogenic activation and inflammatory responses
Full text linkヘリコバクター・ピロリ菌感染は胃がん発生と密接に関わっている。本研究課題では、感染による炎症反応が胃がん発生を促進する機構について、胃がんマウスモデルを用いて解析した。その結果、細菌感染による自然免疫反応の活性化が、胃腫瘍組織における炎症性微小環境の形成を誘導し、浸潤したマクロファージが産生するTNF-αが腫瘍上皮細胞の未分化性の維持に作用して、腫瘍形成を促進する可能性が示された。この結果により、炎症性微小環境を標的とした胃がんの予防・治療戦略の可能性が示された。Chronic infection with Helicobacter pylori is associated with gastric cancer development. We have investigated the role of inflammation in gastric tumorigenesis using gastric cancer mouse model. Activation of innate immune responses by bacterial infection induced generation of inflammatory microenvironment in gastric tumor tissues, and macrophages are infiltrated and activated. Moreover, we found that macrophage-expressing TNF-alpha plays a role in tumorigenesis through maintenance of tumor cells in undifferentiated status. These results indicate that targeting inflammatory microenvironment will be a possible preventive or therapeutic strategy against gastric cancer.研究課題/領域番号:22114005, 研究期間(年度):2010-04-01 - 2015-03-31出典：研究課題「上皮細胞腫瘍化と炎症反応の相互作用による消化管発がん機序」課題番号22114005
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PLANNED-22114005/22114005seika/）を加工して作成金沢大学がん進展制御研究所research repor
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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