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Architecture moléculaire des récepteurs NMDA (Arrangement tétramérique et interfaces entre sous-unités)
Get PDFLes récepteurs NMDA (rNMDAs) sont des récepteurs-canaux membranaires activés par le glutamate, neurotransmetteur excitateur, et impliqués dans diverses formes de plasticité synaptique et pathologies. Ces hétérotétramères obligatoires opèrent en dimère-de-dimères, associant généralement deux sous-unités GluN1 et deux GluN2A-D. Déterminer l'arrangement spatial des sous-unités d'un rNMDA est essentiel à la compréhension des mécanismes régissant son fonctionnement et du rôle joué par les interfaces entre sous-unités et entre domaines, notamment N-terminal (NTD) et de liaison des agonistes (ABD). En combinant modélisation moléculaire, mutagenèse dirigée, biochimie sur cystéines et électrophysiologie, nous montrons que ces sous-unités s'arrangent selon un ordre alterné, avec les sous-unités identiques diamétralement opposées, et révélons l'existence d'une interface inter-dimère entre les ABDs GluN1. Nous avons aussi implémenté dans les ovocytes de Xénope une technique innovante consistant à incorporer un acide-aminé non-naturel photo-réactif (UAA) dans un rNMDA. Cette approche, basée sur l'expansion du code génétique, a permis de créer un rNMDA sensible à la lumière. L'introduction d'UAAs aux interfaces entre sous-unités GluN1 et GluN2, révèle le rôle joué par deux de ces interfaces: (1) entre les lobes supérieurs des NTDs, dans le contrôle "sous-unité spécifique" de l'activité et (2) entre les lobes inférieurs des ABDs, dans l'inhibition allostérique par le zinc. Ces travaux apportent des informations sur l'architecture moléculaire des rNMDAs et révèlent l'importance des réarrangements structuraux aux interfaces entre sous-unités voisines dans les fonctions du récepteur.NMDA receptors (NMDARs) are excitatory neurotransmitter receptors that form glutamate-gated ion channels and are essential mediator of synaptic plasticity and brain disorders. NMDARs are obligatory heterotetramers usually composed of two GluN1 and two GluN2 (A-D) subunits. Whereas it's well established that NMDARs operate as dimers of dimers, subunit arrangement around the central pore is still debated. This issue is fundamental to understand the mechanisms which govern NMDAR functions and the role of the interfaces between subunits and between domains, including the N-terminal domain (NTD) and the agonist-binding domain (ABD). By combining computational modeling, site-directed mutagenesis, electrophysiology, and cysteine cross-linking, we show that, in a full-length heterotetrameric NMDAR, the subunit arrangement is alternated, with identical subunits facing each other, and identify a new interdimer interface between the two GluN1 ABDs. We have also used a new technique, for which we demonstrated the feasibility in Xenopus oocytes, which consists in incorporating photoreactive unnatural amino-acids (UAAs) at different positions in NMDAR subunits. This genetic code expansion enabled us to create photosensitive NMDARs and probe new interfaces between GluN1 and GluN2 and their role in (1) subunit-specific channel activity (interface between GluN1 and GluN2A-B NTDs upper lobes) and (2) zinc allosteric inhibition (interface between GluN1 and GluN2A ABDs lower lobes). Our studies provide new information about molecular architecture of NMDARs and demonstrate the importance of some structural rearrangements between subunit interfaces for the receptor functions.PARIS-JUSSIEU-Bib.électronique (751059901) / SudocSudocFranceF
Nano-sondes hybrides luminescentes pour la détection du cancer de la prostate
