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Thinking through the Body: Music Theory for the Performer
No full textThere is significant controversy between music theorists and performers about the value and relevance of the study of music theory for performers. As I argue in this paper, the dissatisfaction on the part of performers about the value of existing analytical methods stems from the fact that the majority of these methods do not address the particular needs of performers, who, unlike theorists, engage with music in a more bodily than intellectual way. The goal of this article is to propose new methods of analysis that promise to engage performer-students equally with the mind and the body. The methods proposed here share with Dalcroze Eurhythmics the belief that by experiencing music through the whole body, students develop important kinaesthetic skills necessary to understanding music more deeply and expressing themselves more musically. By revealing the connection between musical and physical movement, the two analytical representations proposed – the bouncing ball and gestural arrow – allow analysts to capture expressive movement while encouraging more bodily involvement in the analytical process. Structural analysis involves the exploration of both the expressive potential inherent in the notes of the musical score and the precise expressive effect of the way these notes are performed. The emphasis on rhythmic process and expressive nuance allows performer-analysts to engage with and become sensitized to qualities of music directly related to the act of performance
Epidemiologie und klinischer Verlauf chronisch entzündlicher Darmerkrankungen im Kindes- und Jugendalter
No full textHintergrund:
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfassen Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI). Während CED im Kindes- und Jugendalter lange als selten galten, wird seit dem 21. Jahrhundert ein signifikanter Inzidenzanstieg insbesondere von MC beobachtet (benchimol_epidemiology_2011, ng_worldwide_2017). Etwa 20% der Fälle treten vor dem 20. Lebensjahr auf, zunehmend bereits in frühen Kindheitsjahren (kern_incidence_2021). Ein früher Krankheitsbeginn ist mit schwereren Verläufen, Wachstumsverzögerungen und einer erhöhten psycho-sozialen Belastung assoziiert (dabritz_inflammatory_2017, jin_growth_2021). Die steigende Inzidenz stellt auch gesundheitspolitische und ökonomische Herausforderungen dar. CED führen durch Therapie- und Krankenhauskosten zu erheblichen direkten Gesundheitsausgaben, die in Europa auf rund 5 Milliarden Euro pro Jahr geschätzt werden (fondell_health_2020).
Vor diesem Hintergrund ist die Identifikation globaler epidemiologischer Muster sowie klinischer Verläufe der CED im Kindes- und Jugendalter essenziell. Diese Dissertation zielt darauf ab, epidemiologische Zusammenhänge sowie klinische Verläufe von MC und CU im Kindes- und Jugendalter zu untersuchen. Für die Untersuchungen zum klinischen Verlauf lag ein besonderes Augenmerk auf der initialen Krankheitsaktivität, dem Alter und Geschlecht der betroffenen Kinder und Jugendlichen sowie den eingesetzten Therapien.
Methodik:
In der vorliegenden Dissertation wurden zur Beantwortung der Forschungsfragen zwei komplementäre methodische Ansätze gewählt. Der erste Ansatz umfasst ein systematisches Review der globalen epidemiologischen Muster von CED im Kindes- und Jugendalter über einen Zeitraum von 50 Jahren (1970–2019). Die Ergebnisse hieraus wurden sowohl qualitativ synthetisiert als auch durch Meta-Analysen quantifiziert. Zur Untersuchung globaler und regionaler epidemiologischer Zusammenhänge wurden Meta-Regressionen durchgeführt.
Der zweite methodische Ansatz basiert auf einer 15-jährigen Longitudinalstudie des sächsischen CED-Registers für Kinder und Jugendliche. Nach Harmonisierung und Aufbereitung der Registerdaten erfolgte die quantitative Analyse mittels deskriptiver und inferenzstatistischer Methoden, insbesondere durch Regressions-, Survival- und Cox-Regressionsanalysen. Die Effekte wurden als Hazard Ratio (HR) mit 95%-Konfidenzintervallen dargestellt. Für alle inferenzstatistischen Analysen wurde das Signifikanzniveau a priori auf 5% festgelegt.
Ergebnisse:
Die Ergebnisse des systematischen Reviews mit Meta-Analysen von 81 Primärstudien zeigten eine ausgeprägte Heterogenität der pädiatrischen CED-Inzidenzraten. Anders als initial angenommen, ließ sich kein globaler zeitlicher Trend steigender Inzidenzraten über den 50-jährigen Beobachtungszeitraum nachweisen. Vielmehr zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen der geografischen Breite und der Inzidenz, mit höheren Raten bei zunehmender Äquatordistanz. Auch sozioökonomische Faktoren korrelierten positiv mit den Inzidenzraten. Als potenzielle Moderatoren der CED-Inzidenz wurden der UV-Index und Luftschadstoffe identifiziert.
Die longitudinale Analyse des sächsischen CED-Registers (n=531) demonstrierte altersspezifische Unterschiede im Krankheitsverlauf. Insbesondere in der Altersgruppe A1a wurde eine signifikant verlängerte Zeit bis zur Verbesserung der Krankheitsaktivität beobachtet. Neben dem Alter erwies sich das Geschlecht als bedeutsamer Prädiktor. Die initiale Entzündungslokalisation bei MC und das Befallsmuster bei CU zeigten prognostische Relevanz, wobei die limitierte Fallzahl in den Subgruppen zu berücksichtigen ist. Therapeutisch erwiesen sich bei MC Kombinationstherapien mit Infliximab als besonders wirksam. Bei CU zeigten sich deutliche altersabhängige Unterschiede im Therapieansprechen, mit prolongierten Verläufen in der Gruppe A1a.
Diskussion:
Die formulierten Forschungsfragen und Hypothesen wurden durch die Ergebnisse weitgehend bestätigt. Die Meta-Analyse identifizierte charakteristische geografische und sozioökonomische Muster der CED-Inzidenz. Die multifaktorielle Genese der CED im Kindes- und Jugendalter wurde durch den Einfluss von UV-Strahlung und Luftverschmutzung untermauert, wobei die hohe Datenheterogenität die Identifikation globaler Trends erschwerte.
Die Auswertung des sächsischen CED-Registers belegte relevante alters- und geschlechtsspezifische Unterschiede im klinischen Verlauf und Therapieansprechen. Diese Beobachtungen korrespondieren mit der beschriebenen erhöhten Komplikationsrate bei jüngeren Patient:innen. Während sich die Hypothese zur Wirksamkeit frühzeitiger biologischer und immunsuppressiver Therapien bestätigte, zeigten multimodale Therapieansätze eine deutliche Altersabhängigkeit. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Notwendigkeit personalisierter Therapiekonzepte in der Behandlung pädiatrischer CED.
Fazit:
Die vorliegende Arbeit leistet einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der pädiatrischen CED durch die Identifikation spezifischer Einflussfaktoren auf Inzidenz und Krankheitsverlauf. Der nachgewiesene Einfluss geografischer, soziodemografischer und umweltbedingter Faktoren unterstreicht die multifaktorielle Ätiologie. Die Registeranalyse zeigt die Bedeutung alters- und geschlechtsspezifischer Unterschiede für die Therapieplanung und bestätigte die Wirksamkeit frühzeitiger Biologika- und Kombinationstherapien. Diese Erkenntnisse können einen Beitrag zur Weiterentwicklung personalisierter Therapiekonzepte leisten. Zukünftige Forschung sollte durch die verstärkte Nutzung von Real-World-Daten und internationale Kooperationen das Verständnis der Erkrankung weiter vertiefen.Background:
Inflammatory bowel diseases (IBD) encompass Crohn’s disease (CD), ulcerative colitis (UC), and indeterminate colitis (IC). While IBD in childhood and adolescence was long considered rare, a significant increase in incidence, particularly of CD, has been observed since the 21st century (benchimol_epidemiology_2011, ng_worldwide_2017). Approximately 20% of cases occur before the age of 20, with an increasing number of cases emerging in early childhood (kern_incidence_2021). Early disease onset is associated with more severe courses, growth retardation, and an increased psychosocial burden (dabritz_inflammatory_2017, jin_growth_2021). The rising incidence also presents healthcare and healtheconomic challenges. IBD leads to substantial direct healthcare expenditures due to therapy and hospitalization costs, estimated at approximately 5 billion euros per year in Europe (fondell_health_2020).
Given this context, identifying global epidemiological patterns and clinical courses of IBD in childhood and adolescence is essential. This dissertation aims to investigate epidemiological associations and clinical courses of CD and UC in pediatric and adolescent populations. Special attention was given to initial disease activity, age and sex of affected children and adolescents, and therapeutic approaches.
Methods:
To address the research questions, two complementary methodological approaches were employed. The first approach comprised a systematic review of global epidemiological patterns of pediatric IBD over a 50-year period (1970–2019). The results were synthesized qualitatively and quantified through meta-analyses. Meta-regressions were conducted to examine global and regional epidemiological associations.
The second methodological approach was based on a 15-year longitudinal study of the Saxon pediatric IBD registry. After harmonization and preparation of the registry data, quantitative analysis was performed using descriptive and inferential statistical methods, including regression, survival, and Cox regression analyses. Effects were reported as hazard ratios HR with 95% confidence intervals. The significance level for all inferential statistical analyses was predefined at 5%.
Results:
The systematic review and meta-analysis of 81 primary studies revealed considerable heterogeneity in pediatric IBD incidence rates. Contrary to initial assumptions, no global temporal trend of increasing incidence rates was observed over the 50-year study period. Instead, a significant correlation was identified between latitude and incidence, with higher rates observed at increasing distances from the equator. Socioeconomic factors also correlated positively with incidence rates. The UV index and air pollutants were identified as potential moderators of IBD incidence.
The longitudinal analysis of the Saxon IBD registry (n=531) demonstrated age-specific differences in disease progression. Notably, a significantly prolonged time to improvement in disease activity was observed in the A1a age group. In addition to age, sex was identified as an important predictor. The initial inflammation site in CD and disease distribution pattern in UC showed prognostic relevance, although the limited number of cases in subgroups must be considered. In terms of therapy, combination treatments with infliximab were found to be particularly effective in CD. In UC, distinct age-related differences in therapeutic response were observed, with prolonged disease courses in the A1a group.
Discussion:
The formulated research questions and hypotheses were largely confirmed by the results. The meta-analysis identified characteristic geographical and socioeconomic patterns of IBD incidence. The multifactorial etiology of pediatric IBD was supported by the influence of UV radiation and air pollution, although high data heterogeneity complicated the identification of global trends.
The evaluation of the Saxon IBD registry demonstrated relevant age- and sex-specific differences in clinical course and therapeutic response. These observations align with the previously reported increased complication rates in younger patients. While the hypothesis regarding the efficacy of early biologic and immunosuppressive therapies was confirmed, multimodal treatment approaches exhibited a strong age dependency. These findings underscore the necessity of personalized therapeutic concepts in the treatment of pediatric IBD.
Conclusion:
This dissertation contributes to the understanding of pediatric IBD by identifying specific factors influencing incidence and disease progression. The demonstrated impact of geographical, sociodemographic, and environmental factors highlights the multifactorial etiology. The registry analysis emphasized the importance of age- and sex-specific differences in therapy planning and confirmed the efficacy of early biologic and combination therapies. These insights contribute to the advancement of personalized treatment strategies. Future research should leverage real-world data and international collaborations to further deepen the understanding of the disease
Die Bedeutung elektrophysiologischer Endpunkte im Rahmen der Vorhofflimmerablation für das Langzeit Outcome der Patienten: Eine prospektive Beobachtungsstudie mit implantierten Ereignisrekordern
No full textBetrachtung der Pulmonalvenenisolationen, durchgeführt am Helios Klinikum Pirna, hinsichtlich der Bedeutung der Ablation der Pulmonalvenen sowie externer Triggerpunkte im Bereich des linken Atriums, Analysieren des Zusammenhangs zwischen der Auslösbarkeit von Arrhythmien am Ende der Prozedur und dem Wiederauftreten von Vorhofflimmern im Verlauf:Inhalt
1 Abkürzungsverzeichnis 5
2 Einleitung 7
2.1 Vorwort 7
2.2 Definition und Einteilung 8
2.3 Epidemiologie des Vorhofflimmerns 10
2.3.1 Risikofaktoren für das Auftreten von Vorhofflimmern 11
2.3.2 Klinische Merkmale des Vorhofflimmerns 12
2.3.3 Hämodynamische Auswirkung von Vofhofflimmern 13
2.4 Pathophysiologie und genetische Aspekte des Vorhofflimmerns 14
2.4.1 Genetische Veranlagung 14
2.4.2 Pathophysiologie 15
2.5 Therapiestrategien 21
2.5.1 Antikoagulation und Schlaganfallprävention 21
2.5.2 Frequenz- und Rhythmuskontrolle 27
2.5.3 Management von Kardiovaskulären Risikofaktoren und Begleiterkrankungen 29
2.6 Chirurgische Therapie des Vorhofflimmerns 29
2.7 Ablationstherapie des Vorhofflimmerns 31
2.7.1 Radiofrequenzablation 31
2.7.2 Kryoablation 34
2.8 Zielsetzung der Arbeit 36
3 Patienten und Methoden 37
3.1 Datenerfassung 38
3.2 Behandlungsort 39
3.3 Patientenauswahl 39
3.4 Patientenvorbereitung und – aufklärung 40
3.5 Das CARTO-System 41
3.6 Implantierbare Ereignisrekorder 42
3.7 Ablationsdurchführung 43
3.8 Patientennachsorge 48
3.9 Statistik 48
4 Ergebnisse 49
4.1 Demographische Daten 49
4.2 Anzahl der Ablationen 50
4.3 Risikofaktoren 51
4.4 Patientenindividuelle Parameter 52
4.5 Begleitmedikation 54
4.5.1 Antikoagulation 54
4.5.2 Betablocker und Antiarrhythmika 54
4.5.3 ACE-Hemmer 54
4.6 Interventionsdaten 55
4.7 Ablationsergebnisse 56
4.8 Ereignisrekorder 61
4.9 Komplikationen 62
4.10 Nachbeobachtung 64
5 Diskussion 65
6 Zusammenfassung 75
7 Summary 77
8 Anhang 79
8.1 Abbildungsverzeichnis 79
8.2 Tabellenverzeichnis 80
9 Literaturverzeichnis 81
10 Danksagung 100
11 Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 101
12 Anlage 2: Bestätigung über Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben 10
Phosphodiesterase 2 (PDE2) als potenzielles Target in der Herzinsuffizienz-Therapie: Bedeutung des PDE2A-Knockout für die intrazelluläre Calcium-Regulation in murinen Kardiomyozyten unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen
No full textHintergrund
Die Herzinsuffizienz ist eine häufige Erkrankung, deren Prognose trotz umfassender pharmakologischer Behandlungsmöglichkeiten weiterhin schlecht ist. Daher ist die Entwicklung neuer Therapien notwendig. Dabei könnte die Modulation der Phosphodiesterase 2 (PDE2) einen vielversprechenden Ansatz darstellen. Als dual-spezifische PDE hydrolysiert die PDE2 die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP. Unter den kardialen PDEs hat die PDE2 zudem die einzigartige Eigenschaft, durch ihr Substrat cGMP allosterisch aktiviert zu werden, was zu einer Steigerung der cAMP-Hydrolyse führt. Infolgedessen vermittelt die PDE2 einen negativen Crosstalk zwischen den Signalwegen von cGMP und cAMP und ist wesentlich an der intrazellulären Regulation der second messenger beteiligt.
Bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz ist die Expression und Aktivität der PDE2 in Kardiomyozyten deutlich erhöht. Durch Antagonisierung übermäßiger β-adrenerger Stimulation könnte dies im Myokard einen Schutzmechanismus gegenüber chronischem adrenergem Stress darstellen. Übereinstimmend wurde im Mausmodell mit kardialer PDE2A-Überexpression nachgewiesen, dass eine gesteigerte PDE2-Aktivität kardioprotektiv wirkt und unter pathophysiologischen Bedingungen vor Arrhythmien schützt.
