366 research outputs found
Sort by
Синтез 7-арил-6,7-дигідротетразоло[1,5-a]піримідин-5(4H)-онів
Get PDFArylmethyliden derivatives of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione; Meldrum`s acid; 6,7-dihydro-7-aryltetrazolo [1,5-a]pyrimidin-5(4H)-ones; synthesis; pharmacological activityCyclocondensations of 1H-tetrazol-5-amine with methylcinnamates, arylmethyliden malonic acids and arylmethyliden derivatives of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (Meldrum`s acid) proceed regioselectively and lead to formation of 7-aryl-6,7-dyhidrotetrazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-ones. The direction of cyclization corresponds to the interaction of the carbon atom in β-position of the unsaturated carbonyl compounds with the endocyclic nitrogen atom and the carbonyl group with amino group in the aminoazole molecule. Compounds of the isomeric structure in any of the experiments have been not identified. The structures and composition of the newly synthesized tetrazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-ones have been confirmed by elemental analysis, infrared spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance on protones (1H NMR) and mass spectra data. Virtual screening of 7-aryl-6,7-dihydrotetrazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-ones carried out using the PASS programme for 780 types of the pharmacological action has demonstrated that it is expedient to test these compounds by their analgesic and anti-inflammatory activity, as well as as potential agents for the treatment of heart failure.Циклоконденсации 1Н-тетразол-5-амина с метилциннаматами, арилметилиденмалоновыми кислотами и арилметилиденпроизводными 2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (кислоты Мельдрума) происходят региоселективно и приводят к образованию 7-арил-6,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин- 5(4Н)-онов. Направленность формирования пиримидинового кольца соответствует взаимодействию атома углерода, находящегося в β-положении ненасыщенного карбонильного соединения, с эндоциклическим атомом азота, а карбонильной группы – с аминогруппой в молекуле аминоазола. Соединения изомерного строения ни в одном из экспериментов не выявлены. Состав и строение впервые синтезированных тетразоло[1,5-a]пиримидин-5(4Н)-онов доказаны при помощи элементного анализа, инфракрасной спектроскопии (ИК), ядерного магнитного резонанса на протонах (ЯМР 1Н) и массспектрометрии. Виртуальный скрининг полученных 7-арил-6,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5(4Н)-онов, проведенный с использованием программы PASS по 780 видам фармакологического действия, показал, что эти соединения целесообразно тестировать по показателям анальгетической и противовоспалительной активности, а также как потенциальные средства для лечения сердечной недостаточности.Циклоконденсації 1Н-тетразол-5-аміну з метилцинаматами, арилметиліденмалоновими кислотами та арилметиліденпохідними 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону (кислоти Мельдрума) відбуваються регіоселективно та приводять до утворення 7-арил-6,7-дигідротетразоло[1,5-a]піримідин-5(4Н)-онів.Направленість формування піримідинового кільця відповідає взаємодії атома карбону у β-положенні ненасиченої карбонільної сполуки з ендоциклічним атомом нітрогену, а карбонільної групи – з аміногрупою в молекулі аміноазолу. Сполук ізомерної будови в жодному з експериментів не виявлено. Склад та будову вперше синтезованих тетразоло[1,5-a]піримідин-5(4Н)-онів доведено за допомогою елементного аналізу, інфрачервоної спектроскопії (ІЧ), ядерного магнітного резонансу на протонах (ЯМР 1Н) та мас-спектрометрії. Віртуальний скринінг 7-арил-6,7-дигідротетразоло[1,5-a]піримідин-5(4Н)-онів, проведений із використанням програми PASS за 780 видами фармакологічної дії, засвідчив, що ці сполуки доцільно тестувати за показниками аналгетичної активності, а також як потенційні засоби для лікування серцевої недостатності
Синтез, антиоксидантна та антибактеріальна активність флуороалкілзаміщених тіазолідинонів та тіазинанонів, що містять амінофосфонатний або амінокарбоксилатний фрагмент
Get PDF2-R-2-RF-4-оxo-thiazolidines, thiazinanes, and bezothiazinanes incorporating a fragment of aminophosphonic or aminocarboxylic acid and a fluoroalkyl group at C-2 atom of the heterocycle have been prepared by cyclocondensation of the corresponding iminophosphonates or iminocarboxylates, RFCH(R)=NH [R = (EtO)2P(O), COOMe, RF = CF3, CHF2], with mercaptoacetic, 3-mercaptopropionic or thiosalicylic acid. The primary screening of the compounds on the antioxidant and antibacterial activity has been carried out. The antioxidant activity has been determined by the method based on auto-oxidation of adrenaline; the antibacterial activity has been investigated by the method of double serial dilution with the use of Hottinger broth. The compounds investigated show only an insignificant antioxidant effect and the low activity towards the strains of such bacteria as E. coli, Ps. aeroginosa, B. subtilis and St. aureus. Compounds bearing diethoxyphosphonyl or methoxycarbonyl group at C-2 atom of a five- or six-member heterocycle show the similar activity in general. For 2-fluoroalkyl substituted 4-thiazolidinon- or 4-bezothiazinanones a considerable growth of the culture biomass has been revealed, and it can find application for growth stimulation of producers of biologically active compounds. Compounds incorporating the thiazinanones or bezothiazinanones fragment reveal the prooxidant effect, and it can become a basis for manifestation of the antineoplastic or antimicrobic activity.Циклоконденсацией фторалкилзамещенных иминофосфонатов и иминокарбоксилатов, RFCH(R)=NH [R = (EtO)2P(O), COOMe, RF = CF3, CHF2], с тиогликолевой, 3-меркаптопропионовой или тиосалициловой кислотой синтезированы 2-R-2-RF-4-оксо-тиазолидины, тиазинаны и бензотиазинаны, содержащие фрагмент аминофосфоновой или аминокарбоновой кислоты и фторалкильную группу возле С-2 атома гетероцикла. Проведен первичный скрининг соединений на антиоксидантную и антибактериальную активность. Антиоксидантную активность определяли методом, базирующимся на аутоокислении адреналина, а антибактериальную – методом двукратных серийных разбавлений с использованием бульона Хоттингера. Изученные соединения проявляют только незначительный антиоксидантный эффект и являются малоактивными в отношении исследованных штаммов бактерий E. coli, Ps. aeroginosa, B. subtilis и St. aureus. Соединения с диэтоксифосфонильной или метоксикарбонильной группой возле С-2 атома пяти- или шестичленного гетероцикла в общем проявляют близкую активность. Для 2-фторалкилзамещенных 4-тиазолидинон- или 4-бензотиазинанон фосфонатов выявлен значительный прирост биомассы культур в сравнении с контролем, что может найти применение для стимулирования роста продуцентов биологически активных соединений. Соединения с фрагментом тиазинанона или бензотиазинанона проявляют прооксидантный эффект, что может стать основой для проявления противоопухолевой и противомикробной активности.Циклоконденсацією флуороалкілзаміщених імінофосфонатів та імінокарбоксилатів, RFCH(R)=NH [R = (EtO)2P(O), COOMe, RF = CF3, CHF2], з тіогліколевою, 3-меркаптопропіоновою або тіосаліциловою кислотою синтезовано 2-R-2-RF-4-оксо-тіазолідини, тіазинани та бензотіазинани, що містять фрагмент амінофосфонової або амінокарбонової кислоти та флуороалкільну групу біля С-2 атома гетероциклу. Проведено первинний скринінг сполук на антиоксидантну та антибактеріальну активність. Антиоксидантну активність визначали методом, що базується на аутоокисненні адреналіну, а антибактеріальну – методом двократних серійних розведень з використанням бульйону Хоттингера. Вивчені сполуки проявляють тільки незначний антиоксидантний ефект та є малоактивними по відношенню до досліджених штамів бактерій E. coli, Ps. aeroginosa, B. subtilis та St. aureus. Сполуки з діетоксифосфонільною або метоксикарбонільною групою біля С-2 атома п’яти- або шестичленного гетероциклу загалом проявляють подібну активність. Для 2-флуороалкілзаміщених 4-тіазолідинон- або 4-бензотіазинанон фосфонатів виявлено значний приріст біомаси культур порівняно з контролем, що може знайти застосування для стимулювання росту продуцентів біологічно активних сполук. Сполуки з фрагментом тіазинанону або бензотіазинанону проявляють прооксидантний ефект, що може стати основою для прояву протипухлинної та антимікробної активності
Синтез заміщених 2-гідразинохіназолін-4-онів як інтермедіатів для синтезу гетероциклічних сполук
Get PDFA suitable and effective scheme for the synthesis of 2-hydrazinoquinazolin-4-ones has been suggested and tested. It can provide a wide chemical diversity of the final products. The scheme developed starts from esters of 2-isothiocyanobenzoic acids, which easily form 3-substituted 2-thioxoquinazolin-4-ones with a high yield in the reaction with primary amines. When refluxing the latter in a heterogenic emulsion of dioxane and hydrazine hydrate the nucleophilic substitution of the sulfur atom occurs with 3-substituted 2-hydrazinoquinazolin-4-ones formation accumulated in the dioxane phase. After separation of the dioxane layer and dilution with water the precipitate of sufficiently pure target 2-hydrazinoquinazolin-4-ones is formed. Under these conductions there is no splitting of the amide group, which can be a part of substituents. But in case of amides of (4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)acetic acid after inserting of the hydrazine substituent the cyclization occurs as a result of the intramolecular substitution of the amine residue of the amide fragment with formation of 2H-[1,2,4] triazino[3,4-b]quinazoline-3,6(1H,4H)-dione. The structure of the compounds synthesized has been proven by elemental analysis and 1H NMR spectroscopy data. The compounds obtained are promising synthones for construction of diversified heterocyclic systems, which can be of interest as potential pharmacological substances.Предложена и апробирована удобная и эффективная схема синтеза 2-гидразинохиназолин-4-онов, которая способна обеспечить большое химическое разнообразие конечных продуктов. Разработанная нами схема исходит из эфиров 2-изотиоцианатобензойных кислот, которые при реакции с первичными аминами легко и с большим выходом образуют 3-замещенные 2-тиоксохиназолин-4-оны. При кипячении последних в гетерогенной эмульсии диоксана и гидразингидрата происходит нуклеофильное замещение атома серы с образованием 3-замещенных 2-гидразинохиназолин-4-онов, которые накапливаются в диоксановой фазе. После отделения диоксанового слоя и разбавления его водой образуется осадок достаточно чистых целевых 2-гидразинохиназолин-4-онов. При этих условиях не происходит расщепления амидной группы, которая может входить в состав заместителей. Но в случае амидов (4-оксо-2-тиоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)уксусной кислоты после вхождения заместителя гидразина происходит циклизация вследствие внутримолекулярного замещения остатка амина амидного фрагмента с образованием 2H-[1,2,4]триазино[3,4-b]хиназолин-3,6(1H,4H)-диона.Строение синтезированных соединений доказано при помощи элементного анализа и данных 1Н ЯМР-спектроскопии. Полученные соединения являются перспективными синтонами для конструирования разнообразных гетероциклических систем, которые могут вызывать интерес в качестве потенциальных фармакологических субстанций.Запропоновано і апробовано зручну та ефективну схему синтезу 2-гідразинохіназолін-4-онів, здатну забезпечити велике хімічне різномаїття кінцевих продуктів. Розроблена нами схема виходить з естерів 2-ізотіоціанатобензойних кислот, які при реакції з первинними амінами легко та з великим виходом утворюють 3-заміщені 2-тіоксохіназолін-4-они. При кип’ятінні останніх в гетерогенній емульсії діоксану та гідразингідрату відбувається нуклеофільне заміщення атома сульфуру з утворенням 3-заміщених 2-гідразинохіназолін-4-онів, які накопичуються в діоксановій фазі. Після відділення діоксанового шару та розбавлення його водою утворюється осад достатньо чистих цільових гідразинохіназолінонів. За таких умов не відбувається розщеплення амідної групи, що може входити до складу замісників. Але у випадку амідів (4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2H)-іл)оцтової кислоти після входження замісника гідразину відбувається циклізація внаслідок внутрішньомолекулярного заміщення залишку аміну амідного фрагмента з утворенням 2H-[1,2,4]триазіно[3,4-b]хіназолін-3,6(1H,4H)-діону. Будова синтезованих сполук доведена за допомогою елементного аналізу та даних 1Н ЯМР-спектроскопії. Отримані сполуки є перспективними синтонами для конструювання різноманітних гетероциклічних систем, які можуть викликати інтерес як потенційні фармакологічні субстанції
Дослідження сорбції тетраалкільних похідних калікс[4]аренів і калікс[4]резорцинаренів з поверхнею LiChrosorb RP 18 методами ОФ ВЕРХ та молекулярного моделювання
Get PDFTetrahydroxycalix[4]arene, tetraalkoxycalix[4]arenes and tetraalkylcalix[4]resorcinarenes are capable to reversible adsorption on the surface of the hydrophobic support LiChrosorb RP 18 under conditions of the reversed-phase high performance liquid chromatography. The main chromatographic characteristics of tetrahydroxycalix[4]arene, a series of tetraalkoxycalix[4]arenes and tetraalkylcalix[4]resorcinarenes have been determined. It has been found that in the conditions selected (the mobile phase is acetonitrile/water, 86/14, v/v) the retention times of the compounds studied are in the wide range from 4.67 min to 88.0 min depending on the nature of the substituents in the macrocyclic skeleton of the molecule. Thus, the retention times increase with increase of the length of the alkyl substituents at the lower rim of the calixarene macrocycle. According to the molecular modelling data the most effective sorption is explained by the inclusion of LiChrosorb RP 18 octadecyl groups into the lipophilic cavity formed by the alkyl substituents at the lower rim of the macrocycle of calixarene/calixresorcinarene. Thus, the molecular cavity formed by the benzene rings remains opened for the Host-Guest complexation with the analyte molecules. This sorption of tetraalkoxycalix[4]arenes and tetraalkylcalix[4]arenes on the LiChrosorb RP 18 surface can significantly improve its resolution ability in RP HPLC analysis. The influence of replacement of tetrahydroxycalix[4]arene hydroxyl protons with the alkyl groups on the conformation of the macrocycle has been studied.Тетрагидроксикаликс[4]арен, тетраалкоксикаликс[4]арены и тетраалкилкаликс[4]резорцинарены обратимо сорбируются на поверхности гидрофобной насадки LiChrosorb RP 18 в условиях обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Определены основные хроматографические характеристики тетрагидроксикаликс[4]арена, серии тетраалкоксикаликс[4]аренов и тетраалкилкаликс[4]резорцинаренов. Установлено, что в выбранных условиях (подвижная фаза – ацетонитрил/вода в соотношении 86/14 по объему) времена удерживания исследуемых соединений находятся в широком диапазоне 4.67-88.0 мин в зависимости от природы заместителей в макроциклическом скелете молекулы. При этом время удерживания возрастает по мере увеличения длины алкильных заместителей на нижнем ободе каликсаренового макроцикла. Согласно данным молекулярного моделирования наиболее эффективная сорбция происходит за счет включения октадецильних групп насадки в липофильную полость, образованную алкильными заместителями нижнего обода макроцикла каликсарена/каликсрезорцинарена. При этом молекулярная полость, сформированная бензольными кольцами макроцикла, остается открытой для комплексообразования с молекулами аналитов. Такая сорбция тетраалкоксикаликс[4]аренов и тетраалкилкаликс[4]резорцинаренов на поверхности хроматографической насадки LiChrosorb RP 18 может существенно улучшить ее селективность по отношению к аналитам в условиях обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Исследовано влияние замены гидроксильных протонов тетрагидроксикаликс[4]арена алкильными группами на конформацию макроциклического скелета молекулы.Тетрагідроксикалікс[4]арен, тетраалкоксикалікс[4]арени та тетраалкілкалікс[4]резорцинарени здатні до оберненої сорбції на поверхні гідрофобної насадки LiChrosorb RP 18 в умовах обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії. Визначені основні хроматографічні характеристики тетрагідроксикалікс[4]арену, низки тетраалкоксикалікс[4]аренів та тетраалкілкалікс[4]резорцинаренів. Встановлено, що у вибраних умовах (рухома фаза – ацетонітрил/вода у співвідношенні 86/14 за об’ємом) час утримання досліджуваних сполук знаходиться в широкому діапазоні 4.67-88.0 хв в залежності від природи замісників у макроциклічному кістяку каліксарену. При цьому час утримання зростає по мірі збільшення довжини алкільних замісників на нижньому вінці каліксаренового макроциклу. Згідно з даними молекулярного моделювання найбільш ефективна сорбція відбувається за рахунок включення октадецильних груп насадки LiChrosorb RP 18 в ліпофільну порожнину, утворену алкільними замісниками нижнього вінця макроциклу каліксарену/каліксрезорцинарену. При цьому молекулярна порожнина, сформована бензеновими кільцями макроциклу, залишається відкритою для комплексоутворення з молекулами аналітів.Така сорбція тетраалкоксикалікс[4]аренів та тетраалкілкалікс[4]резорцинаренів на поверхні хроматографічної насадки типу LiChrosorb RP 18 може суттєво поліпшити її роздільну здатність по відношенню до аналітів в умовах обернено-фазної високоефективної рідинної хроматографії. Досліджено вплив заміни гідроксильних протонів тетрагідроксикалікс[4]арену алкільними групами на конформацію макроциклічного кістяка молекули
Методи синтезу, будова та біологічна активність 5-нітро-9-N-ариламіноакридинів
Get PDFWith the purpose of search of new biologically active substances the synthesis of nine derivatives of 5-nitro-9-Narylaminoacridinium (2a-i) has been carried out by interaction of the corresponding 5-nitro-9-chloracridines and aromatic amines in two ways: in the phenol medium (method A) and in the dioxane medium in the presence of hydrochloric acid (method B). It has been experimentally proven that method B is more expedient because it is characterized by the absence of toxic phenol in the synthesis, reduction of the experiment time, a high yield of the desired product (87-94%). The structure and individuality of compounds synthesized that are undescribed in the literature have been confirmed by IR-, NMR-spectral and chromatographic analysis. The choice of the pharmacological screening spectrum has been conducted using data of PASS-prognosis, scientific and patent literature. It has been found experimentally that the substances synthesized possess a moderate bacteriostatic and fungistatic, expressed anti-inflammatory and analgesic, high diuretic (compounds 2d-f) and antidiuretic (compounds 2h-i) activities. According to the classification by K.K.Sydorov the compounds synthesized when introduced intragastrically belong to low toxic compounds. Some regularities of the “structure – biological activity – toxicity” dependence have been analyzed, and it is an important element in determining the areas for further research to develop new biologically active substances.С целью поиска новых малотоксичных биологически активных веществ осуществлен синтез девяти метоксизамещенных 5-нитро-9-N-ариламиноакридинив (2а-з) взаимодействием соответствующих 5-нитро-9-хлоракридинов с ароматическими аминами двумя способами: в среде фенола (способ А) и в среде диоксана в присутствии хлористоводородной кислоты (способ Б). Экспериментально доказано, что способ Б является более рациональным, так как для него характерны: легкость проведения синтеза, сокращение времени эксперимента, отсутствие в синтезе токсического фенола, высокий выход целевых продуктов (87-94%). Строение и индивидуальность неописанных в литературе синтезированных соединений подтверждены данными ИК-, ПМР-спектрального и хроматографического анализа. Выбор спектра фармакологического скрининга проводили, опираясь на данные PASS-прогноза, научной и патентной литературы. По результатам экспериментальных биологических исследований выявлено, что для синтезированных соединений (2а-з) характерна умеренная бактерио- и фунгистатическая, выраженная противовоспалительная и анальгетическая, высокая диуретическая (соединения 2г-е) и антидиуретическая (соединения 2ж-з) активность. По классификации К.К.Сидорова синтезированные вещества при внутрижелудочном введении относятся к классу малотоксичных соединений. Проанализированы некоторые закономерности связи «структура – биологическая активность – токсичность», что является важным элементом для определения направлений дальнейшей научной работы по созданию новых биологически активных субстанций.З метою пошуку нових малотоксичних біологічно активних речовин здійснено синтез дев’яти метоксизаміщених 5-нітро-9-N-ариламіноакридинів (2а-з) взаємодією відповідних 5-нітро-9-хлоракридинів з ароматичними амінами двома способами: у середовищі фенолу (спосіб А) та у середовищі діоксану в присутності хлористоводневої кислоти (спосіб Б). Експериментально доведено, що спосіб Б є більш раціональним, так як для нього характерні: легкість проведення синтезу, скорочення часу експерименту, відсутність у синтезі токсичного фенолу, високий вихід цільових продуктів (87-94%). Будову та індивідуальність неописаних у літературі синтезованих сполук підтверджено даними ІЧ-, ПМР-спектрального та хроматографічного аналізу. Вибір спектра фармакологічного скринінгу проводили, опираючись на дані PASS-прогнозу, наукової та патентної літератури. За результатами експериментальних біологічних досліджень виявлено, що для синтезованих сполук (2а-з) характерна помірна бактеріо- і фунгістатична, виражена протизапальна та аналгетична, висока діуретична (сполуки 2г-е) та антидіуретична (сполуки 2ж-з) активність. За класифікацією К.К.Сидорова синтезовані речовини при внутрішньошлунковому введенні належать до класу малотоксичних сполук. Проаналізовано деякі закономірності зв’язку «структура – біологічна активність – токсичність», що є важливим елементом для визначення напрямків подальшої наукової роботи по створенню нових біологічно активних субстанцій
Антиоксидантна активність піридилгідразонів ароматичних альдегідів
Get PDFThe kinetic parameters of the antioxidant activity of pyridylhydrazones derivatives of aromatic aldehydes in the initiated oxidation of ethylbenzene have been determined by the chemiluminescent method. The antioxidants studied have higher values of the reaction rate constants with peroxy radicals k7 compared to ionol. In the conditions of autooxidation of ethylbenzene the efficiency of the antioxidants studied reduces. It has been found that 3-pyridylhydrazon-3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde interacts with cumene hydroperoxide. The regularities of the inhibitory effect of pyridylhydrazones in heterogeneous systems have been studied. Interaction of pyridylhydrazones with НО• radicals has been investigated by the chemiluminescent method in water solution. It has been determined that pyridylhydrazones show a high activity towards НО• radicals. In the initiated azodiisobutyronitrile oxidation the emulsion of ethylbenzene : water derivative of pyridylhydrazones has revealed a high antioxidant activity. In the presence of hydrophobic derivatives in molecules of antioxidants the values of log P and the induction period (τ/τ0) increase. When inhibiting the initiated oxidation of phosphatidylcholine dispersion pyridylhydrazones show practically twice higher antioxidant activity in comparison with ionol.Определены кинетические параметры антиоксидантной активности производных пиридилгидразонов ароматических альдегидов при инициированном окислении этилбензола хемилюминесцентным методом. Исследованные антиоксиданты имеют более высокие значения констант скорости реакции с пероксирадикалами k7 по сравнению с ионолом. В условиях высокотемпературного автоокисления этилбензола эффективность пиридилгидразонов снижается. Установлено, что 3-пиридилгидразон-3,5- диметил-4-гидроксибензальдегида взаимодействует с гидропероксидом кумила. Хемилюминесцентным методом показано, что пиридилгидразоны проявляют высокую активность по отношению к НО• радикалам в водном растворе. Изучены закономерности ингибирующего действия пиридилгидразонов в гетерогенных системах. Установлена зависимость антиокислительной активности гидразонов от значений показателей липофильности антиоксидантов. При ингибировании инициированного окисления дисперсии фосфатидилхолина пиридилгидразоны проявляют практически вдвое большую антиоксидантную активность по сравнению с ионолом. Визначені кінетичні параметри антиоксидантної активності похідних піридилгідразонів ароматичних альдегідів при ініційованому окисненні етилбензолу хемілюмінесцентним методом. Досліджені антиоксиданти мають більші значення констант швидкості реакції з пероксильними радикалами k7 у порівнянні з іонолом. В умовах високотемпературного автоокиснення етилбензолу ефективність досліджених антиоксидантів знижується. Встановлено, що 3-піридилгідразон-3,5-диметил-4-гідроксибензальдегіду взаємодіє з гідропероксидом кумілу. Хемілюмінесцентним методом показано, що піридилгідразони виявляють високу активність щодо НО• радикалів у водному розчині. Вивчені закономірності інгібуючої дії піридилгідразонів у гетерогенних системах. Встановлено залежність антиокиснювальної активності гідразонів від значень показників ліофільності антиоксидантів. При інгібуванні ініційованого окиснення дисперсії фосфатидилхоліну піридилгідразони проявляють практично вдвічі більшу АОА, ніж іонол
Моделювання 3D фармакофорів у молекулах похідних 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону
Get PDFFlexible molecular docking studies for 5,7-dimethyl-6-phenylazo-3H-thiazolo[4,5-b]pyridin-2-ones have been performed with the purpose to reveal their potency as enzymes involved in the arachidonic acid (AA) cascade inhibitors: both cyclooxygenase isoforms (COX-1 and COX-2), and microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1). The protein-ligand interaction fingerprint (PLIF) tool implemented in MOE software has been used for summarizing the interactions between ligands and the abovementioned enzymes. Receptor interaction fingerprints have been generated from the docked poses of the virtual screening hits with COX-1,2 and mPGES-1 active sites coordinates. 3D pharmacophore models containing two and three points queries as the combination of their structures steric and electronic parameters have been generated and it provides the affinity and inhibitory activity of the novel compounds towards multiply receptors. The analysis of the pharmacophore models obtained indicates the functionality of fused bicyclic thiazolopyridine scaffold which provides the steric placement of at least one of these heterocycles atoms in the respective pharmacophore centres. The fused thiazolo[4,5-b]pyridine-2-one system may be considered as a promosing scaffold for creating diverse combinatorial libraries of potential biologically active substances. The final conclusion has been confirmed by the results of the virtual screening procedures and pharmacophore centres modeling in molecules of novel thiazolo [4,5-b]pyridine-2-one.Проведены докинговые исследования, целью которых было установить возможность ингибирования производными 5,7-диметил-6-фенилазо-3Н-тиазоло[4,5-b]пиридин-2-она активности ферментов, которые являются катализаторами разных стадий циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты: обеих изоформ циклооксигеназы (COX-1, COX-2) и микросомной простанландин Е синтазы-1 (mPGES-1). Осуществлено моделирование 3D фармакофоров в молекулах исследуемых соединений с использованием методологии «отпечатков пальцев» взаимодействий между рецептором и лигандом (Protein-Ligand Interaction Fingerprints – PLIF). Выявленные типы и локализация взаимодействий в комплексах синтезованных соединений с указанными рецепторами позволили построить трех- и двухцентровые 3D модели фармакофоров в молекулах этих веществ, которые объединяют стерические и электронные свойства их структур, необходимые для реализации оптимального связывания с биологическими мишенями. Анализ полученных фармакофорных моделей указывает на функциональность конденсированного бициклического скафолда, которая обеспечивается стерическим расположением атомов по меньшей мере одного из указанных гетероциклов в соответствующих фармакофорных центрах. Конденсированную тиазолопиридиновую гетероциклическую систему можно рассматривать как перспективный скафолд для создания комбинаторных библиотек потенциальных биологически активных веществ, подтверждением чему являются результаты проведенных процедур виртуального скрининга и моделирования фармакофорных центров в молекулах производных тиазоло[4,5 b]пиридин-2-ону.Проведені докінгові дослідження з метою встановлення можливості інгібування похідними 5,7-диметил-6-фенілазо-3Н-тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону активності ферментів, задіяних у різних стадіях циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти: двох ізоформ циклооксигенази (COX-1 і COX-2) та мікросомної простанландин Е синтази-1 (mPGES-1). Було проведено моделювання 3D фармакофорів у молекулах досліджуваних сполук із використанням методології «відбитків пальців» взаємодій між рецептором та лігандом (Protein-Ligand Interaction Fingerprints – PLIF). Встановлені типи і локалізація взаємодій у комплексах синтезованих сполук із зазначеними рецепторами дозволили побудувати три- та двоцентрові 3D моделі фармакофорів у молекулах цих речовин, які поєднують стеричні та електронні властивості їх структур, необхідні для забезпечення оптимального зв’язування з біологічними мішенями. Аналіз одержаних фармакофорних моделей вказує на функціональність конденсованого біциклічного тіазолопіридинового скафолда, яка забезпечується стеричним розміщенням атомів хоча б одного з цих гетероциклів у відповідних фармакофорних центрах. Конденсовану тіазолопіридинову гетероциклічну систему можна розглядати як перспективний скафолд для створення комбінаторних бібліотек потенційних біологічно активних речовин, що підтверджується результатами проведених процедур віртуального скринінгу та моделювання фармакофорних центрів у молекулах похідних тіазоло[4,5-b]піридин-2-ону
Синтез і антимікробна активність металокарбенових сполук ряду триазолів
Get PDFМetalcarbene compounds of a series of [1,2,4] and [1,2,3]triazoles have been synthesized to study their antimicrobial activity. Monocarbene complexes of palladium (9a) and copper(I) (9b,12,15), biscarbene complexes of palladium (4a) and copper(I) (4b,14), a carbenoid complex of cobalt (5) have been synthesized by the direct interaction of stable carbenes with transition metal salts or by analogous in situ reactions. The intermediate sterically hindered carbenes – [1,2,4]triazol-5-ylidenes 3a-c have been isolated in the individual state. Being intermediate in the synthesis of mesoionic complexes 9a,b 1-adamantyl-4-phenyl-[1,2,3]triazole has been synthesized by [3+2]-cycloaddition of 1-adamantylazide to phenylacetylene in the presence of the biscarbene complex of copper(I) iodide 14. Characteristic signals of the carbenoid carbon atoms are detected in the 13С NMR spectra of complexes in the range of 165-203 ppm. A high antimicrobial activity has been found for complexes 5.12; for compound 12 it corresponds to the minimal bacteriostatic concentration (MBsC) 15.6 mkG/mL, the minimal bactericidal concentration (MBcC) 31.2 mkG/mL (М. luteum), and MBsC 31.2 mkG/mL, MBcC 62.5 mkG/mL (S. aureus). The highest activity in the series studied is observed for the carbenoid complex of cobalt (5) on the test-culture of M. luteum (MBsC 15.6 mkG/mL and MBcC 31.2 mkG/mL), and on the test-culture of C. tenuis (the minimal fungistatic concentration is 7.8 mkG/mL and the minimal fungicidal concentration is 31.2 mkG/mL).Синтезированы металлокарбеновые комплексы ряда [1,2,4] и [1,2,3]триазолов для изучения их антимикробной активности. Монокарбеновые комплексы палладия (9a) и меди(I) (9b,12,15) и бискарбеновые комплексы палладия (4a) и меди (I) (4b,14), карбеноидный комплекс кобальта (5) получены прямым взаимодействием стабильных карбенов с солями переходных металлов или аналогичными in situ реакциями. Промежуточные стерически затрудненные карбены – [1,2,4]триазол-5-илидены 3a-c выделены в индивидуальном состоянии. Промежуточный в синтезе мезоионных комплексов 9a,b 1-адамантил-4- фенил-[1,2,3]триазол синтезировали реакцией [3+2]-циклоприсоединения 1-адамантилазида к фенилацетилену в присутствии бискарбенового комплекса йодида меди(І) 14. В спектрах ЯМР 13С комплексов характерны сигналы карбеноидных атомов углерода в области 165-203 м.д. Обнаружена высокая антимикробная активность комплексов 5,12, что для соединения 12 соответствует минимальной бактериостатической концентрации (МБсК) 15,6 мкг/мл, минимальной бактерицидной концентрации (МБцК) 31,2 мкг/мл (М. luteum) и МБсК 31,2 мкг/мл, МБцК 62,5 мкг/мл (S. aureus). Для карбеноидного комплекса кобальта 5 зафиксирована наивысшая активность в исследованном ряду (МБсК 15,6 мкг/мл, МБцК 31,2 мкг/мл на тест-культуре М. luteum и минимальная фунгистатическая концентрация 7,8 мкг/мл, минимальная фунгицидная концентрация 31,2 мкг/мл тест-культуре С. tenuis).Синтезовано металокарбенові сполуки ряду [1,2,4] та [1,2,3]триазолів для вивчення їх антимікробної активності. Монокарбенові комплекси паладію (9a) та міді(І) (9b,12,15), біскарбенові комплекси паладію (4а) та міді(І) (4b,14), карбеноїдний комплекс кобальту (5) отримані взаємодією стабільних карбенів з солями перехідних металів або аналогічними in situ реакціями. Проміжні стерично ускладнені карбени [1,2,4]триазол-5-ілідени 3a-c виділені в індивідуальному стані. Проміжний в синтезі мезоіонних комплексів 9a,b 1-адамантил-4-феніл-[1,2,3]триазол синтезовано реакцією [3+2]-циклоприєднання 1-адамантилазиду до фенілацетилену в присутності біскарбенового комплексу йодиду міді(І) 14. У спектрах ЯМР 13С комплексів характерними є сигнали карбеноїдних атомів вуглецю в області 165-203 м.ч. Виявлено високу антимікробну активність комплексів 5,12, що для сполуки 12 відповідає мінімальній бактеріостатичній концентрації (МБсК) 15,6 мкг/мл, мінімальній бактерицидній концентрації (МБцК) 31,2 мкг/мл (M. luteum) та МБсК 31,2 мкг/мл, МБцК 62,5 мкг/мл (S. aureus). Для карбеноїдного комплексу кобальту 5 знайдено найвищу активність у дослідженому ряду (МБсК 15,6 мкг/мл, МБцК 31,2 мкг/мл на тест-культурі M. luteum та мінімальну фунгістатичну концентрацію 7,8 мкг/мл, мінімальну фунгіцидну концентрацію 31,2 мкг/мл на тест-культурі С. tenuis)
Дослідження залежності «хімічна структура – антигіпоксична дія» в ряду похідних індолу та 2-оксіндолу, які містять етиламіновий фрагмент
Get PDFThe article describes the study of the antihypoxic action of the compounds previously synthesized, namely indole and 2-oxindole derivatives, containing an ethylamine fragment being characteristic of melatonin, and the “chemical structure – antihypoxic action” dependence based on in vivo and in silico data. The screening has been conducted on the models of acute normobaric and hemic hypoxia in white male mice. The substances under research were administered in the dose of 0.50 mg/kg that was similar to the reference drug melatonin.The second antihypoxic reference drug mexidol was administered in the dose of 42 mg / kg. The compound R-77 (4,3’-spiro[(2-amino-3-cyano-4,5-dihydro-pyrano[3,2-c]chromen-5-on)-5-methyl-2’-oxindole]) caused a maximum effect (of about 101% on the hemic hypoxia model, and 176% on the normobaric hypoxia model). By its effect size the new compound is significantly superior to the reference drug melatonin (the antihypoxic activity is 67.6% and 109%) and somewhat dominates mexidol (the antihypoxic activity is 94.3 % and 161%). A set of essential molecular descriptors (miLogP, TPSA, MV) has been calculated for each of the 30 compounds. The compounds having lipophilicity (miLogP) estimated approximately from 1.2 to 2.5, the calculated topological descriptor of the polar surface molecules area (TPSA) from 85 to 125 and the optimal molecular volume (MV) 250 to 320 have shown the highest antihypoxic activity. The results obtained demonstrate the expediency of a further detailed pharmacological study of spirocyclic oxindole derivatives for the purpose of searching for highly efficient substances with the antihypoxic action.Статья посвящена исследованию антигипоксического действия ранее синтезированных нами соединений, производных индола и 2-оксиндола, содержащих фармакоформный этиламиновый фрагмент, характерный для мелатонина, и изучению зависимости связи «химическая структура – антигипоксическое действие» по данным in vivo и in silico. Скрининговые исследования были проведены на моделях острой нормобарической и гемической гипоксии у белых мышей-самцов. Исследуемые субстанции вводили в дозе 0,50 мг / кг, аналогичной препарату сравнения мелатонину. Второй препарат сравнения по антигипоксическому эффекту мексидол вводили в дозе 42 мг/кг. Максимальное антигипоксическое действие оказало соединение R-77 – 4,3’-спиро[(2-амино-3-циано-4,5-дигидро-пирано[3,2-c]хромен-5-он)-5-метил-2’-оксиндол] (101 % на модели гемической гипоксии и 176% на модели нормобарической гипоксии). По величине эффекта новое соединение достоверно превосходит препарат сравнения мелатонин (антигипоксическая активность 67,6% и 109%) и несколько превышает мексидол (антигипоксическая активность 94,3% и 161%). Для каждого из 30 соединений рассчитан набор важных молекулярных дескрипторов (LogP, TPSA, MV). Наиболее высокую антигипоксическую активность проявили соединения, имеющие расчетный показатель липофильности (miLogP) примерно от 1,2 до 2,5, расчетный топологический дескриптор площади полярных поверхностей молекул (TPSA) от 85 до 125 и оптимальный молекулярный объем (MV) – от 250 до 320. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейшего углубленного фармакологического изучения спироцикличных оксиндольных производных с целью поиска высокоэффективных веществ с антигипоксическим действием.Стаття присвячена дослідженню антигіпоксичної дії раніше синтезованих нами сполук, похідних індолу та 2-оксіндолу, які містять фармакоформний етиламіновий фрагмент, характерний для мелатоніну, та вивченню залежності зв’язку «хімічна структура – антигіпоксична дія» за даними in vivo та in silico.Скринінгові дослідження були проведені на моделях гострої нормобаричної та гемічної гіпоксії у білих мишей-самців. Досліджені субстанції вводили у дозі 0,50 мг/кг, аналогічній препарату порівняння мелатоніну. Другий препарат порівняння за антигіпоксичним ефектом мексидол вводили у дозі 42 мг/кг. Максимальну антигіпоксичну дію чинила сполука R-77 – 4,3’-спіро[(2-аміно-3-нітрил-4,5-дигідропірано [3,2-c]хромен-5-он)-5-метил-2’-оксіндол] (101% на моделі гемічної гіпоксії та 176% на моделі нормобаричної). За величиною ефекту нова сполука достовірно перевершувала препарат порівняння мелатонін (антигіпоксична активність 67,6% та 109% відповідно) та дещо переважала мексидол (антигіпоксична активність 94,3% та 161%). Для кожної із 30 сполук обраховано набір важливих молекулярних дескрипторів (miLogP, TPSA, MV). Найбільш активними за проявом антигіпоксичної активності є досліджені сполуки, які мають розрахунковий показник ліпофільності (miLogP) приблизно від 1,2 до 2,5, обрахований топологічний дескриптор площі полярних поверхонь молекул (TPSA) від 85 до 125 та оптимальний молекулярний об’єм (MV) від 250 до 320. Встановлено поєднання трьох фармакофорів, а саме 2-оксіндолу, дигідропірано[3,2-c]хромену та нітрильної групи як біоізостера карбоксильної функції з одночасним уведенням метильної групи у 5-положенні базового ядра молекули R-77. Отримані результати свідчать про доцільність подальшого поглибленого фармакологічного вивчення спіроциклічних оксіндольних похідних з метою пошуку високоефективних речовин з антигіпоксичною дією
Калікс[4]арен α-гідроксифосфонові кислоти як потенційні інгібітори протеїнтирозинфосфатаз
Get PDFCalix[4]arene are known to be a promising scaffold for designing inhibitors of protein tyrosine phosphatases.In this work calix[4]arene mono- and bis-α-hydroxymethylphosphonic acids have been tested in vitro for the inhibitory activity against some therapeutically important protein tyrosine phosphatases. The results obtained have shown that these macrocyclic compounds can inhibit CD45, PTP1B, and SHP2 with IC50 values in the micromolar range. At the same time the inhibitors have demonstrated lower activity toward other protein tyrosine phosphatases such as TC-PTP and PTPβ. It has been found that mono-substituted calix[4]arene is more potent inhibitor of CD45 than the bis-substituted one and shows about 2-15 fold selectivity over TC-PTP, PTPβ, SHP2 and PTP1B. Model 4-hydroxyphenyl-α-hydroxymethylphosphonate displays at least one order lower activity than the phosphonate derivatives of calix[4]arene. Thus, the combination of a macrocyclic platform and α-hydroxymethylphosphonate group is essential for the inhibition activities of these compounds. Computer-simulated docking studies have been performed using AutoDock 4.2 programme by the example of PTP1B. The data obtained indicate that the inhibitors can bind in the active site of the enzyme. To clarify the inhibition mechanism the possible enzyme-inhibitor complexes have been considered using several crystal structures of PTP1B and all stereoisomeric forms of the inhibitors.Известно, что каликс[4]арены могут быть перспективной платформой для конструирования ингибиторов протеинтирозинфосфатаз. В этой работе каликс[4]арен моно- и бис-α-гидроксиметилфосфоновые кислоты были испытаны как ингибиторы некоторых терапевтически важных протеинтирозинфосфатаз. Полученные результаты свидетельствовали о том, что эти макроциклические соединения могут ингибировать РТР1В, CD45 и SHP2 со значениями IC50 в микромолярном диапазоне.Вместе с тем, ингибиторы демонстрировали меньшую активность относительно других протеинтирозинфосфатаз, таких как TC-PTP и PTPβ. Было найдено, что моно-замещенный каликс[4]арен является лучшим ингибитором CD45 чем бис-замещенный макроцикл и проявляет приблизительно 2-15-кратную селективность по сравнению с ингибированием TC-PTP, PTPβ, SHP2 и PTP1B. Модельное соединение 4-гидроксифенил-α-гидроксиметилфосфонат характеризуется по меньшей мере на порядок меньшей активностю, чем фосфонатные производные каликс[4]арена. Таким образом, макроциклическая платформа и α-гидроксиметилфосфонатная группа играет важную роль для обеспечения ингибирующей способности соединений. Молекулярный докинг был проведен с использованием программы AutoDock 4.2 на примере РТР1В. Полученные результаты показали, что ингибиторы могут связываться в активном центре фермента. Для выяснения механизма ингибирования были рассмотрены возможные фермент-субстратные комплексы, сформированные с использованием различных кристаллических структур РТР1В и всех стереоизомерных форм ингибиторов.Відомо, що калікс[4]арени є перспективною платформою для розробки інгібіторів протеїнтирозинфосфатаз. У цій роботі калікс[4]арен моно- та біс-α-гідроксиметилфосфонові кислоти були випробувані як інгібітори деяких терапевтично важливих протеїнтирозинфосфатаз. Отримані результати свідчили про те, що ці макроциклічні сполуки можуть інгібувати РТР1В, CD45 та SHP2 зі значеннями IC50 в мікромолярному діапазоні. Разом з тим, інгібітори демонстрували меншу активність відносно інших протеїнтирозинфосфатаз, таких як TC-PTP і PTPβ. Було встановлено, що моно-заміщений калікс[4]арен є кращим інгібітором CD45, ніж біс-заміщений макроцикл і виявляє приблизно 2-15-кратну селективність впливу відносно TC-PTP, PTPβ, SHP2 та PTP1B. Модельна сполука 4-гідроксифеніл-α-гідроксиметилфосфонат характеризується щонайменше на порядок гіршою активністю, ніж фосфонатні похідні калікс[4]арену.Таким чином, поєднання макроциклічної платформи та α гідроксиметилфосфонатної групи відіграє важливу роль для інгібуючої здатності цих сполук. Молекулярний докінг було проведено з використання програми AutoDock 4.2 на прикладі РТР1В. Отримані результати показали, що інгібітори можуть зв’язуватися в активному центрі ферменту. Для з’ясування механізму інгібування були розглянуті можливі фермент-субсратні комплекси, сформовані з використанням різних кристалічних структур РТР1В та всіх стереоізомерних форм інгібіторів