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発生工学的手法を用いた糖尿病性血管合併症発症機構の解明
Full text link山本らは先に、糖尿病状態で促進的に形成される後期糖化反応生成物(advanced glycation endproducts、AGE)がAGE特異受容体(receptor for AGE、RAGE)を介して糖尿病細小血管障害に特徴的な細胞変化を引き起こすことを血管細胞を用いたin vitroの系で明らかにした。
本研究の目的は、このような糖尿病血管障害の発症進展とAGE-RAGE系の機能的関わりを発生工学的手法を用いてin vivoで検証することである。初年度には、RAGE過剰発現トランスジニックマウスが糖尿病腎症・網膜症の増悪を示すことを証明した。本年度はRAGE欠損マウスの作製と解析を中心に行った。その結果、
1.昨年度までに選択、分離したマウスRAGE遺伝子変異導入ES細胞株とマウス8細胞期胚とを凝集させ、偽妊娠マウスの子宮に戻すことでキメラマウスを計23匹作製した。
2.キメラマウスからES細胞由来の次世代が得られる生殖系列伝播をPCR解析およびサザンプロット解析により確認した。
3.2で得られたマウスの中からRAGE遺伝子欠損ヘテロマウスを選別し、次にそのヘテロマウス同士をかけ合わせることによって、RAGE遺伝子欠損ホモマウスを得た。
4.3で得られたRAGE遺伝子欠損ホモマウスから臓器・組織を摘出し、RT-PCR法、ウェスタン法によりRAGEの欠損を確認した。
5.RAGE遺伝子欠損ホモマウスは見かけ上正常に発生・成長し、肉眼的・組織学的には主要臓器に形態異常を認めなかった。
6.RAGE遺伝子欠損ホモマウスに糖尿病を誘発するためインスリン依存型糖尿病を遺伝的に発症するトランスジェニックマウスと交配した。
7.6で得られた糖尿病発症RAGE遺伝子欠損ホモマウスと同腹の糖尿病発症野生マウスの腎症・網膜症につき解析を行った。
以上の解析により、糖尿病合併症の発症におけるAGE-RAGE系の機能的関わりがさらに明らかにされ、本研究で開発されたトランスジェニックマウスや遺伝子欠損マウスが本疾患の病態・予防・治療解明のための有用なモデルとなると期待される。研究課題/領域番号:12770054, 研究期間(年度):2000-2001出典：「発生工学的手法を用いた糖尿病性血管合併症発症機構の解明」研究成果報告書 課題番号 12770054（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-12770054/)を加工して作成金沢大学医薬保健研究域医学系research repor
遺伝子ターゲティングによる糖尿病血管合併症の原因・治療の解明
Full text link山本らは、糖尿病状態で促進的に形成される後期糖化反応生成物(advanced glycation endproducts、以下AGE)が、AGE特異受容体(receptor for AGE、以下RAGE)を介して、糖尿病に特徴的な血管細胞変化を来すことを見い出した。また、RAGEを過剰発現するトランスジェニックマウスを作製して糖尿病を誘発すると、腎症の発症・進展が加速されることを証明した(J.Clin.Invest.2001)。したがって、AGE-RAGE系は糖尿病血管合併症克服のための分子標的候補と考えられ、RAGE遺伝子の制御によって糖尿病血管合併症は抑制可能と推定された。
本研究では、将来的にRAGEをターゲットとした遺伝子治療を目指し、糖尿病血管合併症の新しい予防・治療原理を導くことを目的とする。本年度は前年度までに作製したRAGE欠損マウスに糖尿病を誘発し、その糖尿病血管合併症の進展の程度を解析することで以下の結果を得た。
1.前年度までに作製した全身型RAGE欠損マウス(以下RAGE(-/-))に糖尿病を誘発するため、インスリン依存型糖尿病を遺伝的に発症するトランスジェニックマウス(J.Biol.Chem.1998)と交配した。具体的にはまず、糖尿病発症RAGE(+/-)を作製し、続いてそのマウスとRAGE(+/-)とを掛け合わせることで糖尿病発症あるいは非発症のRAGE(+/+)、RAGE(+/-)、RAGE(-/-)の計6群を得た。各群において以下の解析を行った。
2.糖尿病発症群において血糖、HbA1cは非発症群に比べて有意に高値を示したが、糖尿病発症群間においては差がなかった。血中AGE値も糖尿病発症群間で差を認めなかった。
3.糖尿病腎症の解析を行った結果、糖尿病発症RAGE(-/-)は、糖尿病発症RAGE(+/+)と比べて腎腫大、尿中アルブミン排泄、組織学的な糸球体肥大、糸球体硬化病変、さらに血清クレアチニン値の上昇のすべての指標において有意な抑制を示した。その抑制効果はRAGE遺伝子の発現低下レベルと相関していた。
以上の結果から、RAGEの抑制により糖尿病血管合併症、殊に腎症の発症・進展が防止されうることが明らかとなり、今後、RAGEをターゲットとした糖尿病血管合併症の予防・治療法の有用性が確信されるに至った。研究課題/領域番号:14770058, 研究期間(年度):2002-2003出典：「遺伝子ターゲティングによる糖尿病血管合併症の原因・治療の解明」研究成果報告書 課題番号14770058
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14770058/)を加工して作成金沢大学医薬保健研究域医学系research repor
A strategy of RAGE shedding is promising for conquering diabetic vascular complications
Full text link糖尿病血管障害の新規予防・治療法の開発を目指した。標的とするのは、パターン認識受容体の一つで糖尿病血管合併症に関わる膜型受容体RAGE（receptor for advanced glycation end-products）であり、その受容体のectodomain sheddingの誘発によりシグナル伝達型RAGEを切断し、デコイ受容体として働く可溶型RAGE（soluble RAGE, sRAGE）を生み出す手法に焦点を当てた。薬剤・化合物ライブラリースクリーニングと検証実験から、複数の候補化合物を同定することに成功し、今後は糖尿病血管障害の新規治療法として臨床への応用が期待された。Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) is considered linked to the onset and progression of diabetic vascular complications and atherosclerosis. By focusing on target therapies against RAGE, one potentially useful strategy is the conversion of the membrane-bound form of RAGE (mRAGE) to soluble isoform (sRAGE). The ectodomain shedding can increase the sRAGE level and concomitantly decrease mRAGE expression, potentially leading to the prevention and the attenuation of the diabetic vascular diseases. In this study, we screened drug and chemical libraries and identified useful candidates to mediate the ectodomain shedding of RAGE. Our finding will provide promising drugs for treating diabetic patients.研究課題/領域番号:24590375, 研究期間(年度):2012-04-01 - 2015-03-31出典：研究課題「パターン認識受容体の切断により糖尿病血管合併症を制御する」課題番号24590375
