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Development of a four-dimensional separation method for the analysis of complex samples
No full textIn dieser Arbeit wurde eine analytische Trennmethode in vier Dimensionen (2D-LC, IMS und MS) aufgebaut, die zusammen mit einer ebenfalls entwickelten Datenbank für CCS-Werte die non-target Analyse komplexer Proben ermöglicht. Dazu wurden Methoden zur Bestimmung von CCS mittels IM-qTOF-MS untersucht und auf ihre Reproduzierbarkeit hin überprüft. CCS-Werte unterschiedlicher Adduktionen von mehr als 500 Standardsubstanzen wurden anschließend gemessen und in
eine Datenbanksoftware eingetragen. Zusätzlich wurden CCS-Werte von Lipiden unterschiedlicher Klassen aus einer komplexen Mischung ermittelt. Des Weiteren wurde anhand einiger Beispiele untersucht, inwieweit isobare Substanzen mittels IM-qTOF-MS getrennt und anhand ihrer CCS-Werte unterschieden werden können. Dabei wurde festgestellt, dass bei einigen Konstitutionsisomeren eine Trennung gut
möglich ist, gerade bei kleineren Molekülen die Unterschiede in der räumlichen Struktur zum Teil aber nicht ausreichend sind, um eine genügend große Differenz der Driftzeiten im IMS zu erreichen. Es zeigte sich zudem, dass die Trennung von Isobaren auch vom betrachteten Adduktion abhängig ist. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden Analysen verschiedener Realproben mit HPLC-IM-qTOF-MS durchgeführt. Dabei konnte am Beispiel von Zitronensaft gezeigt werden, dass coeluierende, isobare Substanzen in der IM-Dimension eine Auftrennung erfahren und dass bei Peaks mit gleichen exakten Massen die CCS-Werte zu einer sichereren Identifizierung beitragen. Somit können mehr Informationen gewonnen werden als mit herkömmlichen
HPLC-MS Messungen. Anhand der Analyse von Orangensaftproben wurde die Anwendung
der Hauptkomponentenanalyse auf die komplexen Datensätze gezeigt, die die Unterscheidung von Proben zwei verschiedener Gruppen ermöglicht. Der Nutzen
der zuvor erstellten CCS Datenbank für die Identifizierung von Komponenten einer Probe konnte anhand eines Pflanzenextrakts aus Castanea sativa und zwei lipidhaltigen
Realproben demonstriert werden. Darauf aufbauend wurde in dieser Arbeit eine zweidimensionale HPLC-Methode entwickelt (LC+LC), die an das vorhandene
IM-qTOF-MS-System gekoppelt werden kann. Dabei konnte über eine lange Modulationszeit von vier Minuten erreicht werden, dass Analyten nicht oder höchstens einmal moduliert werden und dadurch eine visuelle Darstellung und Datenauswertung mit aktuell verfügbarer Software möglich ist. Die entwickelte vierdimensionale Methode (LC+LC-IM-qTOF-MS) wies eine gute Reproduzierbarkeit hinsichtlich Retentionszeiten und Peakflächenverhältnissen auf und erreichte eine Peakkapazität von über 8000. Anhand der Analyse einer Abwasserprobe konnte die hohe Trennleistung der Methode und die Anwendbarkeit der CCS Datenbank für die non-target-Analyse gezeigt werden. Dabei konnten, aufgrund der verbesserten Trennung nach der Analyse
mit LC+LC-IM-qTOF-MS, deutlich mehr Substanzen identifiziert werden als in der gleichen Probe nach einer HPLC-IM-qTOF-MS Messung. Abschließend wurde eine GC-APCI-IM-qTOF-MS Kopplung realisiert und am Beispiel eines Pflanzenextrakts
von Ginkgo biloba demonstriert, dass auch hier die IMS als zusätzliche Trenndimension in einer Analyse mehr Informationen über eine Probe liefern kann.In the work presented here, an analytical separation method in four dimensions (2D-LC, IMS and MS) was developed, which allows, in combination with a database containing CCS-values established here as well, non-target analysis of complex
samples. For this purpose, methods for the measurement of CCS with IM-qTOF-MS were determined and their reproducibility was checked. More than 500 standard substance have been measured and CCS of their different adduct ions were calculated and merged in a database software. Furthermore, CCS-values of lipids, including different classes, have been determined. The possibility of IM-qTOF-MS to separate isobaric structures and to differentiate between them according to their CCS was examined.
