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DIVERSITY AS A PHENOMENON OF PERCEPTION - STUDENT HETEROGENEITY AND ITS SIGNIFICANCE FOR THE TEACHING AND LEARNING PROCESS FROM THE PERSPECTIVE OF LECTURERS IN HIGHER EDUCATION
No full textDer Lehr-Lernprozess - zumal im Hochschulbildungskontext - impliziert schon in seinem Grundverständnis den Umgang mit der Heterogenität der Lernenden im Hinblick auf deren individuelle Entwicklung aus Perspektive des gesellschaftlichen Auftrags sowie der Bildungsgerechtigkeit. Zudem entsprechen die Unterschiedlichkeit und das damit verbundende Infragestellen bestehender Modelle der Welt der Ursprungsidee der Universität als Geburtsort neuer Ideen und Konzepte. Allein bezüglich der ökonomischen Perspektive geht der Diversity-Ansatz darüber hinaus.
Erst in neuerer Zeit wird mit der Einführung und Etablierung neuer Steuerungsmodelle für staatliche Bildungsträger dieser Aspekt auch für den gesamten Bildungskontext zum Argument für eine Auseinandersetzung mit der Vielfalt. Die damit verbundenen Aktivitäten bleiben jedoch häufig auf vermeintlich messbare Merkmale wie Geschlecht, Migrations- oder Bildungshintergrund reduziert. Durch die damit verbundenen Operationalisierungen und Zuschreibungen wird häufig die defizitäre Differenz erst erzeugt oder zumindest verstärkt.
Die Bildungsforschung und das Diversity-Management stehen vor der bisher ungelösten Herausforderung, den Bildungsauftrag in dem Sinne zu füllen, dass Lern- und Entwicklungsprozesse für die vielfältigen Individuen, Systeme und letztlich die Gesellschaft ermöglicht und gefördert werden. Letztlich geht es darum, dass unterschiedliche Perspektiven, Erfahrungen und Herangehensweisen ohne wertende Stereotypisierung berücksichtigt werden und einfließen können.
Viele der bisherigen Konzepte und Strategien zur Erfassung und zum Umgang mit Diversity, auch in ihrer Anwendung auf die Hochschulbildung, erzeugen durch die Art des Herangehens erst die Differenz, die sie zu überwinden suchen. Erst in der neueren Diskussion werden die Wirkmächtigkeit von Kontexten sowie vereinzelt auch die Bedeutung der Wahrnehmung im Hinblick auf die Konstruktion von Diversity in den Blick genommen, die im Fokus dieser Arbeit steht. Die Erhebungsmethode des Repertory-Grids, die Kelly (1955) basierend auf seiner Psychologie der persönlichen Konstrukte entwickelt hat, spiegelt ebenfalls diesen forschungsmäßig noch weitgehend unbeschrittenen Bereich. Es wurden 20 Grid-Interviews mit Hochschullehrenden geführt, um damit ein „Blitzlicht“ auf die Wahrnehmung von Studierendenvielfalt zu werfen und damit verbunden auch zu neuen Erkenntnissen über die Bedeutung dieser wahrgenommenen Diversität für den Lehr-Lernprozess zu gelangen.
In dem Versuch, das Wesentliche aus der Vielfalt der Wahrnehmungen von 20 Hochschullehrenden im Hinblick auf die Fragestellung der Arbeit herauszuarbeiten, lässt sich vielleicht am ehesten die Subjektivität und Fluidität der Diversität der Studierenden als psycho-soziale Konstruktion beschreiben. Und so machen die Ergebnisse deutlich, dass es trotz der auch „objektiv“ wachsenden Diversität der Studierenden in Hochschulen nicht darum gehen kann, eine objektive Vielfalt zu managen, sondern vielmehr darum gehen muss, mit den wahrgenommenen Unterschieden und ihrer abgeleiteten Bedeutung für den Lehr-Lernprozess umzugehen. Diese Perspektive wie auch die angewendete Methode des Repertory-Grids, eröffnen die Chance, die individuelle Wahrnehmung und Deutung der Diversität zu reflektieren, um hieraus Impulse für das Lehrhandeln sowie die Gestaltung des Lehr-Lernprozesses abzuleiten.
Konkret werden die lehr-lernrelevanten Unterschiede und Gemeinsamkeiten der Studierenden durchaus auch in großen Vorlesungsformaten sichtbar. Die Wahrnehmung der Studierenden setzen die Lehrenden aus ihren unterschiedlichen Erfahrungsbereichen zusammen. Dabei spielen v. a. Beratungsformate im Rahmen der Sprechstunde oder im Kontext von Prüfungs- und Präsentationsszenarien sowie die Betreuung von Abschlussarbeiten eine Rolle, wenn es um die Interpretation beobachteter Verhaltensweisen in Hinblick auf vermutete Hintergründe oder Zusammenhänge mit Diversity-Merkmalen geht.
Tatsächlich wahrnehmbar und beschreibbar werden die lehr-lernrelevanten Unterschiede der Studierenden in Verhaltensweisen und -mustern, die sich lediglich im geringen Maße mit den klassischen Diversity-Merkmalen in Verbindung bringen lassen. Diese werden vielmehr hinsichtlich ihrer direkten Wahrnehmbarkeit vielfach in Frage gestellt. Stereotypisierungen und vermutungsbasierte Zuschreibungen werden in mehreren Fällen bereits durch die angewendete Erhebungsmethode, die zur Selbstreflexion anregt, aufgedeckt. Dies gilt auch und insbesondere für die Entwicklung der Konstrukte bezogen auf die Bedeutung der Verhaltensmuster für den Lehr-Lernprozess sowie deren Einschätzung in der Grid-Matrix. Hierin liegt ein zentrales Potenzial des Repertory-Grids als Erhebungs- und zugleich Interventionsinstrument, bezogen auf die individuelle Reflexion der eigenen Wahrnehmung sowie die hieraus abgeleiteten Entwicklungsmöglichkeiten für die einzelne Lehrperson.
Darüber hinaus lässt sich, aus den im Rahmen dieser Arbeit gefunden Kategorien der Elemente und Konstrukte eine Grid-Matrix erstellen, die den Einsatz für eine größere Gruppe Hochschullehrender ermöglicht. Die dann auch digital zu erhebenden und auszuwertenden Einschätzungen würden entsprechend durch die Vorgabe der Elemente und Konstrukte eine Vergleichbarkeit der Grids untereinander ermöglichen. Damit könnten dann auch beispielsweise fachkulturelle oder hochschultypenbezogene Besonderheiten sichtbar werden. Allerdings ginge damit die ursprüngliche Intention der Methode verloren und es wäre mit der Gefahr der Stereotypisierung umzugehen.
Etwas offener wären Möglichkeiten, in denen beispielsweise nur die Elemente vorgegeben werden und die Konstrukte individuell entwickelt würden. Zudem wären für weitere Erhebungen konkretere Vorgaben bezogen auf die Elemente und Konstrukte wie auch bezogen auf den Kontext des Lehr-Lernformats denkbar und sinnvoll. So könnten beispielsweise bestimmte Lehr-Lernformate oder Beratungsformate fokussiert werden. Interessant wäre hier eine ggf. auch vergleichende Betrachtung im Hinblick auf die Wahrnehmung von Vielfalt in digitalen Lehr-Lernformaten. Wichtig erscheinen zudem die Betrachtung der Wahrnehmungsperspektive der Studierenden und auch der Aspekt des Gruppenlernprozesses. Mit der Erweiterung des Blicks auf den eingangs beschriebenen Bezugsrahmen sollten für das Diversity-Management auch die anderen Ebenen und Bereiche aus der Perspektive von Diversity als Wahrnehmungsphänomen betrachtet werden. Hier ist v. a. die kulturelle und strukturelle Perspektive im Sinne der Personal- und Organisationsentwicklung zu nennen.In its basic understanding, the teaching and learning process - especially in higher education (HE) - implies dealing with the heterogeneity of learners. The underlying motivation is to contribute to individuals’ personal development and to adhere to HEs social responsibility and the task to provide education for all. Furthermore, this heterogeneity and the questioning of existing models of the world, both constitute parts of the basic idea of universities, namely providing an incubator for new ideas and concepts. In this context, diversity management – being applied to the context of educational science, as well as the teaching and learning process – hereby adds an economic perspective to the discussion.
The introduction of new management models in the state’s educational organizations portray this aspect to the larger educational context and help to deal with the topic of diversity. As a result, activities associated with diversity are often limited to supposedly measurable characteristics such as gender, migration and educational background. However, the associated operationalizations and attributions often do not capture the true nature of underlying differences among learners.
Diversity management and educational research are confronted with the unsolved challenge to adhere to HEs social task of ensuring educational justice and providing added-value through contributing to a learning process that mirrors the multifaceted and diverse nature of individuals, systems and society. Ultimately it is a question of providing different outlooks, experiences and approaches without evaluating and stereotyping.
Many of the concepts and strategies that have so far been developed to categorize diversity and to measure socio-demographic and -economic backgrounds as the sole sources of diversity among learners – also in the context of HE – have contributed to the stigmatization of individuals. Yet, it is precisely this process of stigmatization, which they aimed to minimize and diminish. Consequently, this manuscript argues that the envisioned objectivity of the currently used approaches and models does not properly address the issue of heterogeneity among learners. In recent developments, researchers have started to acknowledge that individuals' circumstances and the meaning of perception, both have a considerable impact on how diversity are discussed. However, very limited research and empirical studies have been conducted to investigate the relevance and impact, particularly of the meaning of perception, on diversity in teaching and learning processes. Building upon the work of Kelly (1955), and his psychology of personal constructs, this dissertation focuses on the perception of diversity and employs the survey method of repertory grid.
In order to provide a snapshot of lecturers' perceptions of student diversity and the connected significance for the teaching and learning process, 20 grid interviews with lecturers in higher education were conducted. In the process of distilling the essence of lecturers' perceptions, this manuscript might not be able to fully capture reality. However, it is possible to provide valuable insights into the subjectivity and fluidity of learner diversity as a psycho-social construct. The results of the evaluation show that despite the experienced increase in student diversity in HE, it is not a question of dealing with the objective measures of diversity, but rather to deal with the perceived heterogeneity of learners and the resulting significant impact on the teaching and learning processes. This perspective, as well as the survey method of the repertory grid has two main advantages. First, they provide the opportunity for individuals to reflect on their perceptions and construction of diversity. Second, they function as a methodological tool to identify and deduce suggestions and recommendations that can improve the design of teaching and learning processes.
The results of the interviews show that, contrary to the expectations, diversity among learners is also visible in large lectures. The lecturers create their picture of the individual student based upon different fields of experience. Consultation hours, the personal supervision of examinations or student mentoring is important with regard to the interlinkages between the perceived variety and the classical diversity characteristics.
Furthermore the diversity of learners is in fact visible and describable as behavioral patters that are rarely linked to classical diversity categories. Consequently, the responses of the interviewees clearly suggest that these categories can often not immediately be recognized. More specifically, the lecturers consider it difficult to truly estimate the educational background of their students, as a supposedly objective measure of diversity, without more confound interaction with them. The used method has exposed a process of stereotyping and attributions based on suggestions that, in turn, can inspire a process of self-reflection. This process is particularly fostered by two steps that interviewees had to take during the interviews. After identifying their personalized dimensions of heterogeneity, lecturers had to develop their individual constructs of how heterogeneity influences the teaching and learning process. The personalized dimensions and constructs were then entered into an individualized grid matrix, which provided them with an overview of how they orientate themselves in the teaching and learning process. This is one of the decisive capabilities of the repertory grid, as it can help individuals to reflect on their perceptions and deduce opportunities for the personal development of lecturers
Entwicklung einer Methode zur in-situ Flugzeit-massenspektrometrischen Untersuchung des Hochtemperatur-Wachstums von Siliziumkarbid
No full textDas Ziel dieser Arbeit war der Aufbau mit anschließendem Testbetrieb eines Reaktor-
Analyse-Systems zur Herstellung und Untersuchung des Wachstums von SiC-Einkristallen.
Die Apparatur besteht aus einem industriell ausgelegten Hochtemperatur-
CVD- (HTCVD-) Reaktor und einem Flugzeit-Massenspektrometer (TOF). Mit dem
Aufbau ist es möglich, alle am beteiligten Prozess beteiligten Spezies ohne vorherige
Kenntnis der Gaszusammensetzung simultan nachzuweisen. Die am Prozess beteiligten
Spezies sind bisher kaum bekannt, obwohl nur bei eindeutiger Identifizierung
der reagierenden Gasphasenspezies eine Modellvorstellung über den Ablauf der Reaktionen
entwickelt werden kann. Ein solches Modell würde eine wissensbasierte
Steuerung des Prozesses ermöglichen. Der Vorteil des HTCVD-Prozesses im Vergleich
zu herkömmlichen CVD-Prozessen ist die höhere Temperatur, durch die eine
Verringerung der Wachstumsrate durch homogene Gasphasenkeimbildung umgangen
wird.
Für die Untersuchung wurden in dieser Arbeit alle Komponenten der HTCVDMassenspektrometrie
konstruiert, aufgebaut und in das Gesamtsystem integriert.
Die Entwicklung geeigneter Untersuchungsprotokolle und die Datenauswertung waren
ebenfalls wesentliche Arbeitspunkte. Zunächst wurden erste „Proof of Principle“-
Experimente durchgeführt. In der ersten Versuchsreihe wurden die Präkursoren bei
konstanter Temperatur in den heißen Reaktor eingeleitet und die Partikelbildung
beobachtet. In einer zweiten Versuchsreihe wurden die Präkursoren in den kalten
Reaktor eingeleitet und die Zersetzung als Funktion der Temperatur beobachtet. In
einer weiteren Versuchsreihe wurde der Druck bei konstanter Gaszusammensetzung
und Temperatur variiert und der Einfluss auf die Größe der detektierten Spezies beobachtet.
Es zeigte sich, dass in den ersten beiden Versuchsreihen die gleichen Spezies
beobachtet wurden. Bei höheren Drücken wurden größere Massen detektiert. Verbesserungspotenzial
besteht hinsichtlich der Probenahmedüse. Sie setzt sich durch
die Partikelbildung im Reaktor zu. Eine mögliche Lösung des Problems besteht darin,
den Prozess bei höheren Temperaturen durchzuführen, da die Partikel dann vor
dem Erreichen der Düse sublimieren.
Die Ergebnisse der ersten Messungen belegen eindeutig, dass das Gesamtsystem
vollständig funktionstüchtig und prinzipiell geeignet ist, den HTCVD-Prozess
in-situ zu untersuchen. Es steht für weitere systematische Untersuchungen zur Verfügung.
Weiterhin belegen die ersten Messungen, dass kleine SiC-Gasphasenspezies
am Prozess des Kristallwachstums beteiligt sind.The objectives of this work were the development and operational tests of a reactor
and analysis system for synthesizing and studying the growth of SiC-crystals. The
apparatus consists of an industrially designed high-temperature CVD reactor (HTCVD)
reactor and a time-of-flight mass spectrometer (TOF). With this setup, it is
possible to detect all species simultaneously, which contribute to the growth process
without any prior knowledge of the gas composition. Even though the species
that are involved in the growth processes are mostly unknown, only unambigous
identification of the reacting gas phase species, allows the development of a model
describing the process. Such a model would allow a knowledge-based control of the
process.
The advantage of the HTCVD process compared to conventional CVD processes
is the higher temperature that prevents the reduction of the growth rate by homogeneous
gas phase nucleation. The design, building and integration of all essential
components were integral parts of this work. In additon, appropriate study protocols
and data analysis routines were developed.
Proof-of-principle experiments were carried out. In the first series of experiments,
the precursors are introduced at a constant temperature into the hot reactor and the
particle formation is observed. In the second series of experiments, the precursors
are fed into the cold reactor and the precursor decomposition as a function of the
temperature is observed. In another series of experiments, the pressure was varied
at a constant temperature and gas composition and the influence of pressure on the
size of the detected species is observed. In the first two experiments the same species
are observed. At high pressures, larger masses are detected.
The experimental observation of the process is limited by blockage of the sampling
nozzle that transfers gas from the reactor to the mass spectrometer due to
particle formation. One of the ways to overcome this problem is to perform the process
at higher temperatures than in the intial experiments where the particles will
sublimate before reaching the nozzle. The results of the first measurements demonstrate
that the complete system is fully functional and is in principle suitable for the
in-situ investigation of the HTCVD process. Further systematic investigations on
the growth process can be carried out building on the intial results. Furthermore,
the initial experiments indicate that small SiC gas phase species are involved in the
process of crystal growth
Tierversuch, in-vitro Studie und klinische Auswertung eines neuen Devices zur endovaskulären Behandlung breitbasiger Aneurysmen (pCONus®)
No full textCoil occlusion of intracranial aneurysms, both ruptured and unruptured, is safe and efficacious if patient selection and endovascular treatment are carried out adequately (Raymond et al. 1997, Roy et al. 2001, Pierot et al. 2008, Spetzler et al. 2013). A major limitation for this treatment modality is related to the geometry of the target aneurysm. A neck of ≥ 4 mm and a fundus width/neck ratio ≤ 1 mm are unfavorable for simple coiling (Brinjikji et al. 2009). Intraluminal flow diversion has solved this issue for sidewall aneurysms (Fischer et al. 2011). Intraaneurysmal flow disrupter (e.g., WEB, Sequent Medical; LUNA, nFocus/Covidien) are promising but not yet fully established devices for selected bifurcation aneurysms (Klisch et al. 2011, Pierot et al. 2012, Lubicz et al. 2013, Pierot et al. 2013). For WNBAs, the techniques to assist coil occlusion include single or crossing stent deployment and balloon remodeling (Lubicz et al. 2009, Moret et al. 1997), both requiring catheter access to at least one efferent vessel of the bifurcation. This catheterization can sometimes be difficult. Coil assist techniques without efferent vessel access include TriSpan device (Raymond et al. 2001), which is no longer available, and the deployment of self-expanding stents with their distal end inside the aneurysm, the so-called “waffle cone” technique (Horowitz et al. 2006). The stents used for the “waffle cone” technique (e.g., Solitaire AB, Covidien; Enterprise, Codman) are not optimized for this purpose and are far from ideal. pCONus® (phenox) is a dedicated neurovascular device, which was designed to address the functional needs of an extra-intrasaccular neck bridging aneurysm implant to assist the coil occlusion of WNBAs.
The present thesis summarizes the in vitro study of the device, its initial use in 9 New Zealand White Rabbits as well as the angiographic and clinical results in the endovascular treatment of 50 intracranial aneurysms. In the clinical use of pCONus® we refer to the initial state of the patient, the angiographic outcome of the treatment session, possible complications and clinical outcome after the treatment. The results of the follow-up, the necessity and, if necessary, subsequent treatments, and in turn, their clinical outcome are presented elsewhere
Efficient Material Flow in Mixed Model Assembly Lines
No full textEffizienten Materialfluss im Mischmodell Montagelinien
Diese Arbeit untersucht ein Materialflusssystem für Fließlinien zur Fertigung von variantenreichen Produkten. Sogenannte Routenzüge kommen häufig zur Bereitstellung von Teilen an den Arbeitsstationen einer Variantenfließlinien zum Einsatz. Die Teile werden in kleinen Behältern (Kleinladungsträgern) im Zentrallager oder in verteilten Zwischenlagern, sogenannten Supermärkten, auf den Routenzug geladen. Bei jeder Tour des Routenzugs werden mehrere Arbeitsstationen mit Kleinladungsträgern versorgt. Der zeitliche Abstand zwischen zwei Belieferungen definiert die Zugumlaufzeit. Ein derartiges Materialbereitstellungssystem, bezeichnet als In-Plant Milk Run, reduziert Bestands- und Transportkosten, weil es eine regelmäßige Just-in-Time Anlieferung der Materialien realisiert. Außerdem bringt es aufgrund der Nutzung kleiner Behälter ergonomische Vorteile mit sich. Weiterhin sinkt das Unfallrisiko. Deshalb findet das In-plant Milk Run System als Alternative zu Gabelstaplern in vielen Branchen, insbesondere in der Automobilindustrie, zunehmend Verwendung.
Die Untersuchung dieser Systeme und die optimale Auswahl ihrer Parameter sind wichtige Anliegen, um die Transport- und Bestandskosten zu reduzieren. Diese Arbeit unterscheidet bei der Gestaltung von In-plant Milk Run Systemen fünf verschiedene Problemstellungen (Systeme). Für jedes System wird ein bestimmtes Planungsvorgehen zur Minimierung der kritischen Kosten vorgeschlagen. Zwischen den Systemen gibt es sowohl Ähnlichkeiten als auch Unterschiede. Die Methodik verwendet genetische Algorithmen, ganzzahlige und dynamische Programmierung, Simulation und analytische Untersuchung. Die fünf Systeme werden anhand von Kriterien klassifiziert. Als solche werden das Ausmaß von Störungen, die Verfügbarkeit der Routenzüge, die Genauigkeit der Materialbedarfsschätzungen, die Länge der Montagelinien, der mittlerer Teilebedarf und die Verfügbarkeit von technischer Infrastruktur, wie RFID- oder Barcode-Systemen, herangezogen. Unterschieden werden damit das bedarfsorientierte Zentrallager, der dezentrale bedarfsorientierte Supermarkt, das traditionelle Kanban-System, das elektronische Kanban-System und ein hybrides System, bestehend aus bedarfsorientiertem und e-Kanban-System. Dabei kann das Kanban-System sowohl im Zentrallager, als auch im System dezentraler Supermärkte zum Einsatz kommen. In bedarfsorientierten Systemen wird der Materialbedarf der Arbeitsstationen für eine gewisse Anzahl an Schichten aus der Produktionssequenz und den entsprechenden Stücklisten abgeleitet und ist damit exakt bekannt.
In allen Systemen werden einige Restriktionen berücksichtigt. Hierunter fallen die Routenzugkapazität, die Dauer einer Tour und die Kapazität der Lagerflächen direkt an der Montagelinie. In jedem System sind drei Entscheidungsprobleme, das Routing, Scheduling und Loading Problem, zu lösen. Das Routing Problem beinhaltet die Zuordnung von Zügen zu Gruppen von Arbeitsstationen. Im Scheduling Problem werden die Zugumlaufzeit und der Zeitpunkt der ersten Belieferung für jeden Routenzug festgelegt. Die Lösung des Loading Problems erfordert die Determinierung von Art und Menge der in jedem Zyklus und an jede Arbeitsstation ausgelieferten Behälter. Im Falle des Vorhandenseins von Zyklen, in denen der Materialbedarf an einzelnen Arbeitsstationen die Routenzugkapazität übersteigt, werden einige Behälter vorzeitig angeliefert. Dieser Fall wird als „Early Loading“ bezeichnet und tritt in Kanban-Systemen nicht auf. Im System dezentraler bedarfsorientierter Supermärkte ist zusätzlich die Anzahl und der Standort der Supermärkte zu bestimmen („Supermarket Location Problem“). Im traditionellen Kanban-System erfolgt die Festlegung der Kanbanzahl basierend auf dem Zielkonflikt zwischen mittlerem Linienbestand und Fehlbestandswahrscheinlichkeit. Im e-Kanban-System wird der Umfang des zirkulierenden Bestands analog bestimmt. Außerdem wird ein neues Konzept, der sogenannte „Adjusted Electronic Kanban“, zur Behandlung von Kapazitätsengpässen des Routenzugs vorgestellt.
Die Ergebnisse sind abhängig vom betrachteten System. Die Leistungsfähigkeit des genetischen Algorithmus zur Lösung des Supermarket Location Problems wurde anhand der Ergebnisqualität, CPU Zeit und der Variabilität dieser beiden Größen untersucht. Es wurden akzeptable CPU Zeiten und eine hohe Ergebnisqualität erreicht. Die Leistungsfähigkeit der drei Kanban-Systeme wurde unter Verwendung von Simulation getestet. Hierbei wurde die Vorteilhaftigkeit des Adjusted Electronic Kanban insbesondere im Fall begrenzter Routenzugkapazität bewiesen. Der inverse Zusammenhang zwischen mittlerem Linienbestand und Fehlbestandswahrscheinlichkeit konnte aufgezeigt werden. Im Falle der bedarfsorientierten Systeme wurde der Effekt von dynamischer Disposition, Early Loading und Minimierung der Anzahl zusätzlicher Anhänger deutlich gemacht. Bei Verwendung des hybriden Systems aus e-Kanban und bedarfsorientiertem System, liefert die dynamische Disposition in Bezug auf die Verarbeitung von Störungenerheblich bessere Resultate als die Einzelsysteme, insbesondere bei hohem Materialbedarf an den Arbeitsstationen.This study investigates the material handling system used in mixed model assembly lines which are important to produce diversified product models to satisfy the increasing customer demand. Tugger trains are used to feed by parts the workstations in the assembly lines. These parts are loaded on trains in small containers (bins) from the warehouse or intermediate stores scattered in the factory. These stores are called supermarkets, which are closer to workstations than the main warehouse. In each train tour, several workstations are replenished by bins every a certain time period called train cycle time. This replenishment system is called in-plant milk run which is used to reduce inventory and transportation costs because of its dependence on repetitive just-in-time parts delivery. Besides reducing costs, ergonomic advantages are obtained due to the use of small-sized bins. Safety hazards are also reduced. As an alternative to forklift system, in-plant milk run was used by several industries especially the automotive industry. It is important to investigate this system and to design its parameters to reduce the total material handling and inventory cost. The study divides the general problem to five different problems (systems) based on the situation on the ground. For each system, a certain planning approach is designed to optimize the parameters of the system to minimize its critical costs. There are some similarities and differences between the systems. The methodology is based on genetic algorithm, integer programming, dynamic programming, simulation, and analytical investigation.
The five different systems are classified based on factors such as level of assembly line disturbances, availability of tugger trains, accuracy of expectation of workstations demand for parts, the length of assembly lines and their average demand for parts, and the availability of technical infrastructure such as radio frequency identification (RFID) or bar code technologies. These systems are main warehouse demand-oriented, decentralized supermarket demand-oriented, traditional kanban, electronic kanban, and a hybrid system of e-kanban and demand-oriented systems. The two kanban systems can be applied in both main warehouse and decentralized supermarkets systems. In demand-oriented systems, the exact workstations demand for parts is assumed to be known for the next few shifts based on the predetermined sequencing of product models and needed parts for each product model.
Generally some constraints are considered in all the five systems. These constraints are tugger train capacity, tour time, and the capacity of area beside stations. There are three general problems that must be investigated in the systems. These problems are routing, scheduling, and loading problems. Routing problem is the assignment of trains to different stations. In scheduling problem, the train cycle time and the beginning of the movement of the each train are determined. In loading problem, the type and quantities of bins delivered in each train cycle to each workstation are determined. In the case that there are some peak demand periods in which the total stations demand for parts is more than the tugger trains capacity, some bins are delivered before they are needed. This case is called ‘early loading’. Early loading does not exist in both the traditional and electronic kanban systems. In decentralized supermarket demand-oriented system, the location and number of supermarkets are determined. In traditional kanban system, the number of kanban is determined based on the tradeoff between the average line-side inventory and workstation starvation. In e-kanban, the size of circulating inventory in the system is determined for the same purpose. A new approach namely, adjusted electronic kanban, is presented to accommodate train capacity problems.
The results depend on the systems investigated. The performance of genetic algorithm used in supermarket location problem was tested based on the quality of the results, CPU time, and variability in both of them. Reasonable CPU time and high quality of results were obtained. The performances of e-kanban, adjusted electronic kanban, and traditional kanban were tested using simulation, where the superiority of adjusted electronic kanban was proven especially in the case of limited tugger trains capacity. The inverse relationship between the average line-side inventory and workstation starvation was presented. In the case of demand-oriented system, the effects of using dynamic scheduling, early loading, and the objective of minimizing the number of extra trailers were obvious to reduce the problems of tugger train limited capacity. In the case of using the hybrid system of e-kanban and demand-oriented systems, the dynamic planning approach outperforms the traditional systems to accommodate the line disturbances especially in the case of large workstations demand
Ceacam1 deficiency causes endothelial dysfunction and atherosclerosis
No full textDie in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse führen zu der Annahme, dass der endothelialen Expression des Carcinoembryonic antigen-related Cell Adhesion Molecule 1 (Ceacam1) auf aortalen atherosklerotischen Plaques Apolipoprotein-E-defizienter Mäuse eine duale pathogenetische Bedeutung zugeschrieben werden kann. Ceacam1 vermag Signaltransduktionswege, wie z.B. die Aktivität der Proteinkinase B (PKB/Akt), zu modulieren und die Transkription bedeutsamer Endothelzellfunktionsmarker, wie z.B. des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (VEGFR-2), der endothelialen Stickstoffmonoxidsynthase (e-NOS) und des vaskulären endothelialen Cadherins (VE-Cadherin) zu regulieren. Dadurch erhält Ceacam1 Einfluss auf den Zellzyklus und die Apoptose, den Redoxstatus, das Entzündungsgeschehen, die endotheliale Permeabilität und die Immunantwort. Somit kann Ceacam1 einerseits zum zeitweiligen Erhalt der Endothelzellfunktion beitragen und somit der Progression der Atherosklerose entgegenwirken. Andererseits kann das proangiogenetische Ceacam1 unter der fortwährenden Einwirkung atherosklerotischer Risikofaktoren durch die Bildung unreifer und durchlässiger Gefäße das Plaquewachstum und die Plaqueinstabilität provozieren und somit nachteilige Auswirkungen auf die Pathogenese der Gefäßerkrankung haben.
Im Ceacam1-Knockout-Modell bestand hintergründig ein ätiologischer Zusammenhang zur Athersklerose. Der leberspezifische Ausfall von Ceacam1 führte zur Entstehung einer Hyperinsulinämie, Leberverfettung, vizeraler Adipositas und zu einem Anstieg von freien Fettsäuren und proinflammatorischen Zytokinen im Blut. Das Fehlen von Ceacam1 in der Niere hatte zudem die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie zur Folge. Obgleich es in den Aorten der Ceacam1-Knockout-Mäuse im Vergleich zur Wildtypgruppe zur Entwicklung kleiner atherosklerotischer Läsionen kam, konnte die hierfür zugrunde liegende endothelialen Dysfunktion nicht alleinig mit den hier auftretenden atherosklerotischen Risikofaktoren, wie z.B. dem Anstieg des oxidativen Stresses und des Tumornekrosefaktors-α, erklärt werden. Die deutlich verminderte Expression der drei endothelialen Funktionsmarker VEGFR-2, e-NOS und VE-Cadherin in den Aorten der Ceacam1-Knockout-Mäuse im Vergleich zur Wildtypkontrollgruppe, die eine endotheliale Dysfunktion hinreichend charakterisiert, musste auf die potentielle Abwesenheit des regulatorischen Ceacam1 zurückgeführt werden. Das Fehlen von Ceacam1 geht einher mit einer Modulation von Signaltransduktionswegen, wie z.B. einer reduzierten Aktivität der PKB/Akt, die in kritischem Ausmass Einfluss auf die Expression jener Marker und die Kompensation der Endothelzellfunktion ausübt. Welche protektive Rolle Ceacam1 darüberhinaus im Endothel großer Blutgefäße bei der Entstehung der Atherosklerose spielt, muss in zukünftigen Analysen geklärt werden
Universitäts-Absolventen in Deutschland: Determinaten der Studiendauer, der Abschlussnoten und des Gehalts beim Berufseinstieg
No full textDie vier Studien der Dissertation befassen sich mit verschiedenen Themen studentischer Leistungen und Determinanten von Einstiegsgehältern in Deutschland. Die ersten beiden Studien analysieren den Einfluss einer Nebentätigkeit während des Studiums auf die Studiendauer. Deutschland ist charakterisiert durch sehr lange Studienzeiten und die Regelstudienzeit wird häufig überschritten. Ein möglicher Grund könnte der große Anteil an Studierenden sein, die während ihres Studiums arbeiten. Die dritte Studie befasst sich mit dem Einfluss des sozio-ökonomischen Hintergrundes Studierender und ihrer Abiturnote auf ihre Universitätsabschlussnote. Da vorangegangene Untersuchungen einen Zusammenhang zwischen sozialem Hintergrund und Schulleistungen zeigen, wird eine Übertragung dieses Zusammenhangs auf die akademische Ebene untersucht. In der vierten Studie werden Determinanten von Einstiegsgehältern und die Lohnlücke zwischen männlichen und weiblichen Absolventen untersucht. Lohnunterschiede sind zu einem großen Teil bestimmt durch Lohnunterschiede direkt beim Arbeitsmarkteintritt. Eine detaillierte Analyse direkt beim Berufseinstieg legt möglicherweise Ursprünge und Ursachen der späteren Lohnlücke zwischen Männern und Frauen offen.The four studies included in this thesis address various topics on students' academic performances and determinants of pay at labor market entrance in Germany. In the first two studies, the impact of working beside studies on time to degree is investigated. Germany is characterized by a high average duration of study and regular durations are often exceeded. One potential reason might be the high proportion of students working. The third study focuses on how university grades are affected by students' socio-economic background as well as by A-level grades. As previous research reveals a relationship between social origins and performance at school, it is investigated whether this association extends towards university. In the fourth study, determinants of graduates' pay at labor market entry and of the gender pay gap in entry wages are analyzed by identifying and disentangling several impact factors. Current salary differentials are to a great extend a result of starting salary differentials. A detailed analysis at labor market entry can help to understand the causes and origins of the gender pay gap later in the career
Untersuchung der Bindungskinetiken von rekombinantem, humanem knochenmorphogenetischen Protein mit Hilfe der totalen inneren Reflexionsfluoreszenzspektroskopie unter Berücksichtigung des Photobleachings und Fluoreszenzquenchings
No full textDerzeit findet eine intensive Erforschung von Implantaten statt, die zur besseren Einheilung mit rekombinantem, humanem knochenmorpho-genetischen Protein (rhBMP-2) beschichtet sind. Neben der Kenntnis der Sorptionsraten ist von großem Interesse, daß die auf den Implantaten
aufgebrachten Stoffe in einer biologisch aktiven Konformation freigesetzt werden.
Primäres Ziel der Arbeit war die Ermittlung der kinetischen Konstanten (k+1 und k−1) für die initiale Adsorption von rhBMP-2 an Quarzglas und an Poly-DL-laktid (PDLLA), um daraus die Bindungskonstanten abzuleiten. Ein weiteres Ziel lag im Erhalt von Informationen über Konformations-änderungen des rhBMP-2 auf diesen Oberflächen als Funktion der Ver- weildauer des Proteins auf der Oberfläche. Hierzu wurden Adsorptions- und Desorptionsmessungen an einem TIRF-Rheometer (TIRF: totale innere Reflexionsfluoreszenz) durchgeführt, bei der das Tryptophan bei 280 nm zur Fluoreszenz angeregt wird. Die geringe Eindringungstiefe erfaßt dabei nur die adsorbierten Moleküle auf der Oberfläche und nicht diejenigen in der Bulklösung. Die Transportlimitierung bei der Adsorption wurde beseitigt, indem die Proteinlösung mit einer vorangehenden Luftblase in die Meßzelle eingeleitet wurde. Die Luftblase reduziert die Nernstsche Diffusionsschicht um den Faktor 50 und führt zu exponen-tiellen Kinetiken, die eine mathematische Auswertung erlauben.
Es konnte gezeigt werden, daß Photobleaching nur bei Bestrahlungs-zeiten über 100 s die Fluoreszenz signifikant reduziert. Bei langan-dauernden Desorptionsexperimenten (bis 124 h) wurde daher der Einfluß des Photobleachings berücksichtigt, indem Korrekturfaktoren durch den Vergleich mit 125I-markiertem rhBMP-2 ermittelt wurden. Die Fluoreszenz wurde weiterhin durch Fluoreszenzquenching reduziert. Dabei wurde erstmals ein paradoxes Verhalten des Quenchings festgestellt, nämlich eine Abnahme des Fluoreszenzquenchings mit zunehmender Oberflächenbeladung mit Protein. Vermutlich werden bei der initialen hochaffinen Bindung bei geringer Oberflächenbeladung die π-Systeme der endständigen Tryptophanpaare des Dimers so nah aneinander gebracht, daß durch einen strahlungslosen Energietransfer ein starker Fluoreszenzabfall erfolgt. Bei der darauffolgenden nieder-affinen Bindung bei höherer Beladung, ist die Annäherung der Typto-phanpaare nur gering und verursacht einen entsprechend geringeren Fluoreszenzabfall. Nach Berücksichtigung der Quenchfaktoren konnten alle Adsorptionskinetiken an zweifach exponentielle Funktionen angepaßt werden.
Die zweifach exponentiellen Adsorptionskinetiken wurden nun für verschiedene Proteinkonzentrationen unter Bestimmung der Anstiege
(kobs-Werte) aufgenommen. Aus dem Auftrag der obs k -Werte gegen die Proteinkonzentrationen wurden dann die kinetischen Konstanten (k+1 und k−1) für den Initialkomplex bestimmt. Für die Adsorption von rhBMP-2 an Quarzglas ergaben sich zwei Geschwindigkeitskonstanten der Adsorption (k+1) und der Desorption (k−1), die auf zwei gleichzeitig ablaufende Bindungsreaktionen IA und IB auf Quarzglas hinwiesen. Daraus wurden die zwei Bindungskonstanten KIA´= 4,6 ± 7,4 × 10 6 M-1 und KIB´= 3,2 ± 3,1 × 10 6 M-1 berechnet, die sich jedoch nicht signifikant voneinander unterscheiden. Diese Konstanten wurden durch ein unab- hängiges Experiment mit 125I-markiertem rhBMP-2 überprüft. Aus der Adsorptionsisotherme mit 125I-rhBMP-2 konnte nur die Bindungs-konstante KI´= 2,9 ± 0,5 × 10 6 M-1 ermittelt werden, die jedoch eine gute Übereinstimmung mit beiden Bindungskonstanten zeigt. Für die Adsorption von rhBMP-2 an PDLLA wurde aus der Auftragung die Bindungskonstante KI´= 3,9 ± 2,2 × 10 5 M-1 ermittelt. Da die Streuungen der Konstanten der Nukleations-Komplexe sehr groß sind, ist die gefundene Größenordnung entscheidend.
Zur Untersuchung des Einflusses der Verweildauer des Proteins auf der Oberfläche, wurden Desorptionsexperimente durchgeführt. In diesen Experimenten konnte eindeutig nachgewiesen werden, daß sich das Protein auf der Oberfläche weiter konformationell verändert unter einer
Erhöhung der Bindungskonstanten um bis zu 6 Größenordnungen auf KIVA´= 1,4 ± 0,2 × 10 12 M-1 (für die Bindung an Quarzglas) und KIV´= 9,5 ± 1,4 × 10 10 M-1 (für die Bindung an PDLLA). Durch diese Unter-suchungen konnte erstmals die Dynamik eines Proteins während der Adsorption auf einer Oberfläche in verschiedenen kinetischen Stufen erfaßt werden. Diese Stufen entsprechen metastabilen Zuständen in einer Protein-Adsorptions-Desorptions-Hysterese
Integration of ergonomic, organisational and cognitive perspectives and discovering empirical evidence regarding the impact of the framing of production outcomes, goods at stake, personality and the communication and implementation of audits on rule-related behaviour
No full textDie vorliegende Arbeit besteht aus einem theoretischen Teil und einem empirischen Teil. Der theoretische Teil besteht aus einer Einleitung zum Thema sicherheitsrelevanter Regelverstöße, der Definition und Unterscheidung von verschiedenen Regelverstoßtypen, einer Beschreibung der Auftretenshäufigkeit von Regelverstößen in unterschiedlichen Branchen und der Darstellung von unterschiedlichen theoretischen Perspektiven im Bezug auf das Thema Regelverstöße. (Human Factors Perspektive, Arbeits- und Organisationspsychologie Perspektive, Entscheidungsprozess-Perspektive). Abschließend werden die Erkenntnisse aus den verschiedenen Perspektiven zusammengefasst und in einem ganzheitlichen Verständnis von sicherheitsrelevanten Regelverstößen integriert.
Der empirische Teil ist in vier Abschnitte untergliedert. In jedem Abschnitt werden Studien beschrieben, die sich auf die Untersuchung von unterschiedlichen Einflussfaktoren auf sicherheitsrelevante Regelverstöße in einer Prozesskontrolltätigkeit, konzentrieren.
Im ersten Abschnitt wird eine Studie beschrieben, die den Einfluss des Entscheidungsguts und des Framings des Produktionsergebnisses und des Stundenlohns als Gewinn oder Verlust, auf sicherheitsrelevante Regelverstöße untersucht. In dieser Untersuchung wurden keine signifikanten Effekte im Bezug auf das Framing und das Entscheidungsguts auf Regelverstöße festgestellt. Die Anzahl der Regelverstöße war jedoch negativ mit den Bedienfertigkeiten und dem Wissen über die zu bedienende Anlage korreliert.
Die im zweiten Abschnitt des empirischen Teils präsentierten Studien befassen sich mit dem Einfluss von persönlichkeitsbezogenen Einflussfaktoren auf sicherheitsrelevante Regelverstöße. In einer fragebogenbasierten Studie, die den Zusammenhang zwischen verschiedenen Persönlichkeitskonstrukten und der Intention gegen eine Regel zu verstoßen erfasst hat, wurden negative Zusammenhänge zwischen Vorsicht (einer Subskala eines Integritätstests) und Ungerechtigkeitssensibilität mit der Intention gegen eine Regel zu verstoßen gefunden, wohingegen Eigeninteresse positiv mit der Intention gegen eine Regelverstoß korrelierte. In der Hauptstudie wurden diese drei Persönlichkeitstests im Hinblick auf Ihre Eignung zur Prädiktion von regelverletztendem Verhalten in einer Prozesskontrollumgebung untersucht. Hier zeigte sich lediglich Vorsicht als guter Prädiktor.
Im dritten Abschnitt wird eine Studie die zur Untersuchung des Einflusses der Genauigkeit von Informationen über die Wahrscheinlichkeit von Kontrollen und zum Einfluss von gerade erlebten Kontrollen durchgeführt wurde, dargestellt. In dieser Studie wurde auch das Framing der Produktionsziele bzw. des Stundenlohns als Gewinn oder Verlust erneut untersucht. Es zeigte sich, dass sowohl das Framing als auch die Genauigkeit der Information über die Audit-Wahrscheinlichkeit einen Einfluss Häufigkeit sicherheitsrelevanter Regelverstöße hatten: Wenn die Probanden genaue Informationen über die Kontrollwahrscheinlichkeit bekamen, haben sie signifikant häufiger gegen die Regel verstoßen als wenn sie ungenaue oder keine Informationen hatten. Auch das Loss Framing der Produktionsziele, sowie eine gerade durchlebte Kontrolle führten zu mehr regelverletztendem Verhalten (Bombenkrater-Effekt).
In der im vierten Abschnitt zum Einfluss des Zeitpunkts von Kontrollen beschriebenen Studie wurde neben dem Zeitpunkt der Kontrollen auch das Framing der Produktionsziele erneut untersucht. Im Hinblick auf den Einfluss des Zeitpunkts wurde verglichen, ob frühe Kontrollen die unmittelbar nach dem Einführen der Regel beginnen, oder eher spät einsetzende Kontrollen effektiver im Hinblick auf die Reduktion von Verstößen gegen sicherheitsrelevante Regeln ist. Die früh kontrollierte Gruppe hat signifikant weniger gegen die Regel verstoßen, allerdings nur in dem zeitlichen Abschnitt in der sie auch kontrolliert wurde, als die Kontrollen später aufhörten, kam es wieder verstärkt zu Verstößen. Die spät kontrollierte Gruppe, verstieß in der anfänglichen Periode in der sie kontrolliert wurden vergleichsweise oft gegen die Regel. Als die Kontrollen dann später einsetzten, passten sie ihr Verhalten nicht an, sondern verstießen gleichbleibend häufig gegen die Regel. Der Framing Effekt, also eine erhöhte Regelverstoß Rate in der Loss Bedingung, konnte auch hier wieder festgestellt werden.
Im Schlussteil, der allgemeinen Diskussion, werden die Ergebnisse des empirischen Teils im Ganzen im Hinblick auf die Gütekriterien und praktischer Bedeutung diskutiert und in die im theoretischen Teil dargestellten Theorien integriert. Die interne, sowie die praktische Relevanz der Ergebnisse werden als hoch eingeschätzt. Obwohl die externe Validität vergleichsweise gering bewertet wird, wird angenommen dass aufgrund der hohen internen Validität eine Übertragung der Ergebnisse auf andere Kontexte möglich ist. Die Ergebnisse stützten die Wichtigkeit eines angemessen gestalteten Leistungsrückmeldungssystem (Einfluss des Framings), die Wichtigkeit von gut ausgebildeten Mitarbeitern, die Bedeutung des Umfangs und der Art der Informationen über Sicherheitskontrollen und deren Auftretenswahrscheinlichkeit, sowie die Relevanz des richtigen Zeitpunkts und zeitlichen Abstands von Kontrollen um Verstöße gegen sicherheitsrelevante Regeln nachhaltig zu reduzieren.The present investigation consists of a theoretical and an empirical part. The theoretical part comprises an introduction to the topic of safety-related rule violations, the definition and distinction of different rule types, a description of the incidence of rule violations in different industrial sectors and a general theory part. The general theory can be further subdivided into three parts: in the first part, the Human Factors Perspective, the theories and findings of the Human Factors research are described; in the second part, the Industrial and Organisational Psychology Perspective, the relevant concepts and theories in the area of Industrial and Organisational Psychology are outlined and in the third part, the Decision Making Perspective, the relevant decision making theories and their correlation with the decision making process of rule violations are depicted. Finally the different perspectives are integrated into a holistic understanding of safety-related rule violations.
The empirical evidence part consists of four distinct sections, which concentrate on the reporting of studies that were conducted within the scope of the present investigation, to identify the impact of several determinants of safety-related rule violations in a process control environment.
The first study, which was conducted to investigate the impact of goods at stake and the framing of the production outcome, showed no significant effect of the goods at stake and the framing on the amount of safety-related rule violations. However, the data revealed significant negative correlations between the skills and knowledge regarding the operation of the simulation and the violation of safety-related rules.
The second study, which addresses the impact of personality traits on safety-related rule violations, began with a questionnaire-based prestudy which found significant associations between cautiousness, self interest and injustice sensitivity and the intention to violate rules. In the main investigation only the integrity subscale cautiousness correlated with safety-related rule violations in process-control environment.
The third study deal with the impact of the accuracy of information about audit probability and the impact of just experienced audits on the amount of rule violations. Furthermore the framing of the production outcome and salary as gain or loss was again investigated. The framing as well as the accuracy of information about audit probability was found to have a significant impact on the amount of rule violations: When the participants had accurate information about the audit probability, they violated significantly more often than if they had no or only vague information about the audit probability; and they violated more often in the loss-framed conditions than in the gain-framed conditions. Moreover violations occurred significantly more often when an audit had just been experienced (bomb crater effect).
The fourth study investigated the framing of the production outcome and salary and the impact of audit timing on safety-related rule violations. In the early audit group the audits were implemented early on, and moreover, only conducted in the first half of the production year. In the late audit group the same amount of audits was conducted, but they were placed only within the second half of the year. The early audit group initially violated the rule less often, but the amount of rule violation increased after audits stopped in the second half of the year. In the late audit group, participants violated the rule at the same level of frequency; they did not adapt their behaviour, when audits were implemented in the second half of the year.
In the final part, the general discussion, the results of all investigations are discussed as a whole. The practical relevance, usefulness and internal validity of the findings were assumed to be high. Although the external validity of the findings is estimated as quite low, it is assumed that due to the high internal validity, the findings can be transferred to other contexts. The findings corroborate the importance of a proper design of performance feedback systems (impact of framing); the relevance of highly skilled people with good knowledge about their work tasks for maintaining and improving safety; the usefulness of measuring certain personality traits in the personnel selection process to enhance rule compliance (impact of personality); the significance of the extent and type of information which is provided about audits and audit probabilities and the relevance of considering the timing of audits within a certain time span or with respect to the gap between audits (bomb crater effect) in order to reduce the amount of rule violations
Interkulturelle Schulöffnung als Erfolgsfaktor für eine gelingende Sozialisation von Kindern und Jugendlichen mit Migrationshintergrund
No full textDas Bildungssystem ist für Kinder und Jugendliche einer der zentralen Kontexte ihrer Sozialisation und Entwicklung. Die Schule hat somit auch einen maßgeblichen Einfluss auf die gelingende Sozialisation von Kindern und Jugendlichen mit Migrationshintergrund. Um eine erfolgreiche Persönlichkeitsentwicklung dauerhaft gewährleisten zu können, bedarf es allerdings eines umfassenden Bildungskonzeptes. Insbesondere Konzepte der interkulturellen Schulöffnung sind in diesem Zusammenhang wieder stärker in den Fokus der Erziehungswissenschaft gerückt und Thema aktueller wissenschaftlicher Arbeiten. Vor dem Hintergrund, dass insbesondere in Kanada seit den 1970er Jahren eine Vielzahl von interkulturellen Schulöffnungskonzepten realisiert werden, hat die vorliegende Arbeit eine vergleichende Analyse zwischen den dortigen Entwicklungen und den Entwicklungen in Deutschland zum Gegenstand. Der Blick auf das kanadische Bildungssystem bietet die Gelegenheit, die Deutschland noch nicht bzw. nur unzureichend im Schulalltag berücksichtigten Gestaltungsmöglichkeiten hervorzuheben. Dabei sind es vor allem erste Eindrücke und Ideen, die für eine interkulturelle Öffnung von Schule in Deutschland nutzbar sind. Eine interkulturelle Schulentwicklung, so wie sie insbesondere in Kanada umgesetzt wird, schafft schließlich auch die Voraussetzungen für eine gelingende Sozialisation von Schülerinnen und Schülern mit Migrationshintergrund und ermöglicht ihnen größtenteils eine produktivere Verarbeitung der Realität
Advanced aminopyrazole hybrids against pathologic processes of Alzheimer's disease
No full textVerschiedene Aminopyrazol-Trimer-Derivate wurden bereits in ihrer Aktivität gegen die Aggregation des Abeta-Peptids untersucht, jedoch wurden die Inhibierungsexperimente oftmals mit einem Überschuss an Ligand durchgeführt. In dieser Arbeit wurde überprüft, ob ebenfalls substöchiometrische Wirkungsweisen vorhanden sind. Hierbei konnten die drei Hybride Trimer-D3 43, Trimer-TEG-TEG-D1 42 und Trimer-Diamin 40 erfolgreich untersucht werden.
Dosis-Wirkungsbeziehungen ergaben IC50-Werte von 2.2 µM für Trimer-D3 43 und für 6.3 µM Trimer-TEG-TEG-D1 42, welche unterhalb der eingesetzten Abeta-Konzentration von 10 µM liegen.
Die Konformationsänderung des Abeta-Peptids durch Inkubation mit 50mol% an Liganden wurde mittels CD-Spektroskopie untersucht. Durch den Einfluss der Liganden zeigte sich im Verlauf der Zeit eine Abschwächung der für das Abeta-Peptid charakteristischen negativen Bande bei 218 nm und dazu konnte ein positiver Cotton-Effekt zwischen 260 und 320 nm beobachtet werden, was auf eine Wechselwirkung des Liganden mit der KLVFF-Sequenz des Abeta-Peptids zurückzuführen ist. Mit den beiden wasserlöslichen Verbindungen Trimer-D3 43 und Trimer-TEG-TEG-D1 42 wurden PICUP-Experimente durchgeführt. Hierbei konnte festgestellt werden, dass Trimer-D3 43 keine signifikanten Effekte auf die oligomere Größenverteilung zeigte. Ein kleiner Effekt konnte nur in der Bildung von Tetrameren beobachtet werden. Trimer-TEG-TEG-D1 42 hingegen beeinflusste die Größenverteilung in höherem Maße. Monomere wurden mit dem Liganden bevorzugt stabilisiert, wohingegen höhere Oligomere nicht gebildet wurden. TEM-Experimente gaben Aufschluss über die Morphologieänderung des Abeta-Peptids durch Einfluss substöchiometrischer Mengen an Ligand. Für Abeta(1-42) als Referenz konnte ein Fibrillennetzwerk beobachtet werden. Die Inkubation mit den Liganden führte zu kleineren Agglomeraten anderer Morphologie. Ebenfalls zeigten TEM-Aufnahmen der Liganden ohne Abeta(1-42) morphologisch andere Zusammenschlüsse, welche nicht mit der Referenz und den resultierenden In-hibierungsversuchen der Liganden mit dem Abeta-Peptid zu vergleichen waren.
Für die nicht kovalente Bindung eines Trimer-Derivates mit einem Abeta-spezifischen Antikörper konnte in der Arbeit von März-Berberich keine ausreichend starke Verknüpfung über Ni2+-Ionen erzielt werden, wobei als Grund auf die mono-NTA-Einheit hingewiesen wurde. Basierend darauf war das Ziel in dieser Arbeit die Synthese einer Trimer-Hybrid-Verbindung, welche über eine Tris-NTA-Einheit verfügt und somit die nicht kovalente Bindung zum Antikörper verstärkt. Nach der erfolgreichen Synthese von Trimer-tris(NTA)-Cyclam 62 über 15 Stufen konnte im Arbeitskreis Korth via nativer Gelelektrophorese gezeigt werden, dass der Trimer-tris(NTA)cyclam-IC16scFv Komplex eine thermodynamische Stabilität aufweist.
Des Weiteren konnten über ELISA starke Affinitäten des Hybrid-Komplexes sowohl mit dem IC16-scFv- als auch VHH-E4-Antikörper gegenüber Abeta festgestellt werden, wobei die einzelnen Substanzen nur schwache bis gar keine Affinitäten zeigten. Da eine Stabilität des Komplexes und eine Affinitätserhöhung mit dem Abeta-Peptid gezeigt wurden, könnte in zukünftigen Arbeiten überprüft werden, ob dieser Komplex ebenfalls die Aggregation von Abeta beeinflusst. Die Verwendung von ThT-Assays zur Überprüfung der Fibrillenbildung, CD-Spektroskopie für Konformationsänderungen, TEM-Messungen für die Visualisierung und analytische Ultrazentrifugation zur Bestimmung der Bindungskonstante und Ermittlung der Wechselwirkung mit Abeta-Oligomeren könnten weiteren Aufschluss über die Effizienz des Hybrid-Komplexes geben.
Die Herstellung künstlicher Proteasen zur Peptidspaltung findet immer mehr Bedeutung im Bereich der pathogenen Proteinaggregation. Eine potentielle wasserlösliche Protease-Einheit ist der CoIII-Cyclen-Komplex, welcher in dieser Arbeit mit dem Aminopyrazol-Trimer als Erkennungseinheit für Abeta funktionalisiert wurde. Es wurden mehrere Synthesestrategien erarbeitet, die ebenfalls die C- und N-terminale Funktionalisierung des Trimers einschloss. Das Aminopyrazoltrimer konnte N-terminal erfolgreich über einen Dodecyl-Spacer mit dem Cyclen verknüpft werden. Jedoch konnten keine Proteolyse-Experimente durchgeführt werden, da die Substanz für die Metallkomplex-Bildung nicht im wässrigen Medium löslich war. Da die Aminopyrazol-Einheit hydrophob und der CoIII-Cyclen-Komplex wasserlöslich ist, könnte in zukünftigen Arbeiten der Fokus auf wasserlösliche Spacer gelegt werden, um die Hydrophilie des Trimer-Cyclen-Hybrids zu gewährleisten.
Der Einfluss von Trimer-D3 43 auf die Sekretion des Amyloid Precursor Proteins (APP) wurde in unterschiedlichen biologischen Tests untersucht. In Western Blots konnte nachgewiesen werden, dass Trimer-D3-Lys 45, welches nach Crosslinking mit NHS-Sepharose immobilisiert wurde, in der Lage ist APP zu binden. Im Folgen-den wurde überprüft, ob sich dadurch die Sekretion von APP verändert.
Die Sekretion von APP lieferte in Anwesenheit von Trimer-D3 43 überraschend C-terminale APP-Fragmente (APP-CTF), deren Größe sich von der unterscheidet, die durch alpha-, beta- oder gamma-Sekretase gebildet wird. Der Einsatz beider Einzelkomponenten (AP + D3) hatte dagegen keinen Einfluss auf die APP-Sekretion.
Im Einzeltest wurde bestätigt, dass Trimer-D3 43 im Gegensatz zu dem bekannten gamma-Sekretase-Inhibitor LY-411575 tatsächlich keinen Einfluss auf die gamma-Sekretase ausübt.
Über die Identifizierung der Schnittstelle im APP wurde die mögliche Bildung von theta-CTFs überprüft (Beeinflussung von BACE2). Der CT15-Antikörper, welcher die Abeta(10-23)-Sequenz erkennt, konnte auch das vom Aminopyrazol-D3-Hybrid induzierte APP-CTF binden; das kleinere Epitop Abeta(17-24) von 4G8 reichte dazu jedoch nicht aus. Daraus lässt sich schließen, dass in Gegenwart von Trimer-D3 43 die APP-Prozessierung näher am C-Terminus erfolgt als an der alpha-Sekretase-Spaltungsstelle. Das würde zu einer BACE2-Spaltung zwischen 19 und 20 gut passen. Endgültige Klarheit sollen hier massenspektrometrische Untersuchungen der gebildeten Fragmente ergeben.
Für die Funktionalisierung von Calciumphosphatnanopartikeln mit fluoreszenzgela-belten Aminopyrazol-Hybriden konnten zwei Derivate über SPPS und anschließende Kupplung der Trimer-Säure 57 durch manuelle Peptidfestphasensynthese synthetisiert werden. Hierbei wurde mit dem jeweiligen Fluoreszenzlabel am Harz das D3-Peptid 15 an die feste Phase gekuppelt und schließlich mit dem Aminopyrazoltrimer verknüpft. Dabei konnten Trimer-D3-Dansyl 88 und Trimer-D3-Coumarin 89 erhalten werden.
Biophysikalische Untersuchungen ergaben eine sehr gute Inhibierungseffizienz in ThT-Assays. Da Trimer-D3 43 durch vorherige Arbeiten als potentieller Inhibitor bekannt war, liegt diese Grundstruktur den erhaltenen Ergebnissen zugrunde.
Die erfolgreiche Funktionalisierung der Nanopartikel mit den Chromophoren konnte durch UV/Vis-Quantifizierungen nachgewiesen werden. Die Adsorptionen auf den Nanopartikeln erfolgten in einem Gehaltsbereich zwischen 50 und 100% in Bezug auf die unterschiedlichen Konzentrationen. DLS-, NS- und REM-Messungen zeigten einheitliche Partikeldurchmesser um die 100 nm. MTT-Tests zeigten keine Toxizität gegenüber HeLa-Zellen.
Bei fluoreszenzmikroskopischen Transportuntersuchungen mit den Trimer-D3-Dansyl funktionalisierten Nanopartikeln konnte keine Aufnahme in die Zellen beobachtet werden.
Die Überprüfung der Aufnahme von Trimer-D3-Dansyl 88 ohne Nanopartikel zeigte zwar fluoreszierende Zellen, jedoch wurde vermutet, dass sich die Hybridsubstanz nur auf den Zelloberflächen anlagert. Hierbei wurden zum Teil toxische Wirkungen der Substanz auf die Zellen ermittelt. Aufgrund der Hydrophobie der gelabelten Hybridverbindungen lag die Toxizität vermutlich am Lösungsmittel DMSO, womit die Hybride zunächst gelöst werden mussten.Recently, different aminopyrazole derivatives were examined in their activity against the aggregation of the Abeta-peptide. The inhibition experiments were often performed with an excess of ligands, while in this work, substoichiometric effects were also tested. Herein the derivatives Trimer-D3 43, Trimer-TEG-TEG-D1 42 and Trimer-diamine 40 were successfully investigated.
Dose-response curves gave IC50 values of 2.2 µM for Trimer-D3 43 and 6.3 µM for Trimer-TEG-TEG-D1 42, which are below the deployed A concentration of 10 µM.
Conformational properties of the A peptide with 50mol% amount of ligand were analyzed using CD spectroscopy. By adding different ligands the characteristic negative band at 218 nm of the Abeta peptide decreased in the course of time. Additionally, a positive Cotton effect was observed between 260 and 320 nm, which indicated the interaction of the aminopyrazole trimer unit with the KLVFF sequence of the Abeta peptide.
With water soluble compounds Trimer-D3 43 and Trimer-TEG-TEG-D1 42 PICUP experiments were performed. Trimer-D3 43 showed no significant effect on the oligomer distribution. Trimer-TEG-TEG-D1 42 showed the stabilization of monomers, whereas the formation of higher oligomers was not observed. TEM microscopy gave informations about morphologic changes of the aggregates with substoichiometric amounts of the ligands. Abeta(1-42) as reference showed a fibril network. The incubation with ligands led to smaller agglomerates with different morphologies. TEM pictures of the ligands without Abeta showed morphologically different associations, which could not be compared with the reference.
In the work of März-Berberich a non covalent binding of the trimer with a His-tagged Abeta-specific antibody via Ni2+ complexation could not be achieved using a mono-NTA unit. So in this work, a trimer-hybrid with a tris(NTA)-cyclam unit was successfully synthesized over 15 steps (compound 62) to guarantee a stronger binding to the antibody. The group of Korth showed that the trimer-tris(NTA)-cyclam-IC16scFv complex had a thermodynamic stability in native PAGE. Furthermore, ELISA experiments determined strong affinities of the hybrid complex to the Abeta peptide with both IC16scFv and the camelide antibody VHH-E4, whereas the single compounds showed no effect on the affinity to Abeta. Prospective studies could be focussed on inhibition experiments like ThT assays for fibril formation, CD spectroscopy for conformational changes, TEM measurements for the visualization and analytic ultracentrifugation to assign the binding constant and the interaction with Abeta oligomers to learn more about the efficiency of the hybrid complex.
The synthesis of artificial proteases for peptide cleavage plays more and more an important role in the area of pathogenic protein aggregation. A potential watersoluble protease unit is the CoIII-cyclen complex. This complex successfully was coupled N-terminally with an aminopyrazole trimer using a dodecyl spacer (compound 86). However, the proteolytic experiments could not be managed because of non-solubility of the compound under aqueous conditions. In the future, the protease unit and the aminopyrazole trimer could be coupled over a more watersoluble spacer to ensure proteolytic experiments in water.
The influence of Trimer-D3 43 to the secretion of the amyloid precursor protein was examined in biological tests. Western Blots established that Trimer-D3-Lys 45 could bind to APP. Therefore the change of APP secretion was investigated. Surprisingly, in the presence of Trimer-D3 43 C-terminal fragments (CTFs) were formed, which were different to the fragments formed by alpha-, beta- and gamma-secretase. The input of the single compounds (aminopyrazole + D3-peptide) showed no influence on APP secretion. Single tests confirmed that Trimer-D3 43 has no influence on the gamma-secretase compared to the known inhibitor LY-411575.
For identification of the cleavage site in APP the formation of theta-CTFs (influence of BACE2) was checked. The CT15-antibody recognizing the Abeta(10-23) sequence could bind the CTF, which is induced by Trimer-D3 43. Therefore, in presence of the aminopyrazole derivative the processing of APP occurred closer to the C-terminus compared to the alpha-secretase cleavage site. For final clarity mass spectrometric measurements could deliver the exact cleavage position.
For the functionalization of calciumphosphate nanoparticles with fluorescence labeled aminopyrazole hybrids two derivatives could be successfully generated using automatic and manual solid phase peptide synthesis (Trimer-D3-Dansyl 88 and Trimer-D3-Coumarin 89). Biophysical experiments showed strong inhibition efficiency in ThT-assays. UV/Vis quantifications proved successful functionalization of the nanoparticles with the chromophores. DLS, NS and REM measurements showed consistent particle diameters of about 100 nm. MTT tests indicated no toxicity in HeLa cells. With fluorescencemicroscopic transport analysis the absorption of the fluorescence-labeled nanoparticles could not be observed.
The examination of Trimer-D3-Dansyl 88 absorption without nanoparticles showed indeed fluorescent cells, but it is supposed that the compound accumulated on the cell surface. However, toxic effects of the compound to the cells were observed. Because of the hydrophobia of the labeled compound DMSO had to be used as solvent which is probably the most critical component for the observed cell toxicity. Prospective works could use a fluorescein resin[161] to become a more watersoluble Trimer-D3 derivative so that the input of DMSO can be avoided.
Nowadays the main objective in medicine is to provide early and exact diagnostics for efficient treatments. Therefore, the focus is set on functionalization of nanoparticles.[162] Single compounds like an aminopyrazole as beta-sheet breaker, a CoIII-cyclen complex as artificial protease and the D3-peptide as well as a His-tagged Abeta-specific antibody coordinated with Ni2+ to tris(NTA)-cyclam as recognition unit could be combined on nanoparticles and lead to a selective aggregation inhibitor for Abeta. The advantage is that the synthesis of smaller molecules, which are combined in the last step, is easier than the covalent composition of different drug classes