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
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グライコミクスによる糖尿病合併症発症の新機序の解明
Full text link糖尿病状態で促進的に形成される後期糖化反応生成物(advanced glycation endproducts、AGE)がAGE特異受容体(receptor for AGE、RAGE)を介して糖尿病合併症の発症・進展に関わることが明らかになってきた。RAGEは一回膜貫通型受容体で、その細胞外領域に2本のN-結合型糖鎖構造をもち、これらの糖鎖付加部位に挟まれたごく狭い領域がAGEリガンド結合部位である。本研究の目的は、RAGEの糖鎖修飾がリガンド結合に与える影響を明らかにすることである。
(1)培養血管内皮細胞株ECV304細胞に、野生型、それぞれ片方の糖鎖付加部位(-NXS/T-)のNをAにした変異導入型、両変異導入型の計4種類の組み換えRAGE蛋白を強制発現した。N末端側から2番目のN型糖鎖結合部位への変異導入によって、AGE-BSAに対するVEGF mRNAの発現増強が生じた。
(2)培養血管内皮細胞で発現するRAGEの糖鎖修飾には、高血糖、AGE刺激、インスリン負荷のいずれにおいても、あるいは3者同時負荷においても影響が生じなかった。しかし、50mg/dl以下の低血糖暴露で糖鎖修飾がほぼ完全に阻害されることが明らかになった。
(3)糖尿病あるいは非糖尿病正常マウスの脳、肺、腎、小腸からタンパクを抽出し、RAGE糖鎖修飾の有無をウエスタンブロットで推定した。その際に、N型糖鎖を酵素的に外すglycopeptidase-Fを使用した。腎臓においては糖鎖修飾のないRAGEも発現していた。
RAGEのN-結合型糖鎖付加修飾がないと、AGEリガンドのRAGEへの結合能が亢進することが明らかとなった。低血糖暴露がRAGEのN-結合型糖鎖付加修飾を阻害する一因子であった。RAGEのリガンド結合部位の糖鎖付加修飾の多様性が糖尿病血管症の発症・進展に関わることがはじめて分子レベルで証明された。研究課題/領域番号:16790183, 研究期間(年度):2004 – 2005出典：「グライコミクスによる糖尿病合併症発症の新機序の解明」研究成果報告書 課題番号16790183
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
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Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Investigation of molecular devices for oxytocin transport into the brain
Full text link社会性行動に必要な愛情ホルモン・オキシトシン（OT）が中枢神経作用を発揮するには、末梢循環血中から血液脳関門（blood-brain barrier, BBB）を通過し、脳内へ移行することが必要である。本研究により、これまで不明であったOTの脳内移行発揮に関わる分子装置がはじめて明らかになった。具体的には、BBBを構成する脳血管内皮細胞上に存在するRAGE(receptor for advanced glycation end-products)がOTと直接結合し、その役割を果たしていた。さらに、母親マウスの子育て養育行動についてもOTと脳血管内皮細胞上のRAGEが必須であることが分かった。Oxytocin (OT) is a neuropeptide hormone and is released into circulation from the posterior pituitary. Circulating OT has a prominent hormonal role in female reproduction. OT also acts as a chemical messenger and has been shown to be important in human behaviors such as sexual arousal, recognition, trust, anxiety, and mother-infant bonding. For OT to exert its function, it must pass from the circulatory system through the blood-brain barrier portion of the neurovascular unit into the brain. There has been no direct evidence for this oxytocin transport process and for molecular mechanisms underlying the process. However, this study has demonstrated that the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) on endothelial cells of the blood-brain barrier can bind OT and transport oxytocin from the blood into the brain, resulting in the regulation of brain OT levels as well as brain function and social behaviors.研究課題/領域番号:18K06889, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31出典：「オキシトシンの血液脳関門移行に関わる分子装置の解明と愛情の構築研究」研究成果報告書 課題番号18K06889
（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））
（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K06889/18K06889seika/）を加工して作成金沢大学医薬保健研究域医学系research repor
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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