It was found that some constitutional isomers can be separated properly, but that for some others, especially in smaller molecules, differences in their structure are
too slight to obtain enough difference in ion mobility drift times. Additionally, it was shown that isobaric separation in IMS depends on the kind of adduct ion. The second
part of this work is concerned with HPLC-IM-qTOF-MS analysis of real samples. Examples of lemon juice show the separation of coeluting isobaric compounds in the IM
dimension and how CCS values can help to identify peaks with the same exact mass. Therefore, more information are gained compared to a conventional HPLC-MS measurement. After the analysis of orange juice samples, a principal component
analysis for evaluation of complex data sets and differentiation of two sample groups was carried out. The CCS database established before can be used for identification
of compounds in complex samples, which is shown for a plant extract from Castanea sativa and two samples containing lipids. Based on these results, a two-dimensional
HPLC method (LC+LC) suitable for coupling to the IM-qTOF-MS system was developed. Using a long modulation time of four minutes, it could be achieved that analytes
are not or only one time modulated. This enables data visualization and evaluation with currently available software. The four-dimensional separation method (LC+LC-IM-qTOF-MS) was shown to have good reproducibility regarding retention
times and peak area ratios. A peak capacity of more than 8000 was obtained when an extract of Ginkgo biloba was analyzed. The analysis of a waste water sample revealed the high separation power of the method and the applicability of the CCS database for non-target analysis. Therein, due to the better separation, after LC+LC-IM-qTOF-MS analysis a significantly higher number of analytes was identified than in the same sample after a 1D-LC-IM-qTOF-MS measurement. Finally, a GC-APCI-IM-qTOF-MS coupling was realized. Exemplified through a Ginkgo biloba sample it was also demonstrated here, that IMS as an additional separation dimension can reveal additional information about a sample
Strukturbruchtests für das Extremalverhalten von Zeitreihen
No full textThis work develops structural break tests for the extremal behavior of time series. It is divided into four parts. In the first two we derive structural break tests for the tail index and extreme quantiles. The third part investigates sequential versions of these tests. Finally, change point tests for the extremal dependence between two random variables are developed.In dieser Arbeit werden Strukturbruchtests für das Extremalverhalten von Zeitreihen entwickelt. Die Arbeit unterteilt sich in vier Abschnitte. In den ersten beiden Teilen werden retrospektive Strukturbruchtests für den Flankenindex und extreme Quantile entwickelt. Der dritte Teil befasst sich mit sequentiellen Versionen dieser Tests. Im letzten Kapitel werden Strukturbruchtests für den extremalen Zusammenhang von zwei Zufallsvariablen behandelt
Primary Central Nervous System Vasculitis and its differential diagnoses – genetiv backgraounds, clinical, diagnostic and therapeutic data and Outcome
No full textDie primäre Vaskulitis des zentralen Nervensystems (PCNSV) ist eine sehr seltene und bislang unzureichend verstandene Erkrankung mit einer Entzündung und Zerstörung der mittleren und kleinen Gefäße ausschließlich des zentralen Nervensystems, deren klinische Präsentation unspezifisch und Diagnosesicherung schwierig und invasiv ist. Ziel dieser Untersuchung war heraus zu finden, ob sich innerhalb eines Kollektivs mit der Zuweisungsdiagnose PCNSV klinische, diagnostische oder genetische Faktoren prädiktiv oder protektiv für eine PCNSV erweisen.
In 36,2% wurde die Diagnose einer PCNSV gesichert (72% bioptisch, 28% angiographisch), in 63,8% fand sich eine andere Erkrankung. Anhand der klinischen Symptomatik konnte nicht zwischen einer PCNSV und ihren Differentialdiagnosen unterschieden werden, ein schlechteres klinisches Outcome war jedoch assoziiert (p = 0.005). Die Untersuchungsergebnisse waren mit den in der Literatur für PCNSV vorbeschriebenen kongruent, jedoch nur in der Zusammenschau geeignet, die Differentialdiagnosen abzugrenzen. Statistisch signifikant zwischen den Kollektiven unterschieden Biopsieergebnis (p = 0.004), Kontrastmittelanreicherung (p = 0.000) oder tumorartige Massenläsion (p = 0.008) in der Magnetresonanztomographie (MRT), intrathekale IgG-Erhöhung (p = 0.020), unauffälliger Duplexbefund der Hirnarterien (p = 0.022) und die Befundung der Angiographie (p = 0.010) durch einen erfahrenen Neuroradiologen.
Prädiktive genetische Assoziationen im Humanen Leukozyten Antigen (HLA) im PCNSV-Kollektiv vs. Allgemeinbevölkerung zeigten sich für HLA-A*69 (p = 0.002). Potentiell prädiktiv, da auffällig aber statistisch nicht signifikant, waren HLA-B*49 und DRB1*03, in diesem Sinne potentiell protektiv war HLA-DRB1*01.
Um HLA-assoziierte prädiktive und vielleicht auch protektive Faktoren, die ein wichtiger diagnostischer Baustein sein könnten, zu bestätigen oder zu widerlegen, ist eine Untersuchung mit höherer Fallzahl erforderlich. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung könnte diese nur multizentrisch und bei einheitlichen Diagnosestandards generiert werden.Primary central nervous system vasculitis (PCNSV) represents a very rare and poorly understood disease. It is an autoimmune mediated disease affecting medium- to small-sized vessels only of the central nervous system. Clinical presentation is nonspecific and diagnosis difficult and invasive. The intent of this study was to analyse clinical features, diagnostic findings and genetic factors predictive or protective for PCNSV.
In 36,2% of suspected PCNSV the diagnosis was confirmed by predetermined diagnostic criteria based on biopsy (72%) or angiography (28%). 63,8% of the patients turned out to have other diagnoses. Clinical presentation was not able to discriminate between PCNSV and its differential diagnoses. However, a worse clinical outcome was associated with PCNSV (p 0.005). Diagnostic results were congruent with previous data reported on PCNSV. Biopsy (p 0.004), contrast enhancement (p 0.000) or tumor-like mass lesion (p 0.008) in magnetic resonance imaging (MRI), intrathecal IgG increase (p 0.020), normal Duplex findings of cerebral arteries (p 0.022) and conventional angiography (p 0.010) were able to distinguish between the two cohorts statistically significant.
