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The crystal structure of n-propylammonium bis(2,3-dimethylbutane-2,3-diolato)borate-boric acid (1/1), [C3H10N][C12H24BO4]·B(OH)3
No full text[C3H10N][C12H24BO4]·B(OH)3, orthorhombic, Fdd2 (no. 43), a = 30.3986(6) Å, b = 40.4094(13) Å, c = 7.0603(2) Å, V = 8672.8(4) Å3, Z = 16, R gt (F) = 0.0324, wR ref (F 2) = 0.0828, T = 153 K.
CCDC no.: 234101
Charakterisierung der Kraft- und anthropometrischen Parameter der Hand, der Finger und des Armes bei Kindern und Jugendlichen mit dem Hand- und Fingerdynamometer HFD 200 und Evaluation der distalen Muskelkraft als funktioneller Marker bei pädiatrisch-neuromuskulären Erkrankungen
No full textHintergrund: Die Hand- und Fingerbeugekraft, HFK stellt einen wichtigen Funktionsparameter zur Beurteilung der motorischen Leistungsfähigkeit der oberen Extremität dar, welche für die Durchführung alltagsrelevanter, feinmotorischer Tätigkeiten von großer Bedeutung und mit der gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert ist. Die HFK steht mit der neurologischen Entwicklung und der Osteogenese im Zusammenhang. Bisher liegen wenige alters- und geschlechtsabhängige Normwerte der HFK und standardisierte Messverfahren im Kindes- und Jugendalter vor, insbesondere keine Datensätze zur Fingerbeugekraft und der Kraftentwickelung der einzelnen Fingerglieder.
In der letzten Dekade ist ein zunehmender Einsatz neuer, zielgerichteter Therapien (engl. targeted therapies) bei neurologischen Erkrankungen zu verzeichnen. Die Beurteilung der Effizienz und das Monitoring der neuen Therapien bedarf der Charakterisierung von neuen, standardisierten und untersucherunabhängigen Funktionsparametern. Insbesondere in der Kinderheilkunde sollten Funktionsparameter schnell, einfach und nicht-invasiv ermittelt werden können.
Fragestellung: Ziele dieser Arbeit sind die i) Charakterisierung von physiologischen Normwerten anthropometrischer Parameter der oberen Extremität und der maximalen willkürlichen HFK unter definierten biomechanischen Messbedingungen mit dem Hand- und Fingerdynamometer HFD 200 bei Kindern und Jugendlichen. ii.) Vergleich der alters- und geschlechtsabhängigen Referenzwerte mit den anthropometrischen Parametern und der maximalen willkürlichen HFK von Kindern, Jugendlichen mit genetischen neuromuskulären Erkrankungen, NME. iii.) Korrelation der HFK von Kindern und Jugendlichen mit NME mit der Krankheitsschwere und dem klinischen Verlauf anhand verschiedener Parameter und Charakterisierung von krankheitsrelevanten Prognosefaktoren iv.) im Rahmen einer Pilotstudie erstmalige longitudinale Untersuchung des Einflusses einer neuen zielgerichteten Therapie auf die HFK einer seltenen NME, der 5q-Spinalen Muskelatrophie, SMA im Kindes- und Jugendalter, und Charakterisierung der HFK als möglichen standardisierten, sensitiven Funktionsparameter.
Material und Methode: Die HFK wird mit dem HFD 200 gemessen. Das HFD 200 ermöglicht die separate Messung der Hand- und Fingerkraft sowie der Kraft der einzelnen Fingerglieder. Die Messung erfolgt isometrisch an definierten Messpunkten der End- und Mittelglieder. Die monozentrische prospektive Studie ist unterteilt in drei Studienabschnitte. 1. In der ersten Querschnittsanalyse wird die HFK unter standardisierten, isometrischen und biomechanischen Bedingungen bei 233 gesunden Kindern und Jugendlichen (Altersspanne 5 – 18 Jahre, n = 116 Mädchen und n = 117 Jungen) gemessen. 2. In der zweiten Querschnittsanalyse wird die HFK von 33 Kindern und Jugendlichen (Altersspanne 7 – 18 Jahre, n = 12 Mädchen und n = 21 Jungen) mit NME gemessen und mit klinischen und anthropometrischen Parametern, motorischen- und Fragebogen-Scores korreliert. 3. In einem longitudinalen Studiendesign wird als Pilotstudie die HFK von 7 Kindern und Jugendlichen (Alterspanne 7 – 17 Jahre, n = 3 Mädchen, n = 4 Jungen) mit der seltenen NME, der SMA, in standardisierten Zeitintervallen vor und unter der zielgerichteten Therapie mit Nusinersen untersucht und mit den standardisierten klinischen Motor-Scores verglichen.