Bislang existiert noch kein spezifischer pharmakologischer PDE2-Stimulator. Einen alternativen Ansatz zur Steigerung der PDE2-Aktivität stellt die, durch das C-Typ natriuretische Peptid (CNP) vermittelte, allosterische Aktivierung mit cGMP dar. Für CNP wurden bereits kardioprotektive und antiarrhythmische Wirkungen beschrieben, deren zugrundeliegende Mechanismen allerdings unzureichend verstanden sind.
Für die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz sind Störungen des Calcium-Haushaltes in den Kardiomyozyten von zentraler Bedeutung. Die intrazelluläre Calcium-Homöostase wird durch komplexe cAMP- und cGMP-abhängige Signalwege reguliert. Durch ihre Schlüsselfunktion in der Regulation der zyklischen Nukleotide hat die PDE2 daher möglicherweise einen bedeutenden Einfluss auf die intrazelluläre Calcium-Regulation in Kardiomyozyten.
Fragestellung
Das Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss der PDE2 auf die Calcium-Regulation in Kardiomyozyten zu untersuchen, um die klinische Relevanz der PDE2 als Target in der Herzinsuffizienz-Therapie besser beurteilen zu können. Im Mausmodell mit Kardiomyozyten-spezifischem PDE2A-Knockout (PDE2A-KO) sollten dazu Parameter des intrazellulären Calcium-Haushaltes unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen untersucht werden. Mithilfe des PDE2A-KO-Modells sollte zudem aufgeklärt werden, ob CNP möglicherweise PDE2-abhängig kardioprotektive Effekte vermittelt. Darüber hinaus sollte die Veränderung der Expression und Phosphorylierung zentraler Calcium-regulierender Proteine durch die PDE2A-Deletion bestimmt werden.
Material und Methoden
Die Versuche wurden an isolierten linksventrikulären Kardiomyozyten von Mäusen der Linie PDE2A_flox_αMHC_cre im Alter von 3 Monaten (10 – 14 Wochen) durchgeführt. Die Entwicklung des Kardiomyozyten-spezifischen PDE2A-KO erfolgte mithilfe des Rekombinationssystem cre/loxP unter Verwendung des Kardiomyozyten-spezifischen α-MHC-Promotors. Als Kontrollen dienten Mäuse mit genetischer flox-Markierung (WT) sowie mit alleiniger cre-Expression (cre). Mittels Calcium Imaging wurden Fluoreszenz-basiert wichtige Parameter des intrazellulären Calcium-Stoffwechsels (intrazelluläre Calcium-Transienten, Calcium-Freisetzungsgeschwindigkeit, Calcium-Wiederaufnahmegeschwindigkeit, spontane Calcium-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR), SR-Calcium-Speicherkapazität, fraktionelle Calcium-Freisetzung) unter basalen Bedingungen, β-adrenerger Stimulation mit Isoprenalin (ISO, 10 nM) sowie kombinierter ISO- und CNP-Stimulation (ISO, 10 nM + CNP, 1µM) untersucht. Die Expression und Phosphorylierungen der Calcium-regulierenden Proteine wurden in Western Blots bestimmt. Die Versuche wurden sowohl in gesunden Mäusen als auch nach chronischer adrenerger Stimulation mit ISO über osmotische Minipumpen (14 Tage, 30 mg/kg/d) durchgeführt.
Ergebnisse
Es wurde erstmals der intrazelluläre Calcium-Haushalt im Mausmodell mit kardialem PDE2A-KO charakterisiert. Die basale intrazelluläre Calcium-Regulation war in gesunden Mäusen mit PDE2A-KO im Vergleich zu den Kontrollgruppen nicht signifikant verändert. Unter ISO-Stimulation waren hingegen die Calcium-Transienten im PDE2A-KO aufgrund gesteigerter systolischer Calcium-Spiegel wesentlich höher. Darüber hinaus waren unter β-adrenerger Stimulation die Freisetzungsgeschwindigkeit sowie Wiederaufnahmegeschwindigkeit des Calciums im PDE2A-KO beschleunigt (positiv lusitroper Effekt). Im PDE2A-KO traten unter akutem β-adrenergem Stress deutlich mehr arrhythmogene spontane Calcium-Wellen als Marker für eine gesteigerte spontane Calcium-Freisetzung aus dem SR auf.
Die Stimulation mit CNP hatte unter gleichzeitiger β-adrenerger Stimulation im WT interessanterweise keine signifikanten Effekte auf die intrazelluläre Calcium-Regulation. Im Rahmen dieser Arbeit konnten daher keine kardioprotektiven Effekte von CNP im Calcium Imaging nachgewiesen werden, während weitere Versuche unserer Arbeitsgruppe eine antiarrhythmische Wirkung des CNP zeigten (Cachorro et al., 2023). Im PDE2A-KO wurden die Calcium-Transienten (Feldstimulation mit 1 Hz) sowie die Calcium-Speicherkapazität des SR unter gleichzeitiger ISO- und CNP-Stimulation im Vergleich zur alleinigen ISO-Stimulation weiter gesteigert. Darüber hinaus ließen sich keine signifikanten Auswirkungen der CNP-Inkubation auf den intrazellulären Calcium-Haushalt in Kardiomyozyten mit PDE2A-KO bestimmen.
Unter pathophysiologischen Bedingungen war die basale Calcium-Regulation im Modell der ISO-induzierten Hypertrophie durch die PDE2A-Deletion nicht signifikant verändert. Unter adrenerger Stimulation zeigte sich sowohl im PDE2A-KO als auch im WT eine ausgeprägte β-Rezeptor-Desensibilisierung mit einem reduzierten Ansprechen auf ISO. Jedoch unterschieden sich die Parameter des intrazellulären Calcium-Haushaltes auch unter ISO-Stimulation nicht signifikant zwischen PDE2A-KO und WT.
Auf molekularer Ebene führte die PDE2A-Deletion sowohl unter physiologischen Bedingungen als auch nach chronischer ISO-Stimulation zu einer Hyperphosphorylierung von Phospholamban (PLB) an der CaMKII-abhängigen Phosphorylierungsstelle PLB pThr17, während die Expression und Phosphorylierung weiterer Calcium-regulierender Proteine unverändert blieben.
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen im PDE2A-KO eine gesteigerte Sensibilität des intrazellulären Calcium-Haushaltes gegenüber β-adrenergem Stress, die mit positiv inotropen und positiv lusitropen Effekten sowie einer Zunahme arrhythmogener Ereignisse assoziiert war. Die PDE2 ist daher maßgeblich an der sympathisch vermittelten Regulation des Calcium-Stoffwechsels in Kardiomyozyten beteiligt. Dadurch stellt die Modulation der PDE2 einen interessanten Ansatz dar, um bei Herzinsuffizienz den intrazellulären Calcium-Haushalt zu stabilisieren und Arrhythmien vorzubeugen. Diese Ergebnisse fügen sich in den aktuellen Stand der Forschung ein und können für die Entwicklung neuartiger Therapiestrategien zur Behandlung der Herzinsuffizienz genutzt werden.:Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Physiologie der Herzfunktion 2
1.1.1 Elektromechanische Kopplung in Kardiomyozyten 2
1.1.2 Modulation der Herzaktion 4
1.1.2.1 β-adrenerge Signalkaskade 5
1.1.2.2 cAMP/PKA-Signalweg 5
1.1.2.3 Calcium/Calmodulin-abhängige Kinase II (CaMKII) 8
1.1.2.4 Exchange Proteins Activated by cAMP (EPAC) 9
1.1.2.5 cGMP/PKG-Signalweg 10
1.1.2.6 Natriuretische Peptide 10
1.2 Herzinsuffizienz 11
1.2.1 Epidemiologie 12
1.2.2 Ätiologie und Klinik 12
1.2.3 Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz 13
1.2.3.1 Neurohumorale Aktivierung 14
1.2.3.2 Pathologische Veränderungen der intrazellulären Calcium-Homöostase 15
1.2.4 Pharmakologische Therapie und Prognose 16
1.3 Bedeutung kardialer Phosphodiesterasen 17
1.3.1 PDE2 als potenzielles pharmakologisches Target 19
1.3.2 cGMP-abhängige Aktivierung der PDE2 durch CNP 20
1.4 Mausmodell mit Kardiomyozyten-spezifischem PDE2A-Knockout 21
1.5 Zielsetzung 22
2 Methoden und Material 24
2.1 Tiere 24
2.2 Isolation von Kardiomyozyten aus Mäuseherzen 24
2.3 Calcium Imaging 26
2.3.1 Theoretische Grundlagen 26
2.3.2 Probenvorbereitung 27
2.3.3 Messung intrazellulärer Calcium-Signale 27
2.3.4 Auswertung 29
2.4 Proteinanalyse 29
2.4.1 Lyse der Kardiomyozyten und Proteinisolation 29
2.4.2 Proteinkonzentrationsbestimmung nach Bradford 30
2.4.3 SDS-Page 30
2.4.4 Western Blot 31
2.5 Chronische Stimulation mit ISO mittels osmotischer Minipumpen 33
2.6 Experimentelles Design 33
2.7 Statistische Auswertung 35
2.8 Verwendete Materialien 35
2.8.1 Medien, Puffer, Lösungen 35
2.8.2 Antikörper 38
2.8.3 Enzyme 39
2.8.4 Chemikalien 39
2.8.5 Kits und Marker 41
2.8.6 Geräte und Hilfsmittel 41
2.8.7 Software 43
3 Ergebnisse 44
3.1 Einfluss des PDE2A-KO auf den Calcium-Haushalt in Kardiomyozyten unter physiologischen Bedingungen 44
3.1.1 Intrazellulärer Calcium-Transient 44
3.1.2 Spontane Calcium-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum 46
3.1.3 Calcium-Speicherkapazität des SR und fraktionelle Calcium-Freisetzung 49
3.1.4 Calcium-Haushalt unter Stimulation mit CNP und ISO 50
3.1.5 Expression von Calcium-regulierenden Proteinen 54
3.2 Einfluss des PDE2A-KO auf den Calcium-Haushalt in Kardiomyozyten im Hypertrophie-Modell 59
3.2.1 Intrazellulärer Calcium-Transient 59
3.2.2 Spontane Calcium-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum 61
3.2.3 Calcium-Speicherkapazität des SR und fraktionelle Calcium-Freisetzung 62
3.2.4 Expression von Calcium-regulierenden Proteinen 63
4 Diskussion 65
4.1 Bedeutung des PDE2A-KO für die Calcium-Regulation in Kardiomyozyten 66
4.1.1 Der PDE2A-KO beeinflusst die basale intrazelluläre Calcium-Regulation nicht 66
4.1.2 Unter β-adrenerger Stimulation sind die Amplituden der Calcium-Transienten im PDE2A-KO gesteigert 67
4.1.3 Unter β-adrenerger Stimulation ist die spontane arrhythmogene Calcium-Freisetzung im PDE2A-KO gesteigert 69
4.2 CNP hat unter β-adrenerger Stimulation keinen Einfluss auf die intrazelluläre Calcium-Regulation 70
4.3 Die PDE2A-Deletion vermittelt eine Hyperphosphorylierung von Phospholamban 73
4.4 Bedeutung des PDE2A-KO für die Calcium-Regulation nach chronischer β-adrenerger Stimulation 77
4.5 Limitationen 80
4.5.1 PDE2A-KO-Mausmodell 80
4.5.2 Hypertrophie-Modell 81
4.5.3 Methodische Betrachtungen 82
4.6 Klinische Relevanz der PDE2 in der Therapie der Herzinsuffizienz 83
4.7 Ausblick 85
5 Zusammenfassung 87
6 Abstract 90
7 Danksagung 93
8 Literaturverzeichnis 94
9 Anhang 106
9.1 Abbildungsverzeichnis 106
9.2 Tabellenverzeichnis 107
9.3 Abkürzungsverzeichnis 108
9.4 Anlage 1: Erklärungen zur Eröffnung des Promotionsverfahrens 112
9.5 Anlage 2: Bestätigung über die Einhaltung der aktuellen gesetzlichen Vorgaben 11
Actin-templated Structures: Nature’s Way to Hierarchical Surface Patterns (Gecko’s Setae as Case Study)
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Leitbild der Berufs- und Studienorientierung im Landkreis Görlitz
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zeigen so einen bunten Strauß von Hilfemöglichkeiten auf.
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