HLA frequencies within the PCNSV patient group versus general population could clearly show higher frequencies for the HLA-A*69 (p 0.002) and the HLA-B*49 (p 0.027) alleles in PCNSV. For the HLA-B*49 and DRB1*03 alleles a trend to a higher frequency in PCNSV could be observed, whereas a lower frequency for HLA-DRB1*01 in PCNSV might play a role as a protective factor. It remains to be seen whether HLA analysis will constitute an additional diagnostic tool in PCNSV in the future.
An investigation in a larger, multicentric cohort using uniform diagnostic standards is required, since our findings are limited by the small sample size
The Influence of the Hyaluronic Acid System on the Radiosensitivity of Tumor Cells
No full textAufgrund der weltweiten Zunahme von Krebserkrankungen stellt die Verbesserung onkologischer Therapien ein wichtiges Ziel kliniknaher Forschung dar. Die Strahlentherapie ist eine der drei Therapieformen für die Großzahl aller Krebsarten. Limitierungen einer erfolgreichen Strahlenbehandlung sind vor allem auf unterschiedliche Resistenzmechanismen zurückzuführen. Das Hyaluronsäure-(HA)-System ist Modulator einer Vielzahl an Tumorzell-Funktionen. Bislang ist jedoch nur wenig zu den Einflüssen von HA im Kontext von ionisierender Bestrahlung bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurden daher Hyaluronsäure-Synthasen (HAS) und der Rezeptor für HA-vermittelte Motilität (RHAMM) im Kontext der Strahlenantwort untersucht. Erstmalig konnte gezeigt werden, dass strahlensensitive MCF-7-Zellen durch Bestrahlung mit 2 Gy RHAMMv1/2 herabregulieren und dadurch in diesen Zellen Apoptose induziert wird. Im Gegensatz hierzu zeigten strahlenunempfindliche MDA-MB-231-Zellen keine RHAMM-Regulation durch Bestrahlung. MCF-7-Zellen tragen Wildtyp-p53 und MDA-MB-231-Zellen ein mutiertes p53-Gen, was zu der Hypothese führt, dass der p53-Status der Zellen assoziiert ist mit der RHAMM-abhängigen Strahlenantwort. Die pharmakologische Inhibition des RHAMM-Liganden HA sensitivierte beide Zelllinien gegenüber ionisierender Bestrahlung. Weitere Mechanismen, die in der Strahlenantwort eine Rolle spielen, sind Tumorstroma-Interaktionen. Kokulturen aus Fibroblasten und bestrahlten Ösophaguskarzinom-Zellen (ESCC) zeigten eine Induktion der Apoptose in den Tumorzellen. Untersuchungen mit konditioniertem Medium ergaben, dass diese Zunahme im Falle unbestrahlter Fibroblasten durch sezernierte Faktoren hervorgerufen wird. Bestrahlte Fibroblasten hingegen bewirkten durch direkten Zell-Zell-Kontakt eine Verstärkung der Tumorzellapoptose. Intrazelluläre reaktive Sauerstoffspezies (ROS) führten dabei zu einer Reduktion von HAS2 in Fibroblasten, welche möglicherweise zu einer Bildung von Membranbrücken, den tunneling nanotubes (TNT), beiträgt. Der ESCC-Zelltod konnte durch die pharmakologische Inhibition der TNT-Bildung mittels Cytochalasin B verhindert werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Bildung von TNT den Transfer von stromalen Mitochondrien begünstigt und dadurch möglicherweise p53-abhängiges Tumorzellsterben hervorruft. Zusammenfassend scheint die Modulation des HA-System somit einen vielversprechenden Ansatz für eine Verbesserung des Ansprechens auf die Strahlentherapie zu bieten.Due to the worldwide increasing cancer incidence, the improvement of oncological therapy is an important pillar in clinic-related research. Radiotherapy is one of the three treatment options for most cancers entities. However, resistance mechanisms provide major limitations for the successful treatment. The hyaluronic acid (HA) system influences numerous tumor cell functions. Up to date only little is known about the effects of HA in the context of ionizing radiation. In the present work, hyaluronic acid (HA) synthases (HAS) and the receptor of HA-mediated motility were (RHAMM) examined in response to ionizing radiation. Here we show for the first time that radiation-sensitive MCF-7 cells downregulate RHAMMv1/2 when treated with 2Gy of radiation, thereby inducing apoptosis. Radiation insensitive MDA-MB-231 cells showed no regulation of RHAMM in response to radiation. p53 was found to be mediator of the reduction of RHAMMv1/2 in MCF-7 cells. Of note MCF-7 cells express wild type p53 whereas MDA-MB-231 cells harbor mutated p53 leading to the hypothesis that the p53 status of the cells is closely associated with RHAMM dependent radiation responses. Pharmacological inhibition of the RHAMM ligand HA sensitized both cell lines to ionizing radiation. Further mechanisms which are playing a role in radiation responses are tumor stroma interactions. Co-cultures of fibroblasts and irradiated esophagous squamous cell carcinoma cells (ESCC) revealed a fibroblast dependent induction of apoptosis in tumor cells. Investigations with conditioned medium showed that this increase is partially caused by secreted factors of non-irradiated fibroblasts. Furthermore, irradiated fibroblasts mediated an enhancement of tumor cell apoptosis caused by direct cell-cell contact. Causative for this effect appears to be a ROS dependent reduction of HAS2 in stromal cells thereby possibly leading to the formation of membrane bridges like tunneling nanotubes (TNT). ESCC cell death was prevented by pharmacological inhibition of TNT formation by cytochalasin B. Additionally it could be shown that formation of TNTs induce the transfer of stromal mitochondria into tumor cells thereby possibly activating cellular apoptosis in a p53-dependent manner. In conclusion, the modulation of the HA system might provide a promising target for improved radiation therapy
Data-driven Adaptive Stabilizer for Unknown Nonlinear Dynamic MIMO Systems Using a Cognition-based Framework
No full textThis thesis focuses on a cognitive stabilizer concept which is an adaptive discrete control method based on a cognition-based framework. The aim of the cognitive stabilizer is to autonomously stabilize a specific class of unknown nonlinear multi-input-multi-output (MIMO) systems. The cognitive stabilizer is able to gain useful local knowledge of the unknown system and can autonomously define suitable control inputs to stabilize the system.