Ergebnisse: Die Untersuchung der HFK mit dem HFD 200 ist ab einem Alter von 5 Jahren effizient durchführbar. Die physiologische Entwicklung der HFK ist alters- und geschlechtsabhängig. Es ist ein signifikanter und altersabhängiger (p < 0,001) Anstieg der HFK und aller anthropometrischen Messwerte nachweisbar. Auch die physiologische Entwicklung aller anthropometrischen Messwerte ist geschlechtsabhängig, Jungen weisen größere Werte auf als Mädchen. Die physiologische Entwicklung der HFK korreliert signifikant mit der Veränderung aller anthropometrischen Messwerte (p < 0,001, Rho 0,28 - 0,54). Die HFK (p < 0,001; Effektstärke r = 0,22 – 0,26) und alle anthropometrischen Messwerte der oberen Extremität (p < 0,001; Effektstärke r = 0,31 - 0,42) weisen eine Seitendifferenz in Größe und Länge zugunsten rechts auf. Bei den Probanden ist eine Kraftverteilung zwischen End- und Mittelgliedern nachweisbar. Die Mittelglieder weisen signifikant (p < 0,001) höhere Kraftwerte auf als die Endglieder.
Die Entwicklung der anthropometrischen Messwerte der oberen Extremität bei Patienten mit NME ist unabhängig vom Geschlecht, aber korreliert mit dem Lebensalter. Bei den Patienten ist eine Seitendifferenz der Messwerte von Unterarm- und Handlänge (p < 0,05; r = 0,4) zugunsten rechts nachweisbar. Eine Seitendifferenz der HFK zugunsten rechts ist bei den Patienten mit NME nur für die HFK der Mittelglieder nachweisbar (p < 0,001; Effektstärke r = 0,80 – 0,81). Bei den Patienten mit NME besteht ein heterogenes krankheitsspezifisches Muster der Verteilung der HFK. Die HFK der Patienten ist signifikant kleiner als die der alters- und geschlechtsgematchten gesunden Kontrollpersonen (p < 0,001). Die Kraftverteilung zwischen End- und Mittelgliedern ist bei den Patienten nur für die rechte Hand nachweisbar. Diese Kraftverteilung zugunsten der Mittelglieder ist an der rechten Hand bei den Patienten aber signifikant größer als bei den Probanden (p < 0,05; Effektstärke r = 0,15 - 0,19). Die HFK der Kinder und Jugendlichen mit NME weist signifikante Korrelationen (Rho 0,453 – 0,821; p < 0,05 – p < 0,001) mit respiratorischen Messwerten, standardisierten klinisch-motorischen Testungen und Fragebogen Scores bzgl. motorischer Funktion der oberen Extremitäten auf.
In der longitudinalen Analyse kann bei Kindern und Jugendlichen mit SMA zwei Monate nach Beginn der Therapie mit Nusinersen eine signifikante Zunahme der Fingerbeugekraft des Mittelfingers nachgewiesen werden (p < 0,05, r = 0,75 – 0,9). Diese Veränderung der Kraft kann in den standardisierten Motor Scores nicht dargestellt werden.
Schlussfolgerungen: Das HFD 200 kann die maximale willkürliche HFK ab einem Alter von 5 Jahren bei kognitiv altersentsprechend entwickelten i.) gesunden und ii.) Kindern und Jugendlichen mit NME sensitiv erfassen. Durch die Charakterisierung von alters- und geschlechtsspezifischen Referenzwerten von HFK und anthropometrischen Daten der oberen Extremität kann die HFK zur Definition von Therapie- und Rehabilitationszielen eingesetzt werden. Die HFK stellt einen validen Funktionsmarker für den Schweregrad der muskulären Schwäche einer NME dar und ermöglicht prognostische Einschätzungen, da die HFK mit den standardisierten klinischen Verlaufsparametern, motorischen- und Fragebogen Scores korreliert. In der longitudinalen Analyse unter Einsatz einer zielgerichteten Therapie bei der SMA kann die HFK als sensitiver Funktionsmarker identifiziert werden. Perspektivisch kann die HFK bei weiteren progredienten neurologischen Erkrankungen zum Monitoring neuer Therapien und in der pädiatrischen (Neuro-)Rehabilitation eingesetzt werden. Die HFK ist einfach und non-invasiv messbar und hat für Patienten eine hohe funktionelle Bedeutung. Bei neuromuskulären Erkrankungen mit proximalem Beginn der Muskelschwäche kann die HFK lange im Krankheitsverlauf gemessen werden. Die Messung der HFK mit dem HFD 200 ermöglicht für jeden Patienten, abhängig von der Restfunktion der Hände und der einzelnen Finger, die Definition eines individuellen Funktionsmarkers. Die HFK ist ein sensitiver Funktionsmarker mit diagnostischer, prognostischer und prädiktiver Bedeutung bei neuromuskulären Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter.:Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 7