No full textCe travail de thèse a consisté en la conception et la réalisation d une nano-sonde hybride luminescente visant à permettre la détection précoce du cancer de la prostate. La première partie de ce projet a été consacré à la synthèse, par une voie de chimie click, d une bibliothèque d acides 4-triazolyl dipicoliniques substitués en position 4 du triazole par une large gamme de substituants. Ces diacides ont permis d obtenir les complexes d europium(III) et de terbium(III) correspondant, qui ont montré d excellentes propriétés optiques, avec des rendements quantiques de luminescence sous excitation UV pouvant atteindre 60% et 36%, pour les complexes d europium(III) et deterbium(III) respectivement. D autre-part, ces fluorophores ont pu être excités efficacement en régime biphotonique, à la fois au travers des transitions S0 ®S1 et S0 ®T1. Sur la base de ces résultats, certains de ces chélates ont été sélectionnés afin de les incorporer dans des nanoparticules de silice. Le procédé d élaboration par microémulsion inverse s est révélé efficace pour l incorporation des complexes électriquement neutres, mais n a pas permis celle de nanohybrides incorporant des complexes chargés négativement. Ces nanohybrides présentent des propriétés optiques caractéristiques des lanthanides, avec des rendements quantiques allant jusqu à 30%. La surface de ces nano-objets a ensuite été fonctionnalisée par des groupements amino, qui ont permis le greffage de bras espaceur et d un vecteur ciblant la PSMA, l un des signaux du cancer de la prostate, nous donnant ainsi accès à un modèle de nano-sonde luminescente. Un autre volet de ce travail a été dédié à l étude de nouveaux analogues du NAAG, substrat naturel de la PSMA. Bien que la synthèse des deux composés cibles, sélectionnés parmi une vingtaine de structures par modélisation moléculaire, n ait pu aboutir, elle a été largement avancée. Enfin, la dernière partie de ce travail décrit les premiers résultats obtenus in vitro et in vivo avec les nanosondes. Ces études ont porté sur l évaluation de la cytotoxicité des nanoparticules ainsi que sur leur biodistribution chez la souris saine et chez la souris porteuse d une tumeur prostatique. Cette étude a révélé une élimination rapide des nanoparticules par l organisme, mais n a malheureusement pas pu mettre en évidence un marquage des zones tumorales par les nanosondes.The aim of this project was the design of a luminescent nanoprobe allowing the early prostate cancer detection.The first part of this project was the synthesis, through a click chemistry approach, of a library of 4-triazolyl dipicolinic acid substituted in position 4 of the triazole by a wide range of substitutive groups. These diacids were used to synthesise the corresponding europium(III) and terbium(III) complexes, which showed excellent optical properties, with photoluminescence quantum yield under UV excitation reaching 60% for europium(III) complexes and 36% for terbium(III) complexes. Moreover, these phosphores have been efficiently excited in biphotonic regime through the transitions S0 ®S1 and S0 ®T1. The more interesting chelates were selected for their further embedding into silica nanoparticles. The water-in-oil emulsion process showed a great efficiency for the incorporation of electrically neutral complexes, but did not allow the embedding of negatively charged ones. The resulting nanohybrids showed optical properties typical of lanthanides, presenting photoluminescence quantum yields up to 30%. The nanoparticles surface was then functionalised by amino groups, which were used to graft a spacer then a prostate tumour cells vector, giving us a luminescent nanoprobe model. The third section of this work was devoted to the study of new analogues of NAAG, the natural substrate of the PSMA, one of the prostatic cancer signals. Although the synthesis of the two target compounds, selected from more than 20 structures by molecular modelling, was uncompleted, they are now within easy reach. The last part describes the preliminary results obtained in vitro and in vivo with the nanoprobes. These studies were focused on the nanoparticles cytotoxitcity assessment, depending on the surface functionalisation, and on their distribution, in healthy and in prostatic tumour bearing mice. This study revealed the fast elimination of the nanoparticles by the organism, but did not show any concentration of nanoprobes in tumoral area.CLERMONT FD-Bib.électronique (631139902) / SudocSudocFranceF
Etude de la réactivité de décharges électriques nanoseconde à la pression atmosphérique dans la vapeur d'eau
No full textLes décharges plasma dans la vapeur d eau sont d un grand intérêt pour de nombreuses applications potentielles, telles que le traitement biomédical, la production d hydrogène ou la combustion assistée par plasma. Cette thèse propose une caractérisation expérimentale détaillée de l effet thermique et chimique des décharges non-thermique nanosecondes répétitives pulsées (NRP) à la pression atmosphérique dans la vapeur d eau pure. Un réacteur a été conçu pour fonctionner avec la vapeur d eau préchauffée à 400-500 K. Les conditions opératoires retenues sont un débit de 300 g/h à 500 K et une décharge avec une énergie moyenne de 20 à 100 W, en régime Spark. Différents diagnostics ont été développés afin de déterminer les produits de cette décharge en termes d espèces intermédiaires, de densité électronique et des produits stables. La concentration des produits de réaction stables (H2 et O2) et leurs débits respectifs ont été mesurés par chromatographie en phase gazeuse. Une valeur maximale de 0,85 g-H2/kWh a été obtenue. La densité électronique a été mesurée par spectroscopie d émission optique (OES) résolue en temps grâce à l élargissement par effet Stark des raies (H, H et O). La densité électronique maximale mesurée est 2X1018 cm-3 pendant l impulsion. La température du gaz a été mesurée lors de la décharge de 20 ns par OES ainsi que entre deux décharges (100 us) par fluorescence induite par laser du radical OH (OH-PLIF) à deux couleurs. L élévation maximale de la température est de 950 K après l impulsion, et la température décroît ensuite de façon exponentielle avec un temps de décroissance caractéristique de 5 us. La densité relative du radical OH a été mesurée par OH-PLIF, révélant la durée de vie relativement longue de OH avec un temps de décroissance d environ 50 us. En utilisant un modèle cinétique 0-D, la densité absolue OH à la fin de l impulsion a été estimée à 400 plus ou moins 200 ppm. Les résultats obtenus ont permis d éclairer les mécanismes sous-jacents à la génération de décharges NRP en régime Spark dans la vapeur d eau pure à basse température.Plasma discharges in water vapor are of great interest for a variety of potential applications, such as biomedical treatment, hydrogen production, or plasma assisted combustion. This thesis proposes a detailed experimental characterization of the thermal and chemical effects of non thermal discharge, particularly Nanosecond Repetitively Pulsed (NRP) discharges at atmospheric pressure in pure water vapor. A reactor has been designed to operate with water vapor preheated at 400-500 K. We investigated the various discharge regimes and the operating conditions for each regime. The selected operating conditions are a flow rate of 300 g/h at 500 K. The discharge has an average energy from 20 to 100 W in the spark regime. Various diagnostics have been developed in order to infer the products of this discharge in terms of intermediate species, electrons, and stable products. The concentration of the reaction products (H2 and O2) and their respective flow rates were measured using gas chromatography. A maximal value of 0.85 g- H2/kWh was obtained. The electron number density has been measured using time-resolved optical emission spectroscopy (OES) via Stark-broadened lines (H, H and O). The maximum measured electron density is 2X1018 cm-3 during the pulse, and a slow recombination process was observed. The gas temperature was measured during the 20-ns discharge by OES as well as between two discharges (100 us) by two-color OH-Planar Laser Induced Fluorescence (OH-PLIF). The maximum temperature elevation is 950 K after the pulse ; the temperature then decays exponentially with a characteristic time of 5 us. Between two successive discharges, the relative density of the OH radical was measured by OH-PLIF. An interesting result is the relatively long-lived nature of OH, with a 1/e decay time of about 50 us. Using a 0D-chemical kinetics model, the absolute OH density at the end of the pulse was estimated to 400 more or less 200 ppm. These results provide useful information to better understand the mechanisms underlying the generation of NRP spark discharges in low temperature pure water vapor.CHATENAY MALABRY-Ecole centrale (920192301) / SudocSudocFranceF
Fréquence et facteurs prédictifs d'un accident vasculaire cérébral après un infarctus du myocarde (caractéristiques selon la survenue intra ou extrahospitalière)
No full textIntroduction : La survenue d un accident vasculaire cérébral après un infarctus du myocarde est une complication sévère et associée à un risque accru de décès, mais ses mécanismes physiopathologiques sont encore mal connus. L objectif de cette étude était d évaluer la fréquence, les caractéristiques et les facteurs prédictifs d accident vasculaire cérébral chez des patients admis pour infarctus du myocarde, selon leur survenue à la phase intra ou extrahospitalière. Méthodes : A partir de l obseRvatoire régional des Infarctus de Côte d Or (RICO), 8485 patients consécutifs admis aux soins intensifs de cardiologie pour infarctus du myocarde entre janvier 2001 et juillet 2010 ont été inclus. Parmi d autres évènements cardiaques majeurs, la survenue d un accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique) ou d un accident ischémique transitoire était collectée de façon prospective pendant une année de suivi.Résultats : 168 (1.98%) accidents vasculaires cérébraux ont été enregistrés sur la période d un an de suivi après la survenue de l infarctus du myocarde. 123 patients (1.4%) ont présenté cet accident vasculaire cérébral à la phase intra-hospitalière, dont pour 87% d entre eux dans les 5 premiers jours après leur admission. En analyse multivariée, les facteurs prédictifs indépendants d accident vasculaire cérébral intra-hospitalier étaient le sexe féminin (OR: 1.99, IC 95%: 1.19-2.51, p=0.004), un antécédent d accident vasculaire cérébral (OR: 2.21, IC 95%: 1.28-3.83, p=0.004), la fraction d éjection ventriculaire gauche (OR: 0.96, 95% IC: 0.95-0.98, p<0.001), la fibrillation atriale de novo (OR: 1.99, IC 95%: 1.25-3.16, p=0.004) et la CRP à l admission (OR: 1.006, IC 95%: 1.003-1.009, p<0.001). Après ajustement à de multiples facteurs pronostiques, la survenue d un accident vasculaire cérébral intra-hospitalier était toujours associée à une augmentation significative de la mortalité à 1 an (OR: 1.82, IC 95%: 1.05-3.15, p=0.031). Parmi les survivants (n=7808), 45 patients ont présentés un accident vasculaire cérébral extrahospitalier (0.64%) dans l année post-infarctus. En analyse multivariée, les facteurs prédictifs indépendants d accident vasculaire cérébral extrahospitalier étaient l âge (OR:1.04, IC 95%: 1.01-1.07, p=0.003), un antécédent d accident vasculaire cérébral (OR: 3.69, IC 95%: 1.83-7.43, p<0.001) et l hypertension artérielle (OR: 2.77, IC 95%: 1.26-6.08, p=0.011). De 2001 à 2010, le taux annuel d accident vasculaire cérébral post infarctus du myocarde est resté stable, sans variation temporelle significative. Conclusions : Cette étude décrit la fréquence et les facteurs prédictifs d accident vasculaire cérébral post-infarctus du myocarde, complication responsable d une mortalité à un an très élevée. Les caractéristiques différentes selon leur survenue intra ou extrahospitalière suggèrent des mécanismes physiopathologiques distincts. Cependant, au cours du suivi, la survenue d un accident vasculaire cérébral reste un évènement rare et principalement associée à un haut risque cardiovasculaire.DIJON-BU Médecine Pharmacie (212312103) / SudocSudocFranceF
Les représentations de la précarité chez les médecins généralistes, étude qualitative
No full textIntroduction : Le médecin généraliste, par sa position dans le système de santé, joue un rôle central dans la lutte contre les inégalités sociales de santé (ISS). Or, celle-ci passe par l identification des individus en situation de précarité. Cependant, ce repérage n est pas standardisé et est effectué de façon plus ou moins intuitive par les praticiens. Quelles sont les représentations de la précarité chez les médecins généralistes ? Méthode : Une étude qualitative a été réalisée par des entretiens semi-dirigés auprès de médecins généralistes bourguignons, avec un échantillonnage en variation maximale. Ces entretiens ont été enregistrés, retranscrits et anonymisés. Une analyse thématique a été effectuée au terme d un processus de double codage. Résultats : Les 16 entretiens révélaient une grande diversité des représentations de la précarité. Les médecins interrogés partageaient l élément central de leur représentation de la précarité : la pauvreté. Celui-ci était nuancé par d autres caractéristiques : accès à l emploi, isolement géographique et social, incapacité, gestion des priorités. En pratique, pour les médecins, la prise en compte de la vulnérabilité sociale de leurs patients était importante bien qu à la limite de leur domaine de compétence. Cette évaluation avait des conséquences sur leurs conduites à court ou moyen terme : prise en compte du coût restant à charge pour le patient, surveillance plus étroite, attitude empathique. Cependant, le repérage d un patient en situation de précarité modifiait peu la prise en charge sur le long terme. Discussion : Pour les médecins, le repérage n était pas aisé au vu de la multiplicité des critères qui entraient en compte mais ils s accordaient à dire qu ils avaient une place privilégiée pour la repérer. Ils étaient conscients des effets néfastes de la précarité sur la santé tant au niveau somatique que psychologique. Par contre, ils attachaient une importance relative à la prévention qui serait un des principaux leviers d action pour réduire les ISS. Ainsi, la formation et l information des médecins généralistes sur ce sujet est nécessaire.DIJON-BU Médecine Pharmacie (212312103) / SudocSudocFranceF
Calendrier vaccinal, recommandations et conseils associés à la vaccination anti-amarile chez le voyageur
No full textMONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF
Intérêt de l eCG dans le contrôle du moment de l ovulation dans un protocole à base de progestagènes chez la vache laitière
No full textLa fertilité des vaches laitières est limitée par la difficulté de détection des chaleurs, une forte variabilité du moment du l ovulation et une hypoprogestéronémie post-ovulatoire. Les protocoles de synchronisation des chaleurs permettent d apporter une solution. L eCG (equine Chorionic Gonadotropin), hormone à action LH et FSH, utilisée en fin de protocole progestagen, est susceptible d augmenter le taux d ovulation, de raccourcir la fenêtre d ovulation et finalement d améliorer le taux de gestation.Quatre dosages différents d eCG (0, 400 UI, 500 UI, 600 UI) ont été comparés au cours d un protocole CRESTAR SO® (implant auriculaire de norgestomet, progestagène ; MSD, Beaucouzé, France). Quarante vaches ont été sélectionnées dans un même élevage. Les taux d ovulation obtenus ont été de 90%, 70%, 62,5%, 90% et les taux de gestation à J30 de 50%, 40%, 0%, 10% respectivement pour les lots sans eCG, 400 UI, 500 UI, 600 UI. L eCG n a pas modifié de façon significative la précision du moment de l ovulation, le diamètre du follicule ovulatoire ou la progestéronémie post-ovulatoire. Dans les conditions de l expérience, l intérêt de l eCG n est donc pas démontré au cours d un protocole CRESTAR SO®. L utilisation des dosages de 500 UI et 600 UI semble même déconseillée chez la vache laitière. Une étude à grande échelle comparant deux protocoles CRESTAR SO®, un utilisant 400 UI d eCG au moment du retrait de l implant, et l autre n utilisant pas d eCG serait pertinente pour investiguer sur la variabilité des effets observés et conclure sur l intêret de l eCG lui-même.TOULOUSE-EN Vétérinaire (315552301) / SudocSudocFranceF
Les sepsis à entérobactéries chez le nouveau-né à terme et prématuré (épidémiologie et facteurs de risque dans les services de réanimation et soins intensifs de néonatologie de l'hôpital de Hautepierre au cours de la période 2006 à 2013)
No full textSTRASBOURG-Medecine (674822101) / SudocSudocFranceF
Le métabolisme cérébral comme marqueur prédictif d'apathie secondaire à la stimulation cérébrale proonde du noyau sous-thalamique dans la Maladie de Parkinson (étude en tomographie par émission de positions au 18-FDG)
No full textLa stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique (SCP-NST) a été associée, dans la maladie de Parkinson (MP), à l'apparition d'une apathie post-opératoire dont les cuses sont actuellement discutées. La principale hypothèse est qu'elle serait due à la stimulation elle-même ou aux modifications de traitements dopaminergiques post-opératoires. Nous avons supposé qu'en plus de ces mécanismes post-opératoires, une prédisposition préopératoire à l'apathie pourrait exister. À cette fin, nous avons cherché à identifier un profil métabolique préopératoire, par 'étude en tomographie par émission de position au [18] FDG (TEP-FDG), qui pourrait prédire la survenue d'une apathie post-opératoire auprès une SCP-NST dans la MP. Trente-quatre patients atteintes de la MP, non apathiques (Lille Apathy Rating Scale (LARS) =-16). L'amélioration du score moteur, et la diminution des traitements dopaminergiques, y compris des agonistes, étaient similaires dans les deux groupes de patients, avec ou sans apathie post-opératoire (p=0,49 et p=0,53 respectivement). Chez les patients présentant une apathie post-opératoire, nous avons retourvé un métabolisme préopératoire significativement augmenté (p< 0,005, corrigé) dans les aires temporales supérieures, cingulaires antérieures et au niveau du gyrus frontal inférieur, du tronc cérébral et du cervelet. Il existe donc une corrélation positive entre le métabolisme préopératoire de ce cluster et le score d'apathie post-opératoire (p=0,004, r=0,511) [...]AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocSudocFranceF
L'Intelligence de Marguerite Duras. Vers la difficile reconquête du sensible
No full textLa présente thèse se propose d aborder l intelligence singulière de Marguerite Duras et pour ce faire, elle retient l ensemble des écrits : romans, textes de théâtre, écrits journalistiques, scénarios, textes divers. Elle prend en compte le difficile héritage de la Shoah et du stalinisme, et à partir de l'extrême déshumanisation qui a marqué le XXe siècle, elle s interroge sur le nihilisme propre à la modernité, plus particulièrement sur la manière dont le nihilisme est susceptible de gagner la littérature puisqu il appert qu il entre fortement en résonance avec l univers durassien. La réflexion ne saurait s en tenir à la sphère historique et elle investit nécessairement le champ philosophique. Le plus important néanmoins n est peut-être pas tant de révéler le phénomène que de chercher à saisir comment l œuvre se débat face au néant qui la guette et par conséquent résiste. Dès lors se fait jour un anti-nihilisme au sein de la littérature et la notion de sensible devient par là-même centrale. C est en effet à une déperdition du sensible que l on assiste quand le nihilisme se manifeste ; mais le sensible ne se borne pas à jouer le rôle d un indicateur ; il est bien plus le principe permettant de combattre le néant. Par lui, le cogito brusquement se tait et l empiétement, figure que notre analyse emprunte à Merleau-Ponty, advient ; par lui, l intelligence se dérobe à l intelligible, admet la contradiction et prend le large ; par lui, le désir, expression d un plus fort que , se trouve établi au fondement de l homme, garant de son humanité ; par lui enfin la transcendance est ramenée vers l immanence de façon qu il devient possible d envisager la métaphysique à partir de la chair.The present thesis aims to examine the unique intelligence emerging in Marguerite Duras's works, and to showcase this, it encompasses a range of her writings including novels, plays, newspaper articles, scenarios and other essays. It takes into account the difficult heritage of the Shoah and Stalinism, and from the extreme dehumanisation that marked the 20th century, it questions itself on nihilism in relation to modernity, specifically the manner in which nihilism is likely to influence literature as it would appear that it is very much present in the Duras universe. The reflection doesn't just cover the historical aspect, it expands fundamentally into a philosophical dimension. The most important thing, however, is probably not so much to reveal the phenomenon but to try and understand how the works struggle to face the coming emptiness and therefore resists. From then on, anti-nihilism rises within literature and as a result, sensitivity becomes central. Indeed, a loss of sensitivity is observed when nihilism manifests itself, however, sensitivity is not just an indicator; it is rather the enabling principle to combat emptiness. With it, the cogito disappears suddenly and the encroachment, thought borrowed from Merleau-Ponty, appears. With it, intelligence shies away from the intelligible, admits contradiction and takes off. With it, desire, the expression of something beyond our control, establishes itself as the foundation of the human being, guaranteeing his humanity. With it finally, transcendence returns to immanence so that it becomes possible to consider metaphysics from the flesh.PARIS4-Bib. électronique (751059905) / SudocSudocFranceF