The development of different kinds of adaptive, data-driven, and model-free controllers shows a clear tendency towards research on control methods with high autonomy. Here the term autonomy is used to describe the fact that the control approach/the related programming is organized such that the algorithm is able to
handle the feedback design autonomously without instructions from outside the algorithm. Typical methods affected by this definition are adaptive control method, data-driven control method, and model-free control method. In this thesis, the state-of-the-art of them is reviewed. The main focus is given to the autonomy of the
realized approaches. It can be concluded that the existing methods still show some open points achieving highly autonomous control. In order to address these open points, a framework similar to modeling approaches concerning the human cognition
processes [Cac98] can be introduced in the engineering context, which is denoted as cognition-based framework. As stabilization control task is the most basic control task, the cognition-based framework for stabilization is established in this thesis.
It is assumed, that the mathematical model of the system to be controlled is unknown and fully controllable, as well as the state vector can be measured. The cognitive stabilizer is realized based on the cognitive framework by its four main modules: (1) “perception and interpretation” using system identifier for the system local dynamic online identification and multi-step-ahead prediction; (2) “expert knowledge” relating to the stability criterion to guarantee the stability of the considered motion of the controlled system; (3) “planning” to generate a suitable control input sequence according to certain cost functions; (4) “execution” to generate
the optimal control input in a corresponding feedback form. Each module can be realized using different methods. In this thesis, “perception and interpretation” is realized using neural networks, Gaussian process regression, or combined
identifier. “Expert knowledge” consists of the data-driven quadratic stability criterion, the quadratic Lyapunov stability criterion with a certain Lyapunov function, and the uniform stability criterion. The modules “planning” and “execution” are realized together with exhaustive grid search method or direct input optimization
using inverse model. The whole cognitive stabilizer is realized using the autonomous communication among each module.
The cognitive stabilizer are tested using numerical examples or experimental results in this thesis. Pendulum system and Lorenz-system are considered as simulation examples. Both are benchmark examples for the nonlinear dynamic control design.
The cognitive stabilizer is experimentally implemented and evaluated to a threetank-system. All the numerical examples and experimental results demonstrate the successful application of the proposed methods.Das Thema dieser Arbeit ist ein kognitives Stabilisierungsverfahren, das basierend auf einem kognitionsbasierten Framework ein adaptives diskretes Regelungsverfahren darstellt. Ziel des kognitiven Stabilisierungsverfahrens ist es, eine spezifische Klasse von unbekannten, nichtlinearen, Mehrgrößensystemen autonom zu stabilisieren. Das kognitive Stabilisierungsverfahren ist in der Lage, relevante lokale Informationen über das unbekannte System zu erlangen. Es kann autonom geeignete Steuergrößen definieren, um das System zu stabilisieren.
Die Entwicklung von verschiedenen adaptiven, datenbasierten und modellfreien Reglern zeigte bereits die Tendenz der Erforschung von Regelungsmethoden mit hoher Autonomie. Der Begriff Autonomie wird hier verwendet, um die Tatsache zu beschreiben, dass das Regelungsverfahren bzw. die dazugehörige Programmierung so
durchgeführt wird, dass der zugehörige Algorithmus den Rückführungsentwurf autonom ohne Einwirkungen von außerhalb des Algorithmus festlegen kann. Typische Methoden, die von dieser Definition beeinflusst werden sind die adaptive Regelungsmethode,
die datenbasierte Regelungsmethode oder die modellfreie Regelungsmethode, deren Stand der Forschung in dieser Arbeit zusammengefasst wird. Der Hauptfokus liegt dabei auf der Autonomie der realisierten Verfahren. Es kann gezeigt
werden, dass die existierenden Methoden immer noch einige offene Probleme aufweisen, um eine hohe autonome Regelung zu erreichen. Um diese offenen Probleme weiterzuentwickeln, kann ein Framework in den Ingenieurskontext eingeführt werden,
das den Modellierungsverfahren bezüglich der menschlichen Kognitionsprozesse [Cac98] ähnelt und als kognitives Framework bezeichnet werden kann. Da Stabilisierungsaufgaben die elementarsten Regelungsaufgaben sind, wird in dieser Arbeit
ein kognitionsbasiertes Framework zur Stabilisierung entwickelt.