1.1 Die Bedeutung der Messung von Muskelkraft in der Pädiatrie 7
1.2 Physiologische und molekulare Grundlagen der Muskelfunktion 9
1.2.1 Myogenese 9
1.2.2 Einfluss des Alters auf die Entwicklung der Muskulatur 10
1.2.3 Einfluss des Geschlechts auf die Entwicklung der Muskulatur 10
1.2.4 Assoziation zwischen Muskulatur und kardiorespiratorischer Funktion 12
1.2.5 Kontraktion, Muskelmechanik und -energetik 12
1.3 Funktionelle Anatomie und Biomechanik der Hand 19
1.4 Grundlagen der Muskelkraftmessung 23
1.4.1 Physikalische Grundlagen 23
1.4.2 Biomechanische Grundlagen 23
1.4.3 Etablierte Messtechniken zur Messung der Beugekräfte der Hand 24
1.4.4 Das Hand- und Fingerdynamometer HFD 200 nach Weber 27
1.5 Neuromuskuläre Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter 31
1.5.1 Spinale Muskelatrophie (SMA) 32
1.5.2 Hereditäre motorisch sensible Neuropathien – Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) 34
1.5.3 Muskeldystrophien 35
1.5.4 Andere neuromuskuläre Erkrankungen 37
2 Zielstellung der Arbeit 39
3 Material und Methoden 41
3.1 Studiendesign 41
3.2 Charakterisierung der Probanden und Patienten 42
3.2.1 Kohorte gesunde Probanden 42
3.2.2 Kohorte der Patienten mit genetisch definierter neuromuskulärer Erkrankung 44
3.3 Messung der Hand- und Fingerbeugekräfte mit dem HFD 200 45
3.4 Messung der anthropometrischen Daten 49
3.4.1 Körpergröße 49
3.4.2 Körpergewicht 50
3.4.3 Body Mass Index 50
3.4.4 Unterarmlänge 50
3.4.5 Unterarmumfang 51
3.4.6 Handlänge 51
3.4.7 Handbreite 52
3.5 Messung der Herz- und Lungenfunktion 53
3.5.1 Parameter der Herzfunktion: Ejektionsfraktion (EF) und Verkürzungsfraktion (fractional shortening, FS) 53
3.5.2 Lungenfunktionsparameter 53
3.6 International standardisierte Scores zur Erfassung der motorischen Fähigkeiten von Kindern mit neuromuskulären Erkrankungen 54
3.6.1 North Star Ambulatory Assessment (NSAA) 54
3.6.2 Revised Upper Limb Module für SMA (RULM) 54
3.6.3 Hammersmith Functional Motor Scale Expanded für SMA (HFMSE) 54
3.7 Erhebung soziodemographischer und funktioneller Daten von Probanden und Patienten 55
3.7.1 Eigenanamnese 55
3.7.2 Fragebogen zur Erfassung der Alltagsbewältigung und Handfunktion 55
3.8 Statistische Analyse 57
4 Ergebnisse 58
4.1 Anthropometrische Parameter 58
4.1.1 Einfluss des Geschlechtes auf die anthropometrischen Parameter 58
4.1.2 Einfluss des Alters auf die anthropometrischen Parameter 59
4.1.3 Einfluss der Händigkeit auf die anthropometrischen Parameter 60
4.1.4 Einfluss monogenetischer neuromuskulärer Erkrankungen auf die anthropometrischen Parameter 61
4.1.5 Zusammenfassung der Analyse der anthropometrischen Daten im Kindes- und Jugendalter 62
4.2 Hand- und Fingerbeugekräfte 63
4.2.1 Kraftverteilung zwischen End- und Mittelgliedern 63
4.2.2 Einfluss des Geschlechtes auf Hand- und Fingerbeugekraft 65
4.2.3 Einfluss des Alters auf die Hand- und Fingerbeugekraft 67
4.2.4 Einfluss der Händigkeit auf die Hand- und Fingerbeugekraft 68
4.2.5 Einfluss des Genotyps neuromuskulärer Erkrankungen auf die Hand- und Fingerbeugekraft 69
4.2.6 Korrelation zwischen Handkraft und anthropometrischen Parametern 74
4.2.7 Zusammenfassung der Analyse der Hand- und Fingerbeugekraft im Kindes- und Jugendalter 74
4.3 Korrelation der Hand- und Fingerbeugekraft mit klinischen Verlaufsparametern 75
4.3.1 Korrelation der Handkraft mit motorischen Scores bei Kindern und Jugendlichen mit neuromuskulären Erkrankungen 75
4.3.2 Korrelation der Handkraft mit respiratorischen und kardialen Verlaufsparametern 76
4.4 Analyse des modifizierten COPM-Fragebogens bei Kindern und Jugendlichen mit NME 77
4.4.1 Einfluss der Entität der neuromuskulären Erkrankung auf die Ergebnisse des COPM 77
4.4.2 Korrelation der Ergebnisse des modifizierten COPM mit der Handkraft 78
4.4.3 Unterschiede einzelner Parameter des modifizierten COPM 80
4.5 Einfluss einer zielgerichteten Therapie auf die Hand- und Fingerbeugekraft bei Patienten mit Spinaler Muskelatrophie 80
