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Evaluation of different imaging modalities for axillary lymph node staging in breast cancer patients to provide a personalized and optimized therapy algorithm
No full textDie axilläre Therapie bei einem Mammakarzinom wurde zuletzt zunehmend deeskaliert, um die Nebenwirkungen einer radikalen ALND reduzieren zu können. Schonendere Verfahren stellen die SNB und die TAD dar, die aufgrund zahlreicher Studien in einem immer breiteren Patientinnenkollektiv angewendet werden können. Neben der Reduktion der FNR, ermöglicht die TAD das Messen des Therapieansprechens einer NAT durch die Beurteilung der Tumorlast eines vor NAT in der Bildgebung auffälligen und markierten und nach NAT entnommenen Lymphknotens. Bei fehlendem Therapieansprechen wird den Patientinnen die Einleitung einer postneoadjuvanten Therapie ermöglicht, die in zahlreichen Studien vielversprechende Ergebnisse zur Verbesserung des Outcomes dieser Hochrisikogruppe bietet. Erfolg und Vorteil dieser Verfahren werden wesentlich durch die möglichst sensitive prätherapeutische Detektion positiver Lymphknoten determiniert.
Mit dem damit verbundenen Bestreben einer möglichst sensitiven Darstellung axillärer Lymphknotenmetastasen, wurden in dieser Arbeit die Sensitivitäten verschiedener Bildgebungen ermittelt. Unter den beiden Standardbildgebungen Mammographie und Sonographie stellte die Sonographie die entscheidende Bildgebung zur Evaluation der Axilla dar. In der Schnittbildgebung war die CT der MRT meist überlegen. Es konnte zudem gezeigt werden, dass eine CT oder MRT die Sensitivität der Standardbildgebungen signifikant verbesserten und Patientinnen von einer zusätzlichen durchgeführten Schnittbildgebung profitieren können. Des Weiteren wurden klinische Parameter analysiert, die einen entscheidenden Einfluss auf die Detektion positiver Lymphknoten in der Bildgebung haben könnten. Insbesondere Patientinnen mit einem T1/T2-Karzinom und Patientinnen mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko bei einem hohem Grading (G3) scheinen von einer erweiterten Bildgebung profitieren zu können.Axillary therapy for breast cancer has recently been increasingly de-escalated in order to reduce the side effects of radical ALND. SNB and TAD are gentler procedures that can be used in an increasingly broad patient population thanks to numerous studies. In addition to the reduction of FNR, TAD makes it possible to measure the treatment response of NAT by assessing the tumor burden of a lymph node that was conspicuous and marked on imaging before NAT and removed after NAT. If there is no response to therapy, patients can be given post-neoadjuvant therapy, which has shown promising results in numerous studies for improving the outcome of this high-risk group. The success and benefits of these procedures are largely determined by the most sensitive possible pre-therapeutic detection of positive lymph nodes.
In this study, the sensitivities of various imaging modalities were determined in an effort to achieve the most sensitive imaging of axillary lymph node metastases. Of the two standard imaging modalities, mammography and sonography, sonography was the decisive imaging modality for evaluating the axilla. In cross-sectional imaging, CT was usually superior to MRI. It was also shown that CT or MRI significantly improved the sensitivity of standard imaging and that patients benefited from an additional imaging modality. Furthermore, clinical parameters were analyzed that could have a decisive influence on the detection of positive lymph nodes in imaging. In particular, patients with a T1/T2 carcinoma and patients with an increased risk of metastasis with a high grade (G3) appear to be able to benefit from enhanced imaging
Merkmals-Integration in der Handlungsplanung
No full textAction plans can be construed as feature-based mental representations. According to the ideomotor principle, the represented features should relate to anticipated perceivable action effects. Binding accounts suggest that action plan formation involves the activation and temporary binding of such feature codes. This dissertation presents three articles examining the determinants of whether feature codes are bound into an action plan and retrieved from it prior to execution. The first article reports four experiments on the spatiality of body-related effect features, the second article four experiments on the task relevance of environment-related effect features, and the third article two experiments on the unbinding of feature codes for no more intended effects.
The key findings across these investigations are that body-related codes can be bound and retrieved even when they do not relate to spatial action effect features. More specifically, codes for movement durations, that is, temporal effect features, can be bound and retrieved. The same holds true for environmental action effect features, but crucially, only when they are task-relevant. Additionally, the relevance of the entire action plan determines the persistence of these bindings, as pre-formed bindings dissolve once the action plan becomes irrelevant.
These findings are discussed in detail, as are further determinants of binding and retrieval in action plans, such as feature boundaries and feature uncertainty. Overall, the relevance for future action seems to mostly drive whether feature codes become and remain bound in action plans. The final part discusses related questions that go beyond those studied here. For instance, the factors which determine whether individual actions are represented separately or as a cohesive Gestalt remain underexplored. Also, the conditions that trigger the execution of a planned action have yet to be fully understood.Handlungspläne können als merkmalsbasierte mentale Repräsentationen verstanden werden. Nach dem ideomotorischen Prinzip sollten sich die repräsentierten Merkmale auf erwartete wahrnehmbare Handlungseffekte beziehen. Laut bindungsbasierter Theorien beinhaltet die Generierung von Handlungsplänen die Aktivierung und temporäre Bindung solcher Merkmalscodes. In dieser Dissertation werden drei Artikel vorgestellt, die Faktoren dafür untersuchen, ob Merkmalscodes in einen Handlungsplan gebunden und vor seiner Ausführung abgerufen werden. Der erste Artikel berichtet vier Experimente zur Räumlichkeit körperbezogener Effektmerkmale, der zweite Artikel vier Experimente zur Aufgabenrelevanz umweltbezogener Effektmerkmale und der dritte Artikel zwei Experimente zur Auflösung von Bindungen zwischen Merkmalscodes nicht mehr beabsichtigter Effekte.
Die Hauptergebnisse dieser Untersuchungen sind, dass körperbezogene Codes gebunden und abgerufen werden können, auch wenn sie sich nicht auf räumliche Handlungseffektmerkmale beziehen. Genauer gesagt können Codes für Bewegungsdauern, also zeitliche Effektmerkmale, gebunden und abgerufen werden. Dasselbe gilt für umweltbezogene Handlungseffekte, aber nur, wenn sie aufgabenrelevant sind. Darüber hinaus bestimmt die Relevanz des gesamten Handlungsplans die Persistenz dieser Bindungen, da sich bereits gebildete Bindungen auflösen, sobald der Handlungsplan irrelevant wird.
Diese Befunde werden im Detail diskutiert, ebenso wie weitere Determinanten der Bindung und des Abrufs in Handlungsplänen, wie etwa Merkmalsgrenzen und Merkmalsunsicherheit. Insgesamt scheint vor allem die Relevanz für zukünftige Handlungen ausschlaggebend dafür, ob Merkmalscodes in Handlungsplänen gebunden werden und bleiben. Im letzten Teil werden weitergehende, aber verwandte Fragen diskutiert. So sind beispielsweise die Faktoren, die bestimmen, ob individuelle Handlungen einzeln oder als zusammenhängende Gestalt repräsentiert werden, noch nicht ausreichend erforscht. Auch die Bedingungen, die die Ausführung einer geplanten Handlung auslösen sind noch nicht vollständig geklärt
Meta-analysis of the perioperative use of omega-3 fatty acids and glutamine
No full textDie Ergebnisse der Metaanalyse zeigen einen Vorteil der IMN im Vergleich zur Standarddiät. Für die OR der Infektionen zeigt sich ein Trend zu nicht signifikanten Werten, egal bei welcher Subgruppenanalyse, während die MWD der Krankenhaustage signifikante Daten im Vergleich der Subgruppen gegeneinander darstellt. Ähnliche Aussagen sind in anderen gleichartigen Studien beschrieben worden. Viele Autoren können keine Verbesserung der Mortalität durch IMN feststellen, aber bezüglich der Anzahl der Infektionen und der Dauer der Klinikaufenthalte sind Vorteile erzielt worden, vor allem wenn die Verabreichung 7-10 Tage präoperativ erfolgte und dadurch ein Zeitfenster für die Immunmodulation geschaffen wurde.
Ein limitierender Faktor ist die Homogenität der Metaanalyse. Weitere Subgruppenanalysen und detaillierte Recherchen sind nötig, um die Homogenität innerhalb der Gruppen zu verbessern. Ein weiterer wichtiger Aspekt für zukünftige Studien wäre, Patienten mit gleichartigen Erkrankungen zu finden, um die Effekte der O3FS und Glutamin an denselben Krankheitsbildern zu untersuchen und dadurch die Aussagekraft über die immunologischen Eigenschaften dieser Zusatzstoffe zu unterstreichen. Multizentrische Studien könnten dabei helfen, eine ausreichende Anzahl von Patienten mit demselben Leiden zu rekrutieren. Dadurch könnte man genau die Patienten identifizieren, die den größten Nutzen durch die Verabreichung von IMN haben.
Für den klinischen Alltag ist eine perioperative Verabreichung der IMN bei Patienten mit ausgeprägter Mangelernährung angeraten. Präoperativ sollte sie Erkrankten vor großen chirurgischen Eingriffen appliziert werden und früh postoperativ bei polytraumatisierten Patienten oder Patienten mit Verbrennungen zum Einsatz kommen. Weil der Hauptteil der untersuchten Patienten mit großen chirurgischen Eingriffen Patienten aus der Visceralchirurgie mit Karzinomen des Gastrointestinaltraktes sind, empfiehlt es sich, nur denjenigen mit ausgeprägter Mangelernährung und Lokalisation im oberen Gastrointestinaltrakt die IMN zu verabreichen.The results of the meta-analysis show an advantage of IMN compared to the standard diet. There is a trend towards non-significant values for the OR of infections, regardless of the subgroup analysis, while the MWD of hospital days represents significant data when comparing the subgroups. Similar statements have been described in other comparable studies. Many authors have found no improvement in mortality with IMN, but benefits have been achieved in terms of number of infections and length of hospitalisation, particularly when administered 7-10 days preoperatively, thereby providing a window of opportunity for immunomodulation.
A limiting factor is the homogeneity of the meta-analysis. Further subgroup analyses and detailed research are necessary to improve homogeneity within the groups. Another important aspect for future studies would be to find patients with similar diseases in order to examine the effects of O3FAs and glutamine on the same clinical pictures and thereby underline the significance of the immunological properties of these additives. Multicenter studies could help recruit sufficient numbers of patients with the same condition. This would make it possible to identify precisely those patients who will benefit most from IMN administration.
For everyday clinical practice perioperative administration of IMN is recommended in patients with severe malnutrition. It should be applied preoperatively to patients before major surgical procedures and should be used early postoperatively in polytraumatized patients or patients with burns. Since the majority of patients examined for major surgical procedures are visceral surgery patients with carcinomas of the gastrointestinal tract, it is recommended to administer IMN only to those with localization in the upper gastrointestinal tract and severe malnutrition
Semi-automated creation of a text corpus of German-language disk magazines for the home computer system Commodore 64 in TEI format
No full textDie Kultur der Menschheit wird zunehmend digitaler. Die Digitalität kulturellen Erbes schützt es jedoch nicht vor dem Verfall oder der Vergessenheit. Ein bemerkenswertes Beispiel für die Fragilität des Born-Digital-Kulturerbes sind Diskettenmagazine -- elektronische Zeitschriften, auch bekannt als Diskmags. Mit dem Zeitalter des Internets und der zunehmenden Beschleuinigung der digitalen Medienlandschaft gerieten sie fast vollständig in Vergessenheit. Ihre Erforschung und der Erhalt ihrer Inhalte sind außerhalb eines kleinen Kreises der Enthusiasten und Forschender noch nicht fortgeschritten. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, deutschsprachige Diskmags für den \textit{Commodore 64} weiter zu erforschen, aus ihnen ein durchsuchbares Textkorpus im TEI-Format zu erstellen und vorhandene Ansätze in die Praxis umzusetzen und zu dokumentieren. Das zugrunde liegende Methodenbündel hat seinen Ursprung in den Bereichen der Erhaltung kultureller Güter und des Aufbaus von forschungsorientierten Textsammlungen. Das damit erzielte Ergebnis soll einen Beitrag zum Schutz des deutschsprachigen digitalen Erbes leisten und angefügt an die aktuelle Forschungsbasis weiterführende Studien anregen.Human culture is becoming increasingly digital. However, the digitality of cultural heritage does not protect it from decay or oblivion. A prominent example of the fragility of born-digital cultural heritage are disk magazines, also known as diskmags. With the era of the internet and the increasing acceleration of the digital media landscape, these electronic journals have been almost completely forgotten. Except for a small circle of enthusiasts and researchers, their exploration and preservation are still at an early stage. The aim of this project is to deepen the knowledge about German-language diskmags for the \textit{Commodore 64}, to create a searchable text corpus in TEI format and to implement and document existing approaches in practice. The chosen method bundle on which the project is based has its origins in the cultural heritage preservation and the development of research-oriented text collections. The result is intended to contribute to the protection of the German-language digital heritage and to motivate further studies based on the current state of research
Pipecolinsäure-Verbindungen als Antiinfektiva, die das „macrophage infectivity potentiator“ (Mip)-Protein von , und adressieren
No full textThis dissertation focuses on inhibitors of the Mip (macrophage infectivity potentiator) protein of pathogens. These include the parasitic pathogen of Chagas disease, Trypanosoma cruzi, and the Gram-negative bacteria, Legionella pneumophila and Burkholderia pseudomallei. The study pursues an antivirulence approach that aims to inhibit the non-essential Mip protein without exerting too much selection pressure. The focus of the work was the development of a suitable screening method in the form of a fluorescence polarization assay, as well as the further development of Mip inhibitors with regard to their affinity to the target and their “druglikeness”. The understanding of the metabolism of Mip inhibitors and the identification of active metabolites were of great importance.Diese Dissertation befasst sich mit Inhibitoren des Mip (macrophage infectivity potentiator) Proteins von Pathogenen. Darunter befinden sich unter anderem der parasitäre Erreger der Chagas Krankheit, Trypanosoma cruzi, sowie die gramnegativen Bakterien, Legionella pneumophila und Burkholderia pseudomallei. Die Studie verfolgt einen Antivirulenz-Ansatz, der darauf abzielt, das nicht-essentielle Mip-Protein zu hemmen, ohne einen zu großen Selektionsdruck auszuüben. Schwerpunkte der Arbeit waren die Entwicklung einer geeigneten Screening-Methode in Form eines Fluoreszenz-Polarisationsassays, sowie die Weiterentwicklung von Mip-Inhibitoren im Hinblick auf ihre Affinität zum Target und ihrer „Druglikeness“. Von großer Bedeutung war dabei das Verständnis des Metabolismus von Mip-Inhibitoren und die Identifizierung von aktiven Metaboliten
Spektrale Eigenschaften unkonventioneller Mehrband-Supraleiter
No full textIn this PhD thesis, we investigate the spectral properties of multiband superconductors using k · p analysis and group theoretical methods. We focus on systems with cubic point group symmetry al- lowing a variety of unconventional Cooper pairing channels. After analyzing the pairing potentials, we observe superconducting properties with nodal spectral features at the Fermi energy. Strikingly, the interplay of multiband physics, spin-orbit interaction, and unconventional electron-electron in- teraction allows for the formation of Cooper pairing away from the Fermi energy. Specifically, we show that in j = 3/2 superconductors, finite energy Cooper pairing can occur between electrons with different magnetic quantum numbers (e.g., mj = 1/2 and mj = 3/2). This results in distinct gap-like structures in energy-momentum space, observable as peaks in the density of states at finite excitation energies. Using density functional theory and effective low-energy models, we predict this particular type of pairing in Au/Al heterostructures. We propose a multiorbital mixed-parity singlet-triplet pairing model to quantify gap magnitudes at low and finite excitation energies (FEEs). Additionally, we propose that the emergence of finite energy Cooper pairing is accompanied by a topological phase transitions. This realizes helical topological superconductivity at finite excitation energies in three-dimensional, time-reversal-symmetric odd-parity multiband superconductors. We show that, in the topological phase, tunable helical Dirac surface states emerge at FEEs. We argue that this phenomenon is a superconducting feature at FEEs protected by the combination of time-reversal and crystalline symmetries. We also introduce concrete materials to observe finite energy Cooper pairing.In dieser Doktorarbeit untersuchen wir die spektralen Eigenschaften von Supraleitern mit mehreren
Bändern mittels k · p-Analyse und gruppentheoretischer Methoden. Unser Fokus liegt auf Systemen
mit kubischer Punktgruppensymmetrie, die eine Vielzahl unkonventioneller Cooper-Paarungskanäle
fahren. Nach der Analyse der Paar Potentiale beobachten wir nodale spektrale Eigenschaften bei der
Fermi-Energie. Bemerkenswerterweise ermöglicht das Zusammenspiel von Mehrbandphysik, Spin-
Bahn-Wechselwirkung und unkonventioneller Supraleitung die Bildung von Cooper-Paaren jenseit
der Fermi-Energie. Konkret zeigen wir, dass in j = 3/2-Supraleitern die Bildung von Cooper-Paaren
bei endlichen Energie zwischen Elektronen mit unterschiedlichen magnetischen Quantenzahlen (z.B.
mj = 1/2 und mj = 3/2) auftreten kann. Dies führt zu charakteristischen lückenartigen Struk-
turen im Energie-Impuls-Raum und beobachtbaren Maxima in der Zustandsdichte bei endlichen
Anregungsenergien (EAEs). Mit Hilfe der Dichtefunktionaltheorie (DFT) und effektiven Niedrigen-
ergiemodellen sagen wir diesen speziellen Typ der Paarung in Au/Al-Heterostrukturen voraus. Wir
schlagen ein multiorbitales gemischtes Paritäts-Singlet-Triplet-Paarungsmodell vor, um die Lücken-
stärken bei niedrigen und endlichen Anregungsenergien zu quantifizieren. Darüber hinaus schlagen
wir vor, dass die EAE Paarung einen topologischen Phasenübergang induzieren kann, der helikale
topologische Supraleitung bei endlichen Energien in dreidimensionalen, zeitumkehrsymmetrischen
odd-parity Mehrband-Supraleitern realisiert. Wir zeigen, dass in der topologischen Phase helikale
Dirac-Oberflächenzustände bei EAEs auftreten. Wir argumentieren, dass dieses Phänomen eine
Supraleiter-Eigenschaft bei EAEs ist, die durch die Kombination von Zeitumkehr- und Kristallstruk-
tursymmetrien geschützt wird. Wir schlagen konkrete Materialien vor, in denen die Beobachtung
von endlicher Energie-Cooper-Paarung möglich ist
Outcomes of fingertip injury treatment with semi-occlusive dressings combined with surgical management within an expanded indication
No full textHintergrund: Aufgrund der guten klinischen Ergebnisse, der geringen Komplikationen sowie der einfachen Handhabung und der geringen Kosten erfolgt vielerorts die Behandlung von Fingerkuppendefektverletzungen (FKDV), die mit 39% die häufigsten Verletzungen an der Hand sind, mittels eines semiokklusiven Folienverbandes (SOFV). Seit der Erstbeschreibung durch Mennen und Wiese 1993 wurden die Indikationen für einen Folienverband (FV) immer weiter gestellt, sodass heute auch FKDV vom Typ Allen IV, also Amputationsverletzungen des Endgliedes im Bereich der und proximal der Lunula mit FV behandelt werden.
Ziel: Dass es auch bei FKDV Typ Allen IV zu einer Regeneration der Fingerkuppe unter einem SOFV kommt, ist bekannt, jedoch nicht, ob und gegebenenfalls wie sich die Ergebnisse von FKDV Typ Allen III und IV von denen vom Typ Allen I und II unterscheiden. Auch ist nicht bekannt, ob unter dem FV einliegendes Fremdmaterial (FM), wie Nahtmaterial, Kunstnägel und K-Drähte, zu einer erhöhten Komplikations-, insbesondere Infektionsrate führt, und ob ein FV wirklich zur Behandlung einer FKDV nach Nekrosenabtragung geeignet ist. Ziel dieser Arbeit war es diese Wissenslücken zu schließen.
Patienten und Methoden: 50 volljährige Patienten, bei denen im Zeitraum von Januar 2010 bis Juli 2019 an der KfH Bad Neustadt 44 FKDV oder 13 Fingerkuppennekrosen (FKN) mit einem SOFV behandelt wurden, konnten in die Studie eingeschlossen werden. 9mal lag eine FKDV Typ Allen I vor, 10mal Typ Allen II, 18mal Typ Allen III und 7mal Typ Allen IV. Bei 22 der 50 Patienten lag unter dem FV FM ein. Im Rahmen der Nachuntersuchung, die frühestens 2 Jahre nach der Behandlung erfolgte, wurden mittels eines Fragebogens die Kälteempfindlichkeit, Schmerzen in Ruhe und bei Belastung, der Einsatz des verletzten Fingers im Alltag sowie die Zufriedenheit der Patienten mit dem ästhetischen Ergebnis erfasst. Zur Bestimmung der Sensibilität wurde die statische und dynamische 2-Punkt-Diskriminierung (2-PD) sowie die Spitz-Stumpf-Diskriminierung (SSD) gemessen. Die Schweißsekretion wurde mittels des Ninhydrin-Tests getestet und die Papillarleisten mittels Fingerabdrücken mit Tinte sichtbar gemacht. Die Beweglichkeit der Finger- und Daumenendgelenke wurde mittels eines Goniometers für kleine Gelenke gemessen. Alle Daten wurden im Seitenvergleich erhoben. Die Fingernägel wurden auf Wachstumsstörungen kontrolliert. Die Ergebnisse der FKDV Typ Allen I – IV sowie der FKN wurden statistisch mit einander verglichen und wo möglich in Relation zu den Befunden der unverletzten Finger der Gegenseite gesetzt.
Ergebnisse: Die klinischen Ergebnisse der FKDV Typ Allen III und IV unterschieden sich nicht statistisch signifikant bezüglich statischer und dynamische 2-PD, SSD, Schweißsekretion, Schmerzen, Kälteempfindlichkeit, Einsatz des betroffenen Fingers und Zufriedenheit mit dem ästhetischen Ergebnis von denen vom Typ Allen I und II. Allerdings war die mittlere statische und dynamische 2-PD der unverletzten Finger der Gegenseite signifikant besser als die der verletzten Finger. Patienten mit einer FKDV Typ Allen III beurteilten das ästhetische Ergebnis zwar nicht statistisch signifikant, aber doch deutlich schlechter als Patienten mit FKDV der Typen I, II und IV. 3/10 FKDV Typ Allen II, 9/18 FKDV Typ Allen III und 6/7 FKDV Typ Allen IV wiesen Nagelwachstumsstörung (NWS) auf. Bei Allen IV FKDV fand sich eine, wenn auch statisch nicht signifikante schlechtere Beweglichkeit des Fingerendgelenkes. Die Beweglichkeit im Endgelenk der verletzten Finger war signifikant schlechter als die Beweglichkeit der korrespondierenden Finger der unverletzten Gegenseite. Unter einem SOFV kam es nach Abtragung von Fingerkuppennekrosen zur Regeneration der Fingerkuppe. Infekte wurden dabei nicht beobachtet. Bzgl. der Schmerzen in Ruhe und bei Belastung, der Kälteempfindlichkeit sowie der 2-PD ließ sich kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit FKN und FKDV feststellen. Allerdings waren die Patienten mit dem ästhetischen Ergebnis weniger zufrieden als Patienten mit einer FKDV. Unter dem FV einliegendes FM hatte keinen Einfluss auf die Heilung von FKDV, insbesondere traten keine Infektionen auf.
Schlussfolgerung: SOFV sind mit gleichwertigen Ergebnissen wie bei der Behandlung von FKDV der Typen Allen I und II auch zur Behandlung von FKDV der Typen Allen III und IV sowie von FKN geeignet, allerdings sollten die Patienten insbesondere über die hohe Rate an NWS und Beeinträchtigungen des ästhetischen Erscheinungsbildes sowie eine mögliche Bewegungseinschränkung des Fingerendgelenkes aufgeklärt werden. Operative Maßnahmen, durch die FM unter einen FV zu liegen kommt, beeinträchtigen nicht die Heilung von FKDV und können deshalb das Indikationsspektrum für SOFV erweitern.Background: Due to good clinical outcomes, low complication rates, ease of use, and cost-effectiveness, fingertip injuries—which account for 39% of all hand injuries - are often treated using a semi-occlusive film dressing (SOFD). The application of SOFD has continuously expanded since its introduction by Mennen and Wiese in 1993, including for the treatment of fingertip injuries of Allen type IV, corresponding to amputation injuries of the distal phalanx in the area of and proximal to the lunula.
Objective: While it is known that fingertip regeneration can occur under SOFD even in Allen Type IV injuries, it remains uncertain whether the outcomes of Allen Type III and IV injuries differ from those of Allen Type I and II. Furthermore, it is unclear whether the presence of embedded foreign material under an SOFD - such as sutures, artificial nails, or K-wires - increases the risk of complications, or whether SOFD is suitable for treating fingertip necrosis. This study aims to address these knowledge gaps.
Patients and Methods: A total of 50 patients with 44 fingertip injuries and 13 fingertip necroses were treated with a SOFD in combination with surgical intervention between January 2010 and July 2019 at the Clinic for Hand surgery, Bad Neustadt. Among the injuries, 9 cases were classified as Allen Type I, 10 as Allen Type II, 18 as Allen Type III, and 7 as Allen Type IV. 22 out of the 50 patients had foreign material under the film dressings. During follow-up, conducted at least 2 years after treatment, cold sensitivity, pain at rest and during activity, the usage of the injured finger in daily life, and patient satisfaction with the aesthetic outcome were assessed. Sensitivity was evaluated using static and dynamic 2-point discrimination and sharp-dull discrimination. Sweat secretion was tested using the ninhydrin test, while fingerprint ridges were visualized with ink prints. Mobility of the distal interphalangeal and thumb interphalangeal joints was measured using a goniometer for small joints. Data were collected for both the injured fingers and their contralateral uninjured counterparts. Nail growth disorders were also assessed. The results of Allen Type I–IV fingertip injuries and fingertip necrosis were compared with each other and, where applicable, correlated with findings from the uninjured contralateral fingers.
Results: The clinical outcomes of Allen Type III and IV fingertip injuries were not significantly different from those of Allen Type I and II injuries in terms of static and dynamic 2-point discrimination, sharp-dull discrimination, sweat secretion, pain, cold sensitivity, the usage of the injured finger in daily life or satisfaction with the aesthetic outcome. However, the mean static and dynamic 2-point discrimination of the uninjured contralateral fingers was significantly better than that of the injured fingers. Patients with Allen Type III injuries rated the aesthetic outcome less favorably, although not statistically significantly, compared to patients with Allen Type I, II, and IV injuries. Nail growth disorders were observed in 3/10 Allen Type II, 9/18 Allen Type III, and 6/7 Allen Type IV injuries. For Allen Type IV fingertip injuries, the mobility of the distal interphalangeal joint was slightly worse, though this difference was not statistically significant. Overall, the mobility of the injured distal joints was significantly reduced compared to their uninjured contralateral counterparts. Under an SOFD, fingertip regeneration occurred following the debridement of fingertip necrosis, with no infections observed. Pain at rest and during activity, cold sensitivity, and 2-point discrimination did not differ significantly between patients with fingertip necrosis and fingertip injuries. However, patients with fingertip necrosis were less satisfied with the aesthetic outcome compared to patients with fingertip injuries. The presence of foreign material under the SOFD did not influence the healing and no infections occurred.
Conclusion: SOFD demonstrate good outcomes in fingertip injuries types Allen III and IV, as well as in fingertip necrosis, comparable to those of types Allen I and II. However, it is important to inform patients about potential risks such as nail deformities and compromised aesthetic appearance. Surgical interventions involving foreign material under an SOFD do not affect the healing of fingertip injuries and can therefore expand the indication spectrum for SOFD
Silanediol-Bay-Bridge rigidified axially chiral perylene bisimide
No full textChiral organic molecules with a complementing π-structure are highly desired to obtain materials with good semiconducting properties and pronounced chirality effects in the visible region. Herein, we introduce a novel design strategy to achieve an axially chiral and rigid perylene bisimide (PBI) dye by attaching the chirality-inducing 2,2′-biphenoxy moiety at one side of the bay area and the rigidity-inducing di-tert-butylsilanediol bridge on the other side. This yielded a new bay-functionalized PBI derivative carrying the combination of a highly rigid and, simultaneously, an axially chiral perylene core. As a result, the derivative exhibits well-resolved absorption and emission spectra in the visible region, with a fluorescence quantum yield close to unity. Furthermore, the M- and P-enantiomers were found to be stable with a racemization barrier of 102 kJ mol and, hence, could be successfully separated by chiral chromatography and studied by circular dichroism (CD) spectroscopy. This rigidified chiral-PBI could also be crystallized and analyzed by X-ray diffraction, showing the highest torsion angle of the perylene core with a value of up to 30.3° in the family of PBIs carrying the same di-tert-butylsilanediol bridge
Biochemische, enzymatische und mechanische Optimierung von Wirkstoffkandidaten und Wirkstoffverabreichung für entzündungsbedingte Krankheiten
No full textInflammatory diseases are still a major burden for patients and society even with new and improved therapies entering the market. Treatment strategies for inflammatory diseases are often a trade-off between effectiveness and undesirable side-effects and even small enhancements of options can lead to significantly improved outcomes for patients. This work is focused on the drug design of novel treatment strategies for inflammatory diseases and conditions deploying a broad toolbox of genetic, chemical and enzymatic methods, knowledge from material sciences and pharmaceutical technology. Especially the underlying characteristics in diseases like rheumatoid arthritis (RA) and tendinopathies are leveraged for the mechanism of action of the developments presented within this work.
Chapter I discusses the design of a novel transdermal delivery system aiming for the safe, local and efficient delivery of carbon monoxide (CO) to joints to make the promising anti-inflammatory and disease modifying effects of CO available for the use in tendinopathies. The presented device was able to release CO over an extended period of time and deliver CO through pig ear skin biopsies. Additionally, polarization of monocytes towards anti-inflammatory M2 macrophages was shown in in vitro experiments.
Chapter II and III discuss the modification of the cytokine interleukin-4 (IL-4) with genetic, chemical and enzymatic methods to reduce side-effects due to pleiotropic activity of IL-4 in systemic applications and enable further investigational studies for the treatment of RA. Chapter II combined IL-4 with fibroblast activation protein inhibitor (FAPI) to increase targeting and efficacy. In vitro experiments confirmed the successful combination of both APIs with wild-type like activity at the respective target structures. Chapter III integrated decafluoroazobenzene (DFAB) as a photoswitch into the A-chain of IL-4 and analyzed the potential to alter the secondary structure of the peptide chain by light as a basis for the development of on/off switchable IL-4 therapies.
Chapter IV details a cost-effective way for the sterilization of alginate without compromising printability for the use in biofabrication applications or for the design of novel 3D printed drug loaded hydrogel based drug delivery systems.
Subsequently the results of the chapters are framed within an overarching discussion section positioning the results within the research area, discussing experimental limitations and detailing what needs to be accomplished in future studies to further advance highlighted enhancements.Selbst angesichts neuer und verbesserter Therapien auf dem Markt sind entzündliche Erkrankungen weiterhin eine große Belastung für Patienten und die Gesellschaft. Behandlungsmethoden für entzündliche Erkrankungen stellen oft einen Kompromiss zwischen Wirksamkeit und unterwünschten Nebenwirkungen dar. Alternative Behandlungsmethoden können zu erheblich verbesserten Behandlungsresultaten führen. Der Schwerpunkt dieser Arbeit liegt auf dem Design von neuen Behandlungsstrategien für entzündliche Krankheiten und Entzündungen unter dem Einsatz eines breiten Werkzeugkastens an genetischen, chemischen und enzymatischen Methoden, sowie Wissen aus Materialwissenschaften und pharmazeutischer Technologie. Insbesondere die zugrundeliegenden Charakteristiken von Krankheiten wie rheumatoider Arthritis (RA) und Tendinopathien werden für den Wirkmechanismus der in dieser Arbeit vorgestellten Entwicklungen genutzt.
Kapitel I befasst sich mit dem Design eines neuen transdermalen Systems, um Kohlenstoffmonoxid (CO) sicher, lokal und effizient zu den Gelenken zu bringen, um die vielversprechenden entzündungshemmenden und krankheitsmodifizierenden Wirkungen von CO für Tendinopathien einsetzbar zu machen. Das hier gezeigte System konnte über einen erweiterten Zeitraum CO freisetzten und durch Schweineohrbiopsien transportieren. Außerdem konnte eine Polarisation von Monozyten zu entzündungshemmenden M2 Makrophagen in in vitro-Experimenten gezeigt werden.
Kapitel II und Kapitel III beschäftigen sich mit der Modifizierung des Zytokins Interleukin-4 (IL 4) mit genetischen, chemischen und enzymatischen Methoden um Nebenwirkungen durch pleiotrope Aktivität des IL-4 in systemischen Anwendungen zu reduzieren und um weitere experimentelle Studien zur Behandlung von RA zu ermöglichen. In Kapitel II wurde IL-4 mit Fibroblasten-Aktivierungs-Protein-Inhibitor (FAPI) kombiniert, um Targeting und Wirksamkeit zu erhöhen. In vitro-Experimente konnten die erfolgreiche Kombination der beiden Wirkstoffe, mit wildtypischer Aktivität an den entsprechenden Zielstrukturen zeigen. In Kapitel III wurde Decafluorazobenzol (DFAB) als Photoswitch in die A-Kette von IL-4 eingebracht und das Potenzial zur Veränderung der Sekundärstruktur der Peptidkette durch Licht analysiert, um als Basis zur Entwicklung von ein/ausschaltbaren IL-4 Therapien genutzt werden zu können.
Kapitel IV zeigt eine kosteneffiziente Art um Alginat für den Einsatz in Biofabrikationsanwendungen oder zum Design von neuen 3D gedruckten, wirkstoffbeladenen Hydrogel-Wirkstoff-Systemen zu sterilisieren, ohne die Druckbarkeit zu gefährden.
Abschließend werden die Ergebnisse der Kapitel in einem übergreifenden Diskussionsteil beleuchtet, um diese innerhalb des Forschungsbereiches einzuordnen, experimentelle Grenzen zu diskutieren und darzulegen, was in künftigen Studien unternommen werden kann, um die aufgezeigten Fortschritte weiter voranzutreiben
Discovery and Characterization of anti-CRISPR proteins
No full textThe continuous evolutionary battle between bacteria and phages has given rise to various defense sys-
tems, including CRISPR-Cas systems, which represent the adaptive immune system of bacteria. By incorporating snippets of genomic information of past invaders, bacteria are able to recognize the ge- netic material upon reinfection and mount a swift and effective immune response leading to destruc- tion of the invader. Phages, ni turn, have developed countermeasures ot ensure successful infection and therefore their survival. oT circumvent CRISPR immunity of bacteria, phages have developed anti- CRISPR proteins (Acrs), which are able to inhibit CRISPR-Cas activity ni various ways. Based on the evolutionary arms race, ti is hypothesized that phages developed inhibitors against all CRISPR-Cas sub- types. Sequence analysis of bacterial and archaeal genomes revealed the existence of several thousand CRISPR-Cas systems. However, to-date, only around 120 Acrs have been identified for less than half of the currently known subtypes. This gap ni discovery is ni part due to the little to no sequence or structural similarity between known Acrs, making ti challenging to predict or identify Acrs from existing sequence or protein databases. The diversity of Acrs is not only evident in structural, but also in mechanistic differ- ences, impeding their identification. Within this thesis work, in collaboration with others, we successfully devised a deep learning model named DeepAcr for the prediction of novel Acrs. To be able to test a large number of predicted Acr candidates, Iestablished a cell-free method to assess inhibitory activity of candidate Acrs against CRISPR-Cas nucleases. In this assay, we used a bacterial lysate, which is able to perform transcription and translation (TXTL) by adding DNA encoding the RNA or protein of interest. One of the CRISPR-Cas subtypes without any previously known Acrs are Type VI-B systems, repre- sented by Cas13b nucleases. These nucleases target RNA and exhibit collateral RNase activity upon activation through target binding. I therefore established our cell-free method to observe direct and col- lateral cleavage of Cas13 nucleases and inhibition of Cas13 nucleases by Acrs. We verified our method using Cas13a nucleases and previously published Acrs. We then used our cell-free method for the rapid and scalable screening of 77 putative Acrs against Type VI-B CRISPR-Cas nucleases. This approach led to the discovery of the first Acr capable of inhibiting Cas13b nucleases: AcrVIB1. In the last part of my thesis work, we discovered a novel mechanism-of-action exhibited by AcrVIB1. Our model proposes a mechanism in which AcrVIB1 binds to Cas13b, promoting partial or altered crRNA binding. This binding event prevents cRNA processing and exposes the bound RNA to host ribonucleases - promoting crRNA degradation. By characterizing a mechanism of inhibition that si active prior ot RNP complex formation, we contribute to elucidate the interplay of defenses and counter-defenses between bacteria and phages. Additionally, AcrVIB1 represents the first inhibitor of Cas13b nucleases, and through the knowledge of its inhibitory mechanism, this Acr can now be co-opted for Cas13-based technologies. Overall, our work
helps expand the known Acr universe, aiding our understanding of the bacteria-phage arms race and the use of Acrs to control existing and future CRISPR technologies.Der ständige evolutionäre Kampf zwischen Bakterien und Phagen hat verschiedene Abwehrsysteme her- vorgebracht, darunter CRISPR-Cas-Systeme, die das adaptive Immunsystem von Bakterien darstellen. Durch den Einbau von Fragmenten der genomischen Information früherer Eindringlinge sind Bakte- rien ni der Lage, diese bei einer erneuten Infektion zu erkennen und eine schnelle und wirksame Im- munreaktion einzuleiten, die zur Zerstörung der Phagen führt. Die Phagen wiederum haben Gegen- maßnahmen entwickelt, um eine erfolgreiche Infektion und damit ihr Überleben zu sichern. Um die CRISPR-Immunität von Bakterien zu umgehen, haben Phagen Anti-CRISPR-Proteine (Acrs) entwickelt, die die CRISPR-Cas-Aktivität auf verschiedene Weise hemmen können. Aufgrund des evolutionären Wettrüstens wird angenommen, dass Phagen Inhibitoren gegen alle CRISPR-Cas-Subtypen entwickelt haben. Die Sequenzanalyse von Bakterien- und Archaeengenomen führte zur Identifizierung mehrerer tausend CRISPR-Cas-Systemen. Bis heute wurden jedoch nur circa 120 Acrs für weniger als die Hälfte der derzeit bekannten Subtypen identifiziert. Diese Lücke in der Entdeckung ist zum Teil auf die geringe
bis gar keine Sequenz- oder Strukturähnlichkeit zwischen den bekannten Acrs zurückzuführen, was die Vorhersage oder Identifizierung von Acrs anhand bestehender Sequenz- oder Proteindatenbanken schwierig macht. Die Vielfalt der Acrs zeigt sich nicht nur ni strukturellen, sondern auch ni mecha- nistischen Unterschieden, was ihre Identifizierung erschwert. Im Rahmen dieser Arbeit haben wir in Zusammenarbeit mit Bioinformatikern erfolgreich ein Deep-Learning-Modell namens DeepAcr für die Vorhersage neuer Acrs entwickelt. Um eine große Anzahl von vorhergesagten Acr-Kandidaten testen zu können, habe ich eine zellfreie Methode zur Bewertung der inhibierenden Aktivität von Acrs gegen CRISPR-Cas-Nukleasen entwickelt. Bei diesem Test verwendeten wir ein bakterielles Lysat, das in der Lage ist, Transkription und Translation (TXTL) durch Zugabe von DNA durchzuführen, die für die RNA oder das Protein von Interesse kodiert. Zu den CRISPR-Cas-Subtypen ohne bekannte Acrs gehören die Systeme des Typs VI-B, die durch Cas13b-Nukleasen repräsentiert werden. Diese Nukleasen zielen auf RNA ab und zeigen bei Aktivierung durch Bindung an ein Zielmolekül eine kollaterale RNase-Aktivität.
Daher habe ich unsere zellfreie Methode angewandt, um die direkte und kollaterale Aktivität von Cas13-Nukleasen und die Hemmung von Cas13-Nukleasen durch Acrs zu beobachten. Wir haben unsere Methode mit Cas13a-Nukleasen und bereits veröffentlichten Acrs verifiziert. Anschließend haben wir unsere zellfreie Methode für ein schnelles und skalierbares Screening von 7 mutmaßlichen Acrs gegen CRISPR-Cas-Nukleasen vom Typ VI-B eingesetzt. Dieser Ansatz führte zur Entdeckung des ersten Acrs, das Cas13b-Nukleasen hemmen kann: AcrVIB1. Im letzten Teil meiner Doktorarbeit entdeckten wir den neuartigen Wirkmechanismus von AcrVIB1. Unser Model sieht einen Mechanismus vor, bei dem AcrVIB1 an Cas13b bindet und eine teilweise oder veränderte crRNA-Bindung herbeiführt. Dieses Bindungsereignis verhindert die Verarbeitung der crRNA und setzt die gebundene RNA den Ribonukleasen des Wirtes aus, was den Abbau der crRNA fördert. Durch die Charakterisierung eines Hemmmechanismus, der vor der Bildung des RNP-Komplexes aktiv ist, tragen wir dazu bei, das Zusammenspiel von Abwehr und Gegenwehr zwischen Bakterien und Phagen aufzuklären. Insgesamt trägt unsere Arbeit dazu bei, das bekannte Acr-Universum zu erweitern und unser Verständnis des Wettrüstens zwischen Bakterien und Phagen sowie der Verwendung von Acrs zur Kontrolle bestehender und künftiger CRISPR-Technologien zu verbessern