Zunächst wird angenommen, dass das mathematische Modell des zu regelnden Systems unbekannt, vollständig steuerbar und der Zustandsvektor messbar ist. Der kognitive Stabilisierungsregler wird basierend auf dem kognitiven System durch seine vier Hauptmodule realisiert: (1) ”Wahrnehmung und Interpretation“ durch einen Systemidentifikator zur Echtzeit-Identifikation der lokalen Systemdynamik und Mehr-Schritt-Vorhersage; (2) ”Expertenwissen“ bezogen auf das Stabilitätskriterium um die Stabilität der betrachteten Bewegung des geregelten Systems zu garantieren; (3)
”Planung“ um eine geeignete Eingangsgrößensequenz nach bestimmten Gütefunktionen zu erzeugen; (4) ”Ausführung“ um die optimalen Steuergrößen in eine entsprechende Rückführungsform zu generieren. Jedes Modul kann durch verschiedene Methoden
realisiert werden. In dieser Arbeit wird das Modul ”Wahrnehmung und Interpretation“ durch neuronale Netzwerke, Gauß-Prozess-Regression oder einen kombinierten Identifikator umgesetzt. Das Modul ”Expertenwissen“ besteht aus dem datenbasierten
quadratischen Stabilitätskriterium, dem quadratischen Lyapunov Stabilitätskriterium mit einer bestimmten Lyapunov-Funktion und dem gleichmäßigen Stabilitätskriterium. Die Module ”Planung“ und
”Ausführung“ werden zusammen durch das inverse Modell mit dem vollständigen ”Grid-Search“-Verfahren oder direkter Steuergrößenoptimierung realisiert. Die gesamte kognitive Stabilisierungsmethode wird durch die autonome Kommunikation zwischen jedem Modul realisiert.
Die kognitive Stabilisierungsmethode wird in dieser Arbeit durch numerische Beispiele oder experimentelle Ergebnisse getestet. Zwei Simulationsbeispiele (Pendel-System sowie Lorenz-System) werden betrachtet. Beide sind Benchmarkbeispiele für den nichtlinearen dynamischen Regelungsentwurf. Die kognitive Stabilisierungsmethode wird experimentell auf das Drei-Tank-System angewendet und die entsprechenden Ergebnisse werden bewertet. Die numerischen Beispiele sowie die experimentelle
Umsetzung zeigen die erfolgreiche Anwendung des dargestellten Verfahrens
Liquiditätsportfoliomanagement - Ertragsorientierte Steuerung der bankbetrieblichen Liquidität
No full textIm Rahmen der zurückliegenden Finanzmarktkrise wurden zahlreiche Unzulänglichkeiten im Rahmen der bankbetrieblichen Liquiditätssteuerung offensichtlich. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurden in den vergangenen Jahren erste Ansätze zur umfassenden Steuerung der bankbetrieblichen Liquidität veröffentlicht, die jedoch nicht alle Anforderungen an eine effiziente Gesamtbanksteuerung erfüllen können.
Insbesondere der effizienten Ausgestaltung des bankbetrieblichen Liquiditätsportfolios wurde dabei nur wenig Beachtung geschenkt, sodass in alternativen Steuerungsansätzen eine konsequente Ausrichtung der Liquiditätssteuerung an den Zielsetzungen einer ertragsorientierten Gesamtbanksteuerung unterbleibt. Darüber hinaus bleiben wesentliche Sicherungsalternativen sowie die mit ihrem Einsatz verbundenen Kosten- und Ertragsbestandteile ebenso unberücksichtigt wie die damit einhergehenden Auswirkungen auf die sonstigen Geschäftsaktivitäten der Bank. Aufgrund dessen kann die empirische Allokation bankbetrieblicher Liquiditätsportfolien mit diesen Ansätzen nur unzureichend erklärt werden, zumal auch die ökonomischen und aufsichtsrechtlichen Nebenbedingungen wie die Einhaltung der aufsichtsrechtlichen Liquiditätskennziffern nicht in die Betrachtungen einbezogen werden.
Vor diesem Hintergrund ist es das Ziel der vorliegenden Arbeit, ein effizientes Konzept zur umfassenden Steuerung der bankbetrieblichen Liquidität herzuleiten. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf der Bestimmung eines optimalen Liquiditätsportfolios als Basis zur Sicherung, Bepreisung und dispositiven Steuerung des bankbetrieblichen Liquiditätsrisikos
Ozonisierung von Aminen: Kinetik, Stöchiometrie, Produktbildung und mechanistische Betrachtungen
No full textAmine sind häufige Vertreter in Mikroverunreinigungen, da sie eine bedeutende strukturelle Einheit in pharmazeutischen Produkten oder Pestiziden darstellen. Als Folge menschlicher Aktivität gelangen die Mikroverunreinigungen teils in relevanten Konzentrationen in die Umwelt. Einmal in die Umwelt gelangt, können sie hier über einen langen Zeitraum verbleiben. Aufgrund verschiedener Eintragsquellen von Mikroverunreinigungen in die Umwelt, ist eine nachfolgende Behandlung der Abwasserströme von außerordentlicher Bedeutung, um den Eintrag der Mikroverunreinigungen in die Gewässer zu minimieren. Für eine solche Behandlung ist die Ozonisierung eine bevorzugte Technik. Auch wenn etliche Untersuchungen zur Ozonisierung von Spuren-stoffen in der Literatur verfügbar sind, ist die Reaktion von Aminen mit Ozon in wässriger Lösung kaum in der aktuellen Literatur diskutiert. Da für aliphatische Amine allerdings bereits ein ausreichender Kenntnisstand vorliegt, ist der Focus dieser Arbeit die Ozonisierung der drei Aminklassen Aniline, sowie aliphatische und aromatische stickstoffhaltige Heterozyklen. Um ein möglichst umfassendes Bild vom Verhalten der Amine in ihrer Reaktion mit Ozon zu erhalten, wurden diese Aminklassen im Rahmen der vorliegenden Dissertation, auch unter dem Aspekt ihres Einsatzes als Modellsubstanzen für bestimmte Arten von Arzneimitteln, untersucht.