5 Diskussion 83
5.1 Charakterisierung der anthropometrischen Daten und der Hand- und Fingerbeugekraft bei gesunden Kindern und Jugendlichen in Abhängigkeit von Geschlecht und Alter 83
5.2 Einfluss monogenetischer neuromuskulärer Erkrankungen auf die anthropometrischen Daten und Parameter der Hand- und Fingerbeugekraft im Kindes- und Jugendalter. 90
5.3 Vergleich der Hand- und Fingerbeugekraft mit klinischen Verlaufsparametern und kardiorespiratorischen Parametern 96
5.4 Charakterisierung der Hand- und Fingerbeugekraft als funktioneller Marker und Verlaufsparameter für eine genmodifizierende Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit SMA 99
5.5 Methodendiskussion 100
5.6 Limitationen der Studie 102
6 Schlussfolgerungen und Ausblick 102
7 Zusammenfassung 104
8 Literaturverzeichnis 109
9 Anhang 129
9.1 Abbildungsverzeichnis 129
9.2 Tabellenverzeichnis 131
9.3 Abkürzungsverzeichnis 132
9.4 Publikationen und Drittmittel 133
9.4.1 Stipendium 133
9.4.2 Kongressbeiträge – Posterpräsentationen 133
9.4.3 Publikation 133
9.4.4 Patent 133
9.5 Zusätzliche Tabellen 135
9.6 Modifizierter COPM-Fragebogen 140
9.7 Standardisierter Fragebogen zur Anamneseerhebung 146Background: Hand and finger flexion strength (HFS) is an important functional parameter for the assessment of motor performance of the upper extremity and is associated with health-related quality of life. HFS is associated with neurological development and osteogenesis. There are few age- and gender-dependent norm values for HFS and standardised measurement procedures in childhood and adolescence, in particular no data on finger flexion strength and the strength development of the individual phalanges.
In the last decade, there has been an increasing use of new, targeted therapies for neurological diseases. The assessment of the efficiency and monitoring of new therapies requires the characterisation of new, standardised and examiner-independent functional parameters. Especially in paediatrics, functional parameters should be determined quickly, easily and non-invasively.
Objectives: The objectives of this study are i) to characterise physiological standard values of anthropometric parameters of the upper extremity and the maximum voluntary HFS under defined biomechanical measurement conditions using the hand and finger dynamometer HFD 200 in children and adolescents. ii) to compare the age- and sex-dependent reference values with the anthropometric parameters and the maximum voluntary HFS of children and adolescents with genetic neuromuscular diseases, NMD. iii.) Correlation of the HFS of children and adolescents with NMD with disease severity and clinical course using various parameters and characterisation of disease-relevant prognostic factors iv.) As a pilot study, first longitudinal investigation of the influence of a new targeted therapy on the HFS of a rare NMD, 5q-spinal muscular atrophy, SMA in childhood and adolescence, and characterisation of HFS as a possible standardised, sensitive functional parameter.
Material and method: HFS is measured with the HFD 200. The HFD 200 enables the separate measurement of hand and finger strength as well as the strength of the individual phalanges. The measurement is isometric at defined measuring points on the end and middle phalanges. The monocentric prospective study is divided into three sections. 1. in the first cross-sectional analysis, HFS is measured under standardised, isometric and biomechanical conditions in 233 healthy children and adolescents (age range 5 - 18 years, n = 116 girls and n = 117 boys). 2. in the second cross-sectional analysis, HFS of 33 children and adolescents with NMD (age range 7 - 18 years, n = 12 girls and n = 21 boys) is measured and correlated with clinical and anthropometric parameters, motor and questionnaire scores. 3. in a longitudinal design, HFS of 7 children and adolescents (age range 7 - 17 years, n = 3 girls, n = 4 boys) with the rare NMD, SMA, is examined in standardised time intervals before and during targeted therapy with nusinersen and compared with the standardised clinical motor scores.
Results: The examination of the HFS with the HFD 200 can be carried out efficiently from the age of 5 years. There is a significant, sex- and age-dependent (p < 0.001) increase in HFS and all anthropometric measurements. The physiological development of HFS correlates significantly with the change in all anthropometric measurements (p < 0.001, Rho 0.28 - 0.54). HFS (p < 0.001; effect size r = 0.22 - 0.26) and all anthropometric measurements of the upper extremity (p < 0.001; effect size r = 0.31 - 0.42) show a difference in size and length in favour of the right. A force distribution between the end and middle phalanges is detectable in controls. Middle phalanges exhibit significantly (p < 0.001) higher strength values than end phalanges.
The development of anthropometric measurements of the upper extremity in patients with NMD is independent of sex, but correlates with age. In patients, a side difference of forearm and hand length (p < 0.05; r = 0.4) in favour of the right is detected. A side difference of HFS in favour of the right is only detectable for the HFS of the middle phalanges in patients (p < 0.001; effect size r = 0.80 - 0.81). In patients, there is a heterogeneous disease-specific pattern in the distribution of HFS. HFS in patients is significantly lower than in age- and sex-matched healthy controls (p < 0.001). The force distribution between end and middle phalanges is only detectable in the patients for the right hand. However, this force distribution in favour of the middle phalanges is significantly greater in patients than in controls (p < 0.05; effect size r = 0.15 - 0.19). The HFS of patients with NMD shows significant correlations (Rho 0.453 - 0.821; p < 0.05 - p < 0.001) with respiratory measurements, standardised clinical motor tests and questionnaire scores regarding motor function of the upper extremities.
In the longitudinal analysis, a significant increase in finger flexion strength of the middle finger is demonstrated in children and adolescents with SMA two months after starting treatment with nusinersen (p < 0.05, r = 0.75 - 0.9). This change in strength is not shown in the standardised motor scores.
Conclusions: The HFD 200 can sensitively record HFS from the age of 5 years in cognitively age-appropriately developed i.) healthy and ii.) children and adolescents with NMD. By characterising age- and gender-specific reference values of HFS and anthropometric data of the upper extremity, HFS can be used to define therapy and rehabilitation goals. HFS represents a valid functional marker for the severity of muscular weakness of NMD and enables prognostic assessments, as HFS correlates with standardised clinical progression parameters, motor and questionnaire scores. In longitudinal analyses using targeted therapy for SMA, HFS can be identified as a sensitive functional marker. HFS can be used in other progressive neurological diseases to monitor new therapies and in paediatric (neuro-) rehabilitation. HFS can be measured easily and non-invasively and is of great functional importance for patients. In NMD with proximal onset of muscle weakness, HFS can be measured long in the course of disease. Measuring HFS with the HFD 200 enables to define an individual functional marker for each patient, depending on the residual function of hands and individual fingers. HFS is a sensitive functional marker with diagnostic, prognostic and predictive significance in NMD in childhood and adolescence.:Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 7
1.1 Die Bedeutung der Messung von Muskelkraft in der Pädiatrie 7
1.2 Physiologische und molekulare Grundlagen der Muskelfunktion 9
1.2.1 Myogenese 9
1.2.2 Einfluss des Alters auf die Entwicklung der Muskulatur 10
1.2.3 Einfluss des Geschlechts auf die Entwicklung der Muskulatur 10
1.2.4 Assoziation zwischen Muskulatur und kardiorespiratorischer Funktion 12
1.2.5 Kontraktion, Muskelmechanik und -energetik 12
1.3 Funktionelle Anatomie und Biomechanik der Hand 19
1.4 Grundlagen der Muskelkraftmessung 23
1.4.1 Physikalische Grundlagen 23
1.4.2 Biomechanische Grundlagen 23
1.4.3 Etablierte Messtechniken zur Messung der Beugekräfte der Hand 24
1.4.4 Das Hand- und Fingerdynamometer HFD 200 nach Weber 27
1.5 Neuromuskuläre Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter 31
1.5.1 Spinale Muskelatrophie (SMA) 32
1.5.2 Hereditäre motorisch sensible Neuropathien – Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) 34
1.5.3 Muskeldystrophien 35
1.5.4 Andere neuromuskuläre Erkrankungen 37
2 Zielstellung der Arbeit 39
3 Material und Methoden 41
3.1 Studiendesign 41
3.2 Charakterisierung der Probanden und Patienten 42
3.2.1 Kohorte gesunde Probanden 42
3.2.2 Kohorte der Patienten mit genetisch definierter neuromuskulärer Erkrankung 44
3.3 Messung der Hand- und Fingerbeugekräfte mit dem HFD 200 45
3.4 Messung der anthropometrischen Daten 49
3.4.1 Körpergröße 49
3.4.2 Körpergewicht 50
3.4.3 Body Mass Index 50
3.4.4 Unterarmlänge 50
3.4.5 Unterarmumfang 51
3.4.6 Handlänge 51
3.4.7 Handbreite 52
3.5 Messung der Herz- und Lungenfunktion 53
3.5.1 Parameter der Herzfunktion: Ejektionsfraktion (EF) und Verkürzungsfraktion (fractional shortening, FS) 53
3.5.2 Lungenfunktionsparameter 53
3.6 International standardisierte Scores zur Erfassung der motorischen Fähigkeiten von Kindern mit neuromuskulären Erkrankungen 54
3.6.1 North Star Ambulatory Assessment (NSAA) 54
3.6.2 Revised Upper Limb Module für SMA (RULM) 54
3.6.3 Hammersmith Functional Motor Scale Expanded für SMA (HFMSE) 54
3.7 Erhebung soziodemographischer und funktioneller Daten von Probanden und Patienten 55
3.7.1 Eigenanamnese 55
3.7.2 Fragebogen zur Erfassung der Alltagsbewältigung und Handfunktion 55
3.8 Statistische Analyse 57
4 Ergebnisse 58
4.1 Anthropometrische Parameter 58
4.1.1 Einfluss des Geschlechtes auf die anthropometrischen Parameter 58
4.1.2 Einfluss des Alters auf die anthropometrischen Parameter 59
4.1.3 Einfluss der Händigkeit auf die anthropometrischen Parameter 60
4.1.4 Einfluss monogenetischer neuromuskulärer Erkrankungen auf die anthropometrischen Parameter 61
4.1.5 Zusammenfassung der Analyse der anthropometrischen Daten im Kindes- und Jugendalter 62
4.2 Hand- und Fingerbeugekräfte 63
4.2.1 Kraftver
Natural Experiments: Missed Opportunities for Causal Inference in Psychology
No full textKnowledge about causal effects is essential for building useful theories and designing effective interventions. The preferred
design for learning about causal effects is randomized experiments (i.e., studies in which the researchers randomly
assign units to treatment and control conditions). However, randomized experiments are often unethical or unfeasible.
On the other hand, observational studies are usually feasible but lack the random assignment that renders randomized
experiments causally informative. Natural experiments can sometimes offer unique opportunities for dealing with this
dilemma, allowing causal inference on the basis of events that are not controlled by researchers but that nevertheless
establish random or as-if random assignment to treatment and control conditions. Yet psychological researchers have
rarely exploited natural experiments. To remedy this shortage, we describe three main types of studies exploiting natural
experiments (standard natural experiments, instrumental-variable designs, and regression-discontinuity designs) and
provide examples from psychology and economics to illustrate how natural experiments can be harnessed. Natural
experiments are challenging to find, provide information about only specific causal effects, and involve assumptions that
are difficult to validate empirically. Nevertheless, we argue that natural experiments provide valuable causal-inference
opportunities that have not yet been sufficiently exploited by psychologists
Non-ischemic cerebral enhancing (NICE) lesions after flow diversion for intracranial aneurysms: a multicenter study
No full textBackground Non- ischemic cerebral enhancing (NICE)
lesions have been reported as a rare complication of
various neuroendovascular procedures, but information
on their incidence after flow diversion is scant. It is
unclear if specific devices or novel coating technologies
may impact their occurrence.
Methods We conducted a multicenter study on
the incidence of NICE lesions after flow diverter (FD)
implantation for cerebral aneurysm treatment.
Results Eight centers identified 15 patients and
provided detailed data. The clinical presentation
ranged from asymptomatic to hemiplegia and cognitive
impairment. The mean time to diagnosis after treatment
was 65.1±101.5 days. Five centers disclosed information
on all of their 1201 FD procedures during the inclusion
period (2015–2022), during which 12 patients were
diagnosed with NICE lesions in these institutions—that
is, an incidence of 1%. FD coatings did not increase the
incidence (6/591 patients (1%) treated with surface-
modified FD vs 6/610 patients (1%) treated with bare
FD; P=1.00). Significantly increased rates of 3.7% (6
cases in 161 procedures; P<0.01) and 3.3% (5 cases in
153 procedures; P<0.01) were found with stents of two
specific product lines. The use of one product line was
associated with a significantly lower incidence (0 cases in
499 procedures (0%); P<0.01).
Conclusions Novel stent coatings are not associated
with an increased incidence of NICE lesions. The
incidence rate of 1% suggests that these lesions may
occur more often after flow diversion than after other
endovascular treatments. We found a concerning
accumulation of NICE lesion cases when FDs from two
product families were used
Tumor-Tissue Interfaces: Instructive Triggers of Phenotype Switching in Breast Cancer
No full textTumor-tissue interfaces represent critical regulators of breast cancer progression, demonstrating that extracellular matrix (ECM) heterogeneity directs cancer cell behavior. The results of this thesis reveal that MDA-MB-231 breast cancer cells experience strong, highly localized contractile forces while transmigrating across collagen I-based biomimetic tumor-tissue interfaces. This mechanical stress induces deformation of the cell body and nucleus, DNA damage, and misregulation of mechanotransductive pathways, ultimately triggering a coordinated switch toward a more invasive and aggressive phenotype. Analysis of migration as well as proliferation heterogeneity confirmed that the phenotype switch is population-wide and not due to selective enrichment of pre-existing aggressive subpopulations. Importantly, this interface-induced response is not limited to MDA-MB-231 cells but is also observed across multiple triple-negative breast cancer (TNBC) cell lines, suggesting that ECM topology functions as a common regulator of cell state transitions. The sharp decrease in fibrillar collagen density at tumor-tissue interfaces provides a spatial cue that promotes persistent phenotypic and transcriptional reprogramming, including cell cycle regulation, chromatin remodeling, and activation of DNA repair pathways, which together enhance invasive potential.:Bibliography I
Table of contents II
1. Introduction 1
1.1 Breast Cancer and Breast Cancer Metastasis
1.1.1 Breast Cancer Subtypes
1.1.2 Breast Cancer Metastasis
1.2 Clonal Heterogeneity and Cancer Cell Plasticity
1.3 Tumor Microenvironment
1.3.1 The Extracellular Matrix in the Tumor Microenvironment
1.3.2 Tumor-Tissue Interfaces
1.3.3 Mimicking Tumor Microenvironments in vitro
1.4 Mechanotransduction 12
1.4.1 Force Transmission from the Extracellular Matrix into the Cell’s Interior
1.4.2 Nuclear Mechanotransduction
2. Aims of the study
3. Publications
3.1 Publication I
3.2 Publication II
3.3 Publication III
4. Summary
5. References
6. Supplement
Zusammenfassung
Curriculum Vitae
List of Publications
Oral Presentations
Danksagung
Declaration of Generative AI
Selbstständigkeitserklärung
Nachweis über Anteile der Co-Autor*innenTumor-Gewebe-Grenzflächen sind wichtige Regulatoren der Brustkrebsprogression und zeigen, dass die Heterogenität der extrazellulären Matrix das Verhalten von Krebszellen steuert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass MDA-MB-231-Brustkrebszellen starken, hochgradig lokalisierten kontraktilen Kräften ausgesetzt sind, während sie über biomimetische Tumor-Gewebe-Grenzflächen auf Kollagen I-Basis migrieren. Diese mechanische Belastung führt zu einer Verformung des Zellkerns, zu DNA-Schäden und zu einer Fehlregulation der mechanotransduktiven Signalwege, was letztlich einen koordinierten Wechsel zu einem invasiveren und aggressiveren Phänotyp auslöst. Die Analyse der Migration, sowie der Proliferationsheterogenität bestätigte, dass der Phänotypwechsel populationsweit auftritt und nicht auf eine selektive Anreicherung bereits vorhandener aggressiver Subpopulationen zurückzuführen ist. Wichtig ist, dass diese durch die Grenzfläche induzierte Reaktion nicht auf MDA-MB-231-Zellen beschränkt ist, sondern auch bei mehreren triple-negativen Brustkrebszelllinien beobachtet wird, was darauf hindeutet, dass die EZM-Topologie als allgemeiner Regulator von Zellzustandsübergängen fungiert. Die starke Abnahme der Kollagendichte an den Grenzflächen zwischen Tumor und gesundem Gewebe liefert ein topologisches Signal, das eine anhaltende phänotypische und transkriptionelle Umprogrammierung fördert, einschließlich der Regulation des Zellzyklus, der Chromatin-Umgestaltung und der Aktivierung von DNA-Reparaturwegen, die zusammen das invasive Potenzial erhöhen.:Bibliography I
Table of contents II
1. Introduction 1
1.1 Breast Cancer and Breast Cancer Metastasis
1.1.1 Breast Cancer Subtypes
1.1.2 Breast Cancer Metastasis
1.2 Clonal Heterogeneity and Cancer Cell Plasticity
