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Adaptive and Energy-Efficient Management for Heterogeneous Multi-Core Architectures
No full textThe evolution of processor architectures has seen a significant shift over the past few decades, driven by increasing application demands. Historically, general-purpose computing systems focused on increasing clock speeds and later transitioned to multi-core architectures. At the same time, embedded systems focused on energy-efficient designs and shifted to heterogeneous architectures to handle increasingly complex applications. Over time, the boundaries between embedded and general-purpose systems began to blur: embedded systems integrated multitasking operating systems and started handling more dynamic workloads, while general-purpose systems have adopted energy-efficient principles. This convergence led to the emergence of Heterogeneous Multi-core Architectures (HMAs), which combine cores with different performance-energy characteristics but a shared Instruction Set Architecture (ISA), enhancing energy efficiency while allowing workloads to migrate between core types. Initially introduced in embedded systems, HMAs have since expanded to powerful desktop and server platforms, further blurring the boundaries between the two domains.
Dynamic and unpredictable workloads, now prevalent in both domains, demand flexibility and adaptivity in resource management and application execution. HMAs add complexity to these challenges: resource managers must account for heterogeneous cores when allocating resources, while applications must adapt not only to dynamically changing allocations but also to the heterogeneity of the assigned cores.
This thesis proposes a series of solutions to address these adaptivity challenges. At the resource management level, it builds upon Hybrid Application Mapping (HAM) methodologies, introducing novel algorithms for generating spatio-temporal mappings and leveraging domain-specific knowledge to enhance adaptivity in real-time systems. At the application level, this thesis introduces an extension to Kahn Process Networks (KPNs), improving adaptivity in dynamic and heterogeneous environments. Finally, it asserts that fully utilizing HMAs requires coordinated adaptivity between these two levels. This coordination is demonstrated with HARP, a novel resource management framework, which can also efficiently manage unforeseen applications, thereby extending its applicability to desktop and server systems. By addressing both embedded systems and general-purpose platforms featuring HMAs, this thesis optimizes the utilization of these architectures and improves energy efficiency across domains.:1. Introduction
1.1 Heterogeneous Multi-Core Architectures
1.2 Need for Adaptivity
1.2.1 Adaptivity at the Resource Management Level
1.2.2 Adaptivity at the Application Level
1.3 Contributions of This Thesis
1.4 Synopsis and Outline
2. Foundations of Application Mapping onto HMAs
2.1 Preliminaries
2.1.1 Mapping, Scheduling, and Spatio-Temporal Mapping
2.1.2 Performance and Energy Estimation
2.1.3 Static and Dynamic Power Consumption
2.1.4 Notation
2.2 System Model
2.2.1 Architecture
2.2.2 Application
2.2.3 Mapping
2.3 Mapping of Dataflow Applications
2.3.1 Dataflow Models of Computation
2.3.2 Design-time and Runtime Mapping Approaches
2.3.3 Trace-Based Simulation
2.4 Hybrid Application Mapping
2.4.1 Pareto-Optimal Operating Points
2.4.2 Spatial Mapping Optimization
2.4.3 Spatio-Temporal Mapping Optimization
2.4.4 Addressing Adaptivity Challenges
2.5 Mocasin Framework
2.5.1 Overview of Mocasin
2.5.2 Contributions to Mocasin
2.6 Synopsis
3. Related Work
3.1 Design-Time Application Mapping
3.2 Runtime Application Mapping
3.2.1 Runtime Mapping of Embedded Software
3.2.2 Runtime Mapping within OS Schedulers
3.3 Hybrid Application Mapping
3.4 Application Adaptivity
4. Efficient Spatio-Temporal Mapping Generation
4.1 Motivational Example
4.2 Spatio-Temporal Mapping Strategies
4.3 Fixed-Point Spatio-Temporal Mapping
4.3.1 MMKP-based Algorithm
4.3.2 Evaluation
4.4 Flexible Spatio-Temporal Mapping
4.4.1 STEM: Spatio-Temporal Evolutionary Mapping
4.4.2 FFEMS: Fast Flexible Energy-Minimizing Scheduler
4.4.3 Evaluation
4.5 Synopsis
5. Domain-Specific Hybrid Mapping for Baseband Processing
5.1 Approaches to Baseband Processing
5.2 Baseband Processing Architecture and Parameterization
5.3 Task Graph with Phase-Sequential Structure
5.4 Efficient Mapping Algorithm for Phased Task Graphs
5.5 Spatio-Temporal Mapping Reusing Previous Solutions
5.6 Evaluation
5.6.1 Platform Setup
5.6.2 Workload Model
5.6.3 Generation and Estimation of Operating Points
5.6.4 Energy-Efficient Runtime Mapping
5.7 Synopsis
6. Extending Kahn Process Networks with Adaptivity
6.1 Limitations of KPNs: A Motivational Example
6.2 Adaptive Process Network
6.2.1 Parallel Regions
6.2.2 Parallel Channels and Workload Distribution
6.2.3 Malleability
6.3 Dynamic Process Manager (DPM) Library
6.3.1 Programmer Interface
6.3.2 Runtime Topology
6.3.3 Configuration Management
6.4 Evaluation
6.4.1 Experimental Setup
6.4.2 Performance Scalability with Parallelization
6.4.3 Runtime Adaptivity
6.5 Synopsis
7. Coordinating Adaptivity in General-Purpose Environments
7.1 Need for Two-Way Communication
7.2 Adapting HAM Methodologies
7.3 HARP Design
7.3.1 Application Support via libharp
7.3.2 Resource Allocation
7.4 Runtime Exploration of Operating Points
7.4.1 Runtime Performance and Power Monitoring
7.4.2 Selection of the Regression Model
7.4.3 Runtime Exploration Algorithm
7.5 Evaluation
7.5.1 Experimental Setup
7.5.2 Intel Raptor Lake Evaluation
7.5.3 Odroid-XU3 Evaluation
7.5.4 Evaluation of the Learning Process
7.5.5 Performance Overhead of HARP
7.6 Synopsis
8. Conclusions and Outlook
Glossary
List of Figures
List of Tables
List of Algorithms
List of Listings
Bibliograph
Finetuning and Benchmark on Abstract Generation for Long Documents
No full textThis research evaluates and aims to improve Large Language Models' ability to generate high-quality scientific abstracts from long dissertations, in collaboration with the Deutsche Nationalbibliothek (DNB).
The primary contribution is DissBench, a new benchmark for long-context abstract generation using 102 dissertations of up to 125K tokens. Performance is measured using an LLM-as-a-Judge framework with structured criteria for content (Objectives, Methods, Results, Conclusions) and presentation quality (Coherence, Academic Standards). We also conducted parameter-efficient supervised fine-tuning (SFT) on Llama−3.1−8B−Instruct using Low-Rank Adaptation (LoRA) to enhance its performance.
Eleven state-of-the-art models were evaluated. Qwen2.5-72B-Instruct achieved the best overall score (81%), while Gemma-3-27B-it excelled in presentation. Most models handled long contexts robustly, though some showed significant degradation with increased document length. In contrast, all SFT experiments decreased performance compared to the base model, often leading to answer deterioration.
This work contributes a robust evaluation framework for long-context scientific text processing, identifying reliable models for practical deployment. However, the results highlight the challenges of adapting models for complex tasks with parameter-efficient methods, suggesting that full fine-tuning or different dataset strategies are necessary.:Abstract III
List of Figures VII
List of Tables VIII
1 Introduction 1
1.1 Background and Motivation 1
1.2 Problem Statement 1
1.3 Research Questions and Objectives 2
1.4 Thesis Structure Overview 2
2 Theoretical Background 3
2.1 Large Language Models 3
2.2 Benchmarking in LLM Research 6
2.3 Scientific Abstracts: Structure and Disciplinary Variation 16
2.4 Language Model Finetuning 19
3 Material and Methods 28
3.1 Data Description 28
3.2 Initial Dataset Creation 29
3.3 Qualitative Processing 31
3.4 Benchmark Development 35
3.5 Finetuning for Abstract Generation 43
3.6 Environment and Hardware 46
4 Results 48
4.1 Benchmark Results 48
4.2 Finetuning Results 56
5 Discussion 62
5.1 Benchmark 62
5.2 Finetuning 65
5.3 Future Work 67
6 Conclusion 69
Literaturverzeichnis 71
Appendix 8
Untersuchungen zum thermischen Neutronenspektrum des Ausbildungskernreaktors AKR-2 unter Anwendung der Flugzeitmethode für einen Ein-Chopper-Aufbau
No full textDer thermische Kernreaktor AKR-2 wurde hinsichtlich seines thermischen Neutronenspektrums mit der Ein-Chopper-Methode untersucht. Die durchgeführten Flugzeitmessungen wurden mit verschiedenen Entfaltungsalgorithmen (RichardsonLucy-Entfaltung, Wiener-Entfaltung und Tikhonov-Regularisierung) ausgewertet.
Die benötigte Response-Matrix wurde mit Hilfe der geometrischen Ausdehnung des Choppers und der Detektorantwort erstellt. Zusätzlich wurden Untergrundanpassungen und Parameteroptimierungen durchgeführt. Nachfolgend ist das
entfaltete Neutronenspektrum dargestellt. Die vorgestellte Methode wurde mit Hilfe von Transmissionsmessungen von Kupfer und Aluminium zur Wirkungsquerschnittsbestimmung validiert. Zusätzlich wurde die Bragg-Streuung mit der
Ein-Chopper-Flugzeitmethode kombiniert, um einzelne Energien des thermischen Spektrums zu entfalten und auszuwerten.:Einleitung 1
1. Theoretische Grundlagen 3
1.1. Strahlungstransportgrößen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2. Neutronen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2.1. Allgemeine Eigenschaften . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.2.2. Wechselwirkung mit Materie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.2.2.1. Elastische Neutronenstreuung . . . . . . . . . . . . . 6
1.2.2.2. Inelastische Neutronenstreuung . . . . . . . . . . . . 6
1.2.2.3. Neutroneneinfang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.2.2.4. Austauschreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.2.2.5. Neutroneninduzierte Kernspaltung . . . . . . . . . . 7
1.2.3. Bragg Streuung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.3. Nachweis mit Detektoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.3.1. Austauschreaktionen mit positivem Q-Wert . . . . . . . . . . 8
1.3.2. Spaltkammer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.3.3. Auswerteelektronik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.4. Kernspaltung im thermischen Kernreaktor . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.5. Herleitung Maxwell-Boltzmann-Verteilung . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.6. Entfaltungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.6.1. Richardson-Lucy-Entfaltung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.6.2. Wiener Entfaltung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.6.3. Tikhonov-Regularisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.7. Monte Carlo Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2. Materialien und Simulationsprogramme 19
2.1. AKR-2 als Neutronenquelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2. Experimentierstrecke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.3. Proben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.4. Detektoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.5. Simualtionssoftware McStas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3. Methodik 27
3.1. Flugzeitmessungen mittels Ein-Chopperaufbau . . . . . . . . . . . . 27
3.2. Validierung 1: Transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.3. Validierung 2: Bragg-Streuung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
vi Inhaltsverzeichnis
4. Flugzeitmethode (ToF) 31
4.1. Versuchsaufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
4.2. Messungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
4.3. Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4.4. Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
4.4.1. Vorversuch 1: Optimale Detektorposition . . . . . . . . . . . . 33
4.4.2. Vorversuch 2: Öffnungsfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.4.3. Vorversuch 3: Untergrund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
4.4.4. Hauptversuch: Langzeitmessung . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4.4.5. Entfaltung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.4.5.1. Response-Matrix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.4.5.2. Ermittlung der optimalen Entfaltungsparameter . . 39
4.4.5.3. Bestimmung der Unsicherheiten . . . . . . . . . . . 44
4.4.5.4. Entfaltetes Spektrum . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
5. Transmissionsversuche 49
5.1. Versuchsaufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
5.2. Messungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
5.3. Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
6. Bragg-Streuung 54
6.1. Versuchsaufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
6.2. Messungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
6.3. Simulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
6.4. Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
6.4.1. Vorversuch 1: Streckenverbesserungen . . . . . . . . . . . . . 58
6.4.2. Vorversuch 2: Kristallausrichtung für Hauptmessung . . . . . 59
6.4.3. Hauptversuch: Kombination von Bragg-Streu- und Flugzeitmethode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
7. Diskussion 68
7.1. Flugzeitmethode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
7.2. Transmissionsversuche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
7.3. Bragg-Streuung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
8. Zusammenfassung und Aussicht 73
A. Anhang 75
A.1. Übersicht der Messungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
A.2. Zusätzliche Daten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
A.3. Zusätzliche Bilder der Materialen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Connection Leapfrog: The Impact of 2G Roll-Out on Employment Outcomes for First-Time Connected Regions
No full textFor the developing world, instant connectivity was first established through the expansion of second-generation (2G) mobile networks. Leveraging exogenous variation in network disruptions induced by lightning strikes as an instrumental variable, we analyze panel data from 2,040 regions across 13 developing countries between 1990 and 2015. Our findings reveal economically meaningful increases in employment (approximately 32-43%), driven primarily by a shift from self-employment toward formal wage employment, notably within agriculture, coupled with substantial rises in unpaid labor among women
Measuring appropriateness of diagnostic imaging: a scoping review
No full textIn radiology, the justification of diagnostic imaging is a key performance indicator. To date, specific recommendations on the measurement of appropriateness in diagnostic imaging are missing. To map the study literature concerning the definition, measures, methods and data used for analyses of appropriateness in research of diagnostic imaging. We conducted a scoping review in Medline, EMBASE, Scopus and the Cochrane Central Register of Controlled Trials. Two independent reviewers undertook screening and data extraction. After screening 6021 records, we included 50 studies. National guidelines (n = 22/50) or American College of Radiology Appropriateness Criteria (n = 23/50) were used to define and rate appropriateness. 22/50 studies did not provide methodological details about the appropriateness assessment. The included studies varied concerning modality, amount of reviewed examinations (88–13,941) and body regions. Computed tomography (27 studies, 27,168 examinations) was the most frequently analyzed modality, followed by magnetic resonance imaging (17 studies, 6559 examinations) and radiography (10 studies, 7095 examinations). Heterogeneous appropriateness rates throughout single studies (0–100%), modalities, and body regions (17–95%) were found. Research on pediatric and outpatient imaging was sparse. Multicentric, methodologically robust and indication-oriented studies would strengthen appropriateness research in diagnostic imaging and help to develop reliable key performance indicators
Etablierung und experimentelle Analyse von Vitalgewebskulturen der Aortenklappe in mikrophysiologischen Systemen
No full textHintergrund:
Die kalzifizierende Aortenklappenstenose (Calcific Aortic Valve Disease [CAVD]) stellt nach wie vor ein bedeutendes Gesundheitsrisiko des 21. Jahrhunderts dar. Aufgrund des demographischen Wandels ist von einem weiterwachsenden Patientenstamm auszugehen. Für die Begründung neuartiger Therapie- und Präventionskonzepte ist ein umfängliches Verständnis der komplexen Pathophysiologie von Relevanz. Bisher fanden in der Forschung hauptsächlich in vitro Zellkulturen und in vivo Tiermodelle Anwendung, weisen allerdings unterschiedliche Modell-inhärente Limitationen auf. Zellkulturmodelle sind nur begrenzt in der Lage, Zell-Zell sowie Zell-Extrazellularmatrix (EZM) Interaktionen abzubilden. Weitere Limitationen zeigen sich in der Modellierung von biochemischen und biomechanischen Einflussfaktoren. In vivo Kleintiermodelle weisen hingegen häufig eine vom Menschen abweichende Mikroanatomie auf, während Großtiermodelle sich als organisatorisch anspruchsvoll und kostenintensiv darstellen. Zudem besteht nur begrenzt die Möglichkeit einer spontanen oder induzierten CAVD-Induktion. In der Folge gewannen mikrophysiologische Systeme (MPS), die auch als lab-on-a-chip oder organ-on-a-chip Modelle bekannt sind, zunehmend an Relevanz. MPS können verschiedene Modelleigenschaften des komplexen Aortenklappen (AK)-Mikromilieus nachstellen, wie beispielsweise biomechanische oder biochemische Einflussgrößen. Systemkomponenten wie Rollenpumpen oder Rotationsviskosimeter sind in der Lage, das Kulturmedium in Bewegung zu setzen und physiologische Scherkräfte zu erzeugen. Andere MPS erlauben die Modellierung einer Aortenklappendehnung oder Gewebehypoxie. Anstelle von Zellkulturen findet häufig integres Gewebe der Aortenklappe (AK) Verwendung, wodurch sich Zell-Zell und Zell-EZM Interaktionen modellieren lassen.
Hypothese:
Das Ziel dieser Arbeit war die Etablierung eines neuartigen MPS intermediärer Skalierung für die Langzeitinkubation porcinen (pAK) sowie erstmals humanen Aortenklappengewebes
(hAK). Dazu hatten sowohl Konzeptionierung, Umsetzung und Anpassung der technischen MPS-Komponenten, der Umgang mit nativen pAK und hAK-Gewebezuschnitten sowie ein strukturiertes Endpunktregime umgesetzt zu werden. Besondere Herausforderungen der Etablierung stellten die Prävention von Kontaminationen, die Überwachung der Gewebeviabilität sowie die Untersuchung möglicher Veränderungen der EZM-Komposition dar.
Material und Methoden:
Das neu entwickelte MPS beruht auf einem Modularsystem, das sich aus einer Gewebsinkubationskammer (GIK), einem pneumatischen Pumpchip und einer druckluftbetriebenen Steuereinheit zusammensetzt. Der pneumatische Pumpchip erlaubt einen gerichteten pulsatilen Volumenstrom des Kulturmediums. Für die Umsetzung wurde eng mit dem Fraunhofer Institut für Werkstoff- und Strahltechnik (IWS) in Dresden zusammengearbeitet. Es wurden zwei verschiedene pneumatische Pumpchips verwendet, ein Chip mit kleiner Pumpkammer, der bereits in vorangegangenen Ansätzen derselben Arbeitsgruppe genutzt wurde und ein Chip mit vergrößerter Pumpkammer, um Flussraten und Scherkräfte an das physiologische Niveau anzugleichen. Die Pumpfrequenz sowie der Pumpdruck wurden über die MPS-Kontrolleinheit eingestellt. An den Pumpchip wurde die GIK angeschlossen, in deren Inneres eine pAK oder hAK-Probe von 3 x 5 mm² eingenäht wurde. Die pAK-Proben wurden von einem lokalen Schlachthaus bezogen, während die humanen AK
im Anschluss an den offenchirurgischen AK-Ersatz in derselben Klinik genutzt werden
konnten. Im Anschluss an die System- und Protokolletablierung wurden drei unabhängige Versuchsansätze durchgeführt. AK-Zuschnitte porcinen Ursprungs wurden über eine Dauer von 14 Tagen bei einem GIK-Innendurchmesser von 6 mm, beziehungsweise 28 Tagen bei 4 mm Innendurchmesser inkubiert. Im Gegensatz zu hAK-Zuschnitten waren pAK-Proben aufgrund der geringeren Heterogenität vorteilig für den Etablierungsprozess. Im Ansatz mit humanen Proben wurden die Zuschnitte über 26 Tage bei einem Innendurchmesser von 6 mm inkubiert. Für jede Versuchsdurchführung fanden die vier Interventionsarme dynamisch high-flow mit großem Pumpchip, low-flow mit kleinem Pumpchip sowie jeweils eine statische und eine Totzellkontrolle Anwendung. Es wurden jeweils mindestens drei biologisch unabhängige Gewebedonatoren verwendet. Um die Gewebeviabilität sowohl während der Versuchsansätze als auch histologisch im Anschluss an die Inkubation untersuchen zu können, wurde ein Protokoll zur bimodalen Viabilitätsuntersuchung etabliert und auf die Modellparameter validiert. Das Resazurin- Reduktionsassay (RR-Assay) wurde alle 24 bis 48 Stunden durchgeführt und erlaubte neben einer experimentbegleitenden Kontrolle der Gewebeprosperität eine Validierung möglicher Kontaminationen. Nach dem Versuchsansatz wurden die AK-Zuschnitte gefrierfixiert und mithilfe einer Lactatdehydrogenase (LDH)-Viabilitätsfärbung angefärbt, um im Gewebequerschnitt viable von abgestorbenen Arealen zu unterscheiden. Gleichzeitig wurden histologische Färbungen angeschlossen, um die EZM-Komposition zu analysieren.
Ergebnisse:
Über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen und damit bis zur geplanten Beendigung der Versuchsansätze konnte Aortenklappengewebe dynamisch pulsatil im neu entwickelten MPS unter Erhalt der Sterilität inkubiert werden. Das RR-Assay zeigte nach 14-tägiger dynamischer high-flow Inkubation von pAK-Zuschnitten eine statistisch signifikant höhere Viabilität im Vergleich zum low-flow Interventionsarm sowie den statisch inkubierten Proben. Die Viabilitätsunterschiede stellten sich in der Auswertung des Versuchsansatzes mit einer Inkubationsdauer von 28 Tagen als nicht signifikant dar. Die hAK-Proben wiesen nach 26-tägiger dynamischer oder statischer Inkubation keinen statistisch signifikanten Viabilitätsunterschied auf. In der LDH-Viabilitätsfärbung zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil in den pAK-Zuschnitten nach 14 Tagen dynamischer high- und low-flow Inkubation, der im Versuchsansatz über die Inkubationsdauer von 28 Tagen nicht nachweisbar war. Die humanen Proben wiesen keine statistisch signifikanten Unterschiede der Viabilität nach 26-tägiger Inkubation auf, zeigten allerdings innerhalb der Interventionsarme eine ausgeprägte Heterogenität. Die Analyse der EZM ergab eine Massereduktion und Gewebekontraktion der pAK-Proben und unveränderte hAK-Zuschnitte. Zudem zeigten pAK-Proben eine statistisch signifikante Erhöhung des Kollagengehaltes bei Konservierung von Glykosaminoglykanen und Elastinfasern sowie der physiologischen AK-Dreischichtung. Im Speziellen die Erhöhung des Kollagengehaltes in Kombination mit der Massereduktion und Gewebekontraktion repräsentieren Parallelen zur CAVD. Die hAK-Zuschnitte zeigten eine signifikant geringere Zellzahl im Vergleich zu pAK sowie eine stark abweichende Kalzifizierung auf.
Schlussfolgerungen:
Die Einführung eines neuartigen MPS intermediärer Größe erlaubte die dynamisch pulsatile Langzeitkultivierung porciner AK-Zuschnitte sowie erstmals humaner AK-Proben. Im
Speziellen die dynamische Kultivierung von humanem, vorerkranktem Gewebe stellt eine relevante Weiterentwicklung gängiger CAVD-Modelle bei gleichzeitiger biomechanischer Stimulation des Gewebes dar. Neben der Modelletablierung konnte zudem ein Endpunktregime vorgestellt werden, das eine belastbare Kontrolle der Gewebeviabilität sowie eine Analyse der EZM-Komposition und Transformation erlaubt. Die Entwicklung einer CAVD-ähnelnden EZM-Komposition in den pAK-Proben sowie die Verwendung von vorerkrankten hAK erlauben die perspektivische Testung verschiedener Einflussfaktoren auf die CAVD-Pathogenese. Neben variierender Biomechanik in Form von hydrodynamischem Druck und Scherkräften könnte im Besonderen die Testung möglicher pharmakologischer Kandidaten zur CAVD-Prävention und Therapie von Interesse sein. Die biomechanische Stimulation ist künftig weitergehend dem physiologischen Niveau anzunähern, indem Flussraten und daraus resultierende Scherkräfte erhöht werden. Zudem ist eine Ausrichtung des AK-Zuschnittes orthogonal zur Flussrichtung geplant, um Klappenkoaptation, Gewebedehnung und seitenspezifische Scherkräfte abzubilden.:1. Verzeichnis verwendeter Abkürzungen 4
2. Publikationsverzeichnis 6
3. Einleitung 7
3.1 Anatomie der Aortenklappe 7
3.2 Aortenklappenstenose 9
Epidemiologie der Aortenklappenstenose 9
Klinik der Aortenstenose 11
Therapie der Aortenstenose 13
Pathophysiologie der Aortenstenose 16
3.3 Konzepte für Modellsysteme der Aortenstenose 17
3.4 Etablierung eines neuartigen mikrophysiologischen Systems 21
4. Material & Methoden 21
4.1 Materialien 22
Biologisches Gewebe 22
MPS – modulares System 23
4.2 Methoden 29
MPS-Vitalgewebskultur 29
Endpunktanalysen der Viabilität und der EZM-Umstrukturierung 34
Statistische Auswertung 46
5. Ergebnisse 47
5.1 Konzeptionierung des MPS 47
5.2 Fließgeschwindigkeit und Scherkraft 48
5.3 Viabilitätsassessment 49
LDH-Membranintegritätsassay 49
Resazurin-Reduktions-Assay 50
LDH-Viabilitätsfärbung von AK-Gewebsschnitten nach MPS-GIK Kultur 59
5.4 Histologische Untersuchung porciner und humaner Gewebeschnitte 65
Histologische Analyse porciner Aortenklappenzuschnitte 65
Histologische Analyse humaner Aortenklappenzuschnitte 80
6. Diskussion 89
Modellsysteme zur Erforschung der CAVD-Pathophysiologie 89
Entwicklung eines neuartigen MPS 92
Biomechanische Simulation im neuartigen MPS 94
Bimodale Viabilitätsbestimmung von AK-Zuschnitten während und im Anschluss an die
Langzeitkultur 96
Morphologie und EZM-Komposition von Aortenklappengeweben nach MPS-
Langzeitkultur 103
7. Studienlimitationen 111
8. Outlook 112
9. Zusammenfassung 116
10. Referenzen 117
11. Genderinklusive Kommunikation in Sprache und Bild 131
12. Danksagung 132
13. Abbildungsverzeichnis 133
14. Anlagen 140
Chemikalien und Verbrauchsmaterial 140
Geräte 145
Software 146
15. Kurzzusammenfassung 147
Hintergrund 147
Hypothese 147
Material und Methoden 148
Ergebnisse 148
Schlussfolgerungen 149
16. Abstract 150
Background 150
Hypothesis 150
Material and Methods 150
Results 151
Conclusion 152
17. Anlagen 153
Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 153
Anlage 2: Bestätigung über Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben 15