In der vorliegenden Arbeit, die sich mit der Ozonisierung von Anilinen, aliphatischen und aromatischen N-haltigen Heterozyklen beschäftigt, wurden kinetische und stoichiometrische Untersuchungen der Ozonreaktionen sowie die Bestimmung der Transformationsprodukte durchgeführt. Darüber hinaus wurden weitergehende mechanistische Betrachtungen, die auf der Produktbildung bei der Ozonisierung basierten, vorgenommen. Als Ergebnis ihrer, bezogen auf Ozon, hohen Geschwindigkeitskonstanten konnte gezeigt werden, das die Aniline (1.2 × 10^5 - 2.4 × 10^6 M^(-1) s^(-1)) und aliphatischen N-Heterozyklen (2.6 × 10^4 - 2.4 × 10^5 M^(-1) s^(-1)) in angemessener Zeit mit Ozon umgesetzt werden. Die aromatischen N-Heterozyklen hingegen reagieren, aufgrund ihrer niedrigen Geschwindigkeitskonstanten (0.37 – 57 M^(-1) s^(-1)) langsam mit Ozon. Nichtsdestotrotz ist der Substanzabbau der Aniline (20 - 31%) und aliphatischen N-Heterozyklen (13 - 16%), trotz ihrer hohen Ozonreaktivität, unzureichend in Bezug zum Ozonverbrauch, während die aromatischen N-Heterozyklen mit geringerer Ozonreaktivität teilweise mit einem besseren Substanzabbau bezogen auf Ozon reagieren (22 - 55%). Der unzureichende Substanzabbau beruht höchstwahrscheinlich auf einer Radikalkettenreaktion, bei der angenommen wird, dass Ozonverbrauch erfolgt ohne einen weiteren Substanzabbau zu gewährleisten. Nachgewiesen werden konnte dies durch steigenden Substanzumsatz beim Abfangen der OH-Radikale bei nahezu fast allen Substanzen. Tatsächlich ergab die Ozonisierung von Pyridin und Pyridazin in einem OH-Radikale abfangendem System einen hinreichenden Umsatz (55 and 54%) im Gegensatz zu Pyrimidin und Pyrazin, auch wenn sie eine ähnliche Struktur wie Pyridazin aufweisen. Es konnte dargelegt werden, dass ihr Reaktionsverhalten mit Ozon gegensätzlich ist, da der Substanzabbau von Pyrimidin und Pyrazin in Systemen, indem die OH-Radikale abgefangen wurden (14 und 2.1%) erheblich niedriger ist, als in Systemen indem OH-Radikale vorhanden sind (25 und 22%). Bestätigt werden konnte dieser Unterschied durch die Ergebnisse der Produktbildung.
Vorschläge in der Literatur postulieren, dass insbesondere beim Anilin der Ozonangriff am Stickstoff erfolgt. Die aktuelle Untersuchung jedoch offenbart, das ein Ozonangriff am aromatischen Ring die bevorzugte Reaktion darstellt, basierend auf eine substanzielle Bildung von p- und o-Hydroxyanilin. Ein Angriff des Ozons am freien Elektronenpaar des Stickstoffs ist jedoch ebenfalls vorstellbar. Bestätigt werden konnte dies durch die Bildung von Nitro- und Nitrosobenzol. Weiterhin konnte demonstriert werden, das vorzugsweise Piperidin und ebenso Morpholin, wenn auch in geringerem Ausmaß, mit Ozon über eine Additionsreaktion am Stickstoff zu N-Hydroxypiperidin bzw. N-Hydroxymorpholin reagieren. Bei der Ozonisierung von Piperazin konnte das entsprechende N-Hydroxypiperazin nicht detektiert werden. Hier konnte dargelegt werden, dass Piperazin und ebenso Morpholin, jedoch in geringerem Ausmaß, vorzugsweise über einen Elektronentransferprozess mit Ozon reagiert und durch weitergehende Reaktionen insbesondere mit Sauerstoff Formaldehyd und Wasserstoffperoxid freisetzt. Pyridin und Pyridazin reagieren, nachweislich durch die Entstehung der entsprechenden N-Oxide mit hoher Ausbeute, mit Ozon über eine Addition am Stickstoff. Bei der Ozonisierung von Pyrimidin and Pyrazin konnten die adäquaten N-Oxide ebenfalls detektiert werden. Entgegen den Erwartungen scheint bei der Ozonisierung von Pyrimidin und Pyrazin jedoch auch eine Ozonadduktbildung am aromatischen Ring stattzufinden, welches sich aus den Ergebnissen der Reaktionsstöchiometrie sowie der Wasserstoffperoxidausbeute ableiten lässt. Beim Pyrazin muss zudem dokumentiert werden, dass wahrscheinlich auch ein OH-Radikal-angriff vorliegt, was sich ebenfalls aus den Resultaten der Reaktionsstöchiometrie in Systemen mit und ohne OH-Radikale belegen läßt.