1.3 Tumor Microenvironment
1.3.1 The Extracellular Matrix in the Tumor Microenvironment
1.3.2 Tumor-Tissue Interfaces
1.3.3 Mimicking Tumor Microenvironments in vitro
1.4 Mechanotransduction 12
1.4.1 Force Transmission from the Extracellular Matrix into the Cell’s Interior
1.4.2 Nuclear Mechanotransduction
2. Aims of the study
3. Publications
3.1 Publication I
3.2 Publication II
3.3 Publication III
4. Summary
5. References
6. Supplement
Zusammenfassung
Curriculum Vitae
List of Publications
Oral Presentations
Danksagung
Declaration of Generative AI
Selbstständigkeitserklärung
Nachweis über Anteile der Co-Autor*inne
Generation of a New Exoelectrogenic Bacterium through Expression of the Iron Reduction Pathway from Acidithiobacillus ferrooxidans
No full textThis work aims at characterizing the extracellular electron transfer (EET) pathway of the extreme acidophile Acidithiobacillus ferrooxidans by introducing the proposed protein cascade into Escherichia coli and Vibrio natriegens. The E. coli strains BL21(DE3), T7 Express, and BL21 Gold(DE3) DeltaABCF were unable to produce holo-CycA and the soluble periplasmic proteins were weakly associated to the membranes. In contrast, V. natriegens Vmax X2 and E. coli C43(DE3) were able to produce all four redox proteins in the correct cell compartment and the c-type cytochromes were redox active in vitro. The new E. coli C43(DE3) strain reduced two times more Fe(III)-citrate and current production in a microbial fuel cell (MFC) was increased 5-fold compared to the wildtype control. The recombinant EET pathway in E. coli C43(DE3) was redox active under turnover conditions in the MFC. To the author’s knowledge this is the first demonstration of a functional recombinant redox protein cascade from the extreme acidophile At. ferrooxidans in E. coli.Diese Arbeit verfolgt das Ziel, den extrazellulären Elektronentransferweg des extrem acidophilen Bakteriums Acidithiobacillus ferrooxidans durch Einbringen der Proteinkaskade in Escherichia coli und Vibrio natriegens zu charakterisieren. Die E. coli Stämme BL21(DE3), T7 Express und BL21 Gold(DE3) DeltaABCF konnten kein Holo-CycA produzieren und die löslichen periplasmatischen Proteine waren schwach an die Zellmembranen assoziiert. Dagegen waren V. natriegens Vmax X2 und E. coli C43(DE3) in der Lage, alle vier Redox-Proteine im korrekten Zellkompartment zu produzieren und die c-Typ Cytochrome waren redox-aktiv. Der neue E. coli C43(DE3) Stamm reduzierte doppelt so viel Fe(III)-Citrat und die Stromproduktion in einer mikrobiologischen Brennstoffzelle (MBZ) war fünf Mal höher im Vergleich zur Wildtyp-Kontrolle. Der rekombinante Elektronentransferweg in E. coli C43(DE3) war redox-aktiv unter Umsatzbedingungen in der MBZ. Dies ist die erste Demonstration einer funktionellen rekombinanten Proteinkaskade des extrem acidophilen Bakteriums At. ferrooxidans in E. coli
Kommunalismus und jüdische Emanzipation. Bürgergemeindlicher Widerstand als politischer Faktor in der Schweiz
No full textViktimisierungsstudie Sachsen (VisSa) - Studie zur Betroffenheit von Frauen durch sexualisierte Gewalt, häusliche/partnerschaftliche Gewalt und Stalking: Abschlussbericht
No full textMit der Viktimisierungsstudie Sachsen (kurz: VisSa-Studie) wurden im Auftrag des ehemaligen Staatsministeriums der Justiz und für Demokratie, Europa und Gleichstellung im Jahr 2023 erstmals valide
Daten für Sachsen vorgelegt. Grundlage hierfür war eine anonyme Online-Umfrage unter allen sächsischen Frauen ab 16 Jahren sowie ergänzende qualitative Interviews mit besonders vulnerablen Gruppen – Frauen mit Migrationshintergrund sowie Frauen mit Behinderung. Die Ergebnisse sind erschreckend und sie zeigen, wie viele Frauen bereits in ihrem Leben geschlechtsspezifische Gewalt erlebt haben. So hat die Hälfte aller Frauen mindedstens einen Vergewaltigungsversuch erlebt, über ein Drittel wird im häuslichen Umfeld geschlagen – um nur zwei der vielen hier erhobenen Daten zu zitieren. Dunkelfeldstudien wie die VisSa-Studie sind elementar, denn nur so können wir uns ein realistisches und nuanciertes Bild davon machen, wie geschlechtsspezifische Gewalt entsteht, in welchen Zusammenhängen sie sich mit welcher Häufigkeit ereignet, welche Hilfe- und Schutzangebote genutzt oder eben nicht genutzt werden und wie wir bessere und wirksamere Unterstützungsangebote für die betroffenen Menschen entwickeln können.
Redaktionsschluss: 01.01.202