In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Ozonisierung der untersuchten Amine nicht notwendigerweise in vollständige Eliminierung resultiert, sondern eher zur Bildung von Transformationsprodukten führt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen zudem, dass die untersuchten Amine nur sorgfältig ausgewählt als Modellsubstanzen für bestimmte Arten von pharmazeutischen Produkten verwendet werden können, da sogar strukturell sehr ähnliche Komponenten äußerst unterschiedlich mit Ozon reagieren. Dies zeigt die Bedeutung von grundlegenden mechanistischen Betrachtungen in der Ozonchemie.Amines are often present in micropollutants because they are an important structural unit of pharmaceuticals or agricultural pesticides. As a consequence of human activity the micropollutants are released in large quantities into the environment. Once released into the environment some of those substances remain in the environment for long periods of time due to their physical and chemical properties. As a result of the several sources of micropollutants in the environment a polishing treatment of wastewater effluents can help to minimize a discharge of micropollutants to receiving waters. For such a treatment, ozonation is often the preferred option. Albeit several studies for the ozonation of micropollutants are available, ozonation of amines in aqueous solution are hardly discussed in current literature. Since for aliphatic amines some knowledge is present, the focus of this work was on the ozonation of three classes of amines such as anilines, aliphatic and aromatic N-heterocyles. Thus, the overall objective of the present work is to foster our understanding of the behavior of amines, which also could be archetypes for some kind of pharmaceuticals, in their reaction with ozone.
In this work on the ozonation of anilines, aliphatic and aromatic N-heterocyles, kinetics, stoichiometric ratios and structural elucidation of transformation products of the ozone reactions were determined. In addition, advanced mechanistic considerations based on product formation were conducted. It has been demonstrated that anilines (k = 1.2 × 10^5 - 2.4 × 10^6 M^(-1) s^(-1)) and aliphatic N-heterocyles (k = 2.6 × 10^4 - 2.4 × 10^5 M^(-1) s^(-1)) can be transformed by ozone in reasonable time periods, as a result of their high reaction rate constants with respect to ozone. In contrast, aromatic N-heterocyles react slowly with ozone due to their low ozone rate constants (0.37 – 57 M^(-1) s^(-1)). Nevertheless, compound degradation for anilines (20 - 31%) and aliphatic N-heterocyles (13 - 16%) in relation to ozone consumed is small in spite of their high reactivity towards ozone, while the aromatic N-heterocyles with lower reactivity partly react even with better compound degradation (22 - 55%). The insufficient compound degradation is most likely due to a chain reaction (presumably induced through aminyl radicals) for which decomposition of ozone without compound degradation is proposed. This implication is derived from •OH scavenging results, in which compound transformation is increased almost with all in contrast to the non scavenged system. Indeed, in the case of pyridine and pyridazine the ozonation resulted in adequate transformation (55 and 54%) in the •OH scavenged system. Albeit, pyrimidine and pyrazine have similar structures than pyridazine their reaction behavior to ozone is contradictory. Here, in the •OH scavenged system the compound transformation was significantly lower (14 and 2.1%) than in the non scavenged one (25 and 22%). This distinction is confirmed by product formation results.
It has been proposed in literature that for aniline itself ozone attacks to the nitrogen. The present study, however, revealed that ozone attack to the aromatic ring is the preferential reaction, based on substantial formation of p- and o-hydroxyanilines. However, ozone addition to the lone electron pair at nitrogen must also be envisaged, confirmed through the generation of nitro- and nitrosobenzene. It could be shown that preferentially piperidine and also morpholine (however, not preferentially) react with ozone via an addition reaction at nitrogen to N-hydroxypiperidine and N-hydroxymorpholine, respectively. In the ozonation of piperazine however, the corresponding N-hydroxypiperazine could not be detected. Here it could be revealed, that piperazine (as well as morpholine, although with a lower extent) predominantly reacts via electron transfer with ozone and consecutive reactions in particular with oxygen by releasing formaldehyde and hydrogen peroxide. Pyridine and pyridazine also react with ozone via an addition at nitrogen by forming the corresponding N-oxides in high yields. In pyrimidine and pyrazine ozonation the corresponding N-oxides are detected as well. However, contrary to expectations ozone adduct formation to the aromatic ring seems to occur in the ozonation of pyrimidine and pyrazine as inferred from hydrogen peroxide yield and reaction stoichiometry results. In the case of pyrazine •OH reactions should be a potential process, confirmed through stoichiometric ratio in scavenged and non scavenged systems.
In this study it could be shown that the ozonation of miscellaneous amines does not necessarily result in complete elimination but rather leads to the formation of transformation products. Still, the studies of this thesis exemplify that the amines under study should only be carefully applied as archetypes for pharmaceuticals, because even structurally very similar compounds react substantially different with ozone. This illustrates the importance of fundamental mechanistic considerations in ozone chemistry
Characterization of the diphtheria toxin-induced mortality in the transgenic CD11cDTR mouse model
No full textDie Untersuchung immunologischer Funktionen auf Zellebene erfolgt häufig über die Verwendung transgener Mauslinien, die es ermöglichen gezielt Zellsorten kurzzeitig oder dauerhaft zu eliminieren und ihren Einfluss dann bei bestimmten immunologischen Vorgängen zu untersuchen. Neben den konventionellen knock-out Mäusen gibt es die Möglichkeit Zellen über das Einbringen eines Primaten-Diphtherietoxinrezeptors, der sich durch eine höhere Affinität zum Diphtherietoxin (DTX) als der endogene Mausrezeptor auszeichnet, spezifisch zu entfernen. Dabei steht der exogene Rezeptor unter der Kontrolle eines zelltypspezifischen Promotors, wobei die Applikation des Toxins zum Zelltod der rezeptortragenden Zellen führt.
Eine dieser transgenen Mauslinien ist die CD11cDTR Maus, bei der CD11c positive Zellen, wie dendritische Zellen oder Alveolarmakrophagen, durch die Gabe von Diphtherietoxin depletiert werden können. Bei Untersuchungen zur Rolle der Alveolarmakrophagen während einer pulmonalen Infektion mit dem humanpathogenen Pilz Aspergillus fumigatus in diesem Modell fiel auf, dass allein die lokale Applikation des Toxins in die Lunge letal war. Durch weitere Versuche hierzu konnte gezeigt werden, dass die letale Wirkung weder durch eine Unterfunktion der Lunge, noch eine erhöhte Pilzlast in der Lunge zu erklären war. Vielmehr wurde demonstriert, dass es zu einer massiven Infiltration von Immunzellen in den Herzmuskel kam, wobei besonders Bereiche, die sich für die Reizweiterleitung verantwortlich zeigten, betroffen schienen. Diese Infiltration durch Leukozyten verursachte zusätzlich schwere Schäden im Herzgewebe und beeinflusste die Repolarisation der Ventrikel während der Erregungsleitung.
Zusammengenommen zeigten die Ergebnisse eine spontane, durch Diphtherietoxin induzierte Myokardinfiltration in diesem Modell, die neben schweren Schäden im Herzgewebe zum Tod der Tiere führte. Seit der Originalpublikation zu dieser Mauslinie, die bereits über 1000 Mal zitiert wurde, beobachteten etliche weitere Studien bei Nutzung dieses Modells, eine fehlende Monozytenpopulation im Zusammenhang mit einer Grunderkrankung, welche sie für eine erhöhte Mortalität verantwortlich machten. Unter Berücksichtigung der hier gewonnen Erkenntnisse müssen diese Publikationen ggf. kritisch betrachtet werden, da die Mortalität möglicherweise nicht im Zusammenhang mit der untersuchten Grunderkrankung stand, sondern durch die DTX Applikation ausgelöst wurde. Nichts desto trotz bietet dieses Mausmodell die Möglichkeit als induzierbares Modell für die Infiltration des Myokards zu dienen, wobei die Klärung der mechanistischen Hintergründe neue Erkenntnisse in Bezug auf Erkrankungen des Myokards liefern könnten.For the characterization of individual cell functions during immunological processes a standard approach is the employment of transgenic mice, which allow an induced depletion of the cell subset of interest. One model for such a conditional cell ablation uses diphtheria toxin (DTX). Animals express the primate diphtheria toxin receptor (DTR), which is characterized by a far stronger affinity to DTX than the murine DTR, under control of a cell type-specific promotor. A DTX challenge of these mice leads to an exclusive death of the primate DTR-expressing cells.
A frequently used murine DTR model is the CD11cDTR mouse in which CD11c positive cells, e.g. dendritic cells and macrophage subsets, can be depleted by administration of the toxin. This study employed the CD11cDTR mouse to deeply analyze the function of alveolar macrophages during pulmonary infection with the facultative human pathogenic mold Aspergillus fumigatus. To our surprise, a 100 % lethality could be induced in these mice by i.t. DTX treatment, even without an additional fungal infection. Further investigations revealed that this effect could be linked neither to a defect in pulmonary function nor to an inhibited fungal clearance from the lung. However, a massive cardiac infiltration with leukocytes was found. This infiltration was highly abundant in areas responsible for cardiac conduction and probably led to severe myocardial cell damage, which in turn affected the repolarization of the ventricles in the cardiac cycle.
Taken together these findings revealed a spontaneously induced myocardiac cell destruction after a single diphtheria toxin treatment, which ultimately led to the animal’s death. Among >1.000 citations referring to the original publication of the CD11cDTR mouse many studies have described elevated mortality rates as consequence of a missing monocytic cell population in a particular disease model. All these manuscripts are now put under suspicion, as the major cause of death was possibly the DTX induced myocarditis. Nevertheless, these mice also harbor the opportunity to serve as an animal model of inducible myocardial infiltration and by examination of the underlying mechanisms possibly a better understanding of the illness can be achieved
Social Inequalities and Chances in Sports
No full textDie vorliegende Dissertation "Soziale Ungleichheiten und Chancen des Sports" behandelt die Herausforderung, dass speziell Kinder und Jugendliche, die von sozialen Ungleichheiten betroffen sind, am geringsten in Sportvereinen partizipieren.
Vor diesem Hintergrund wird aufgezeigt, wie Sportvereine speziell diese Kinder und Jugendlichen erreichen können, damit diese vom Sport profitieren und dabei "soft-skills" ausbilden, die auch im Schul- und Arbeitsleben von großer Bedeutung sind.
Dazu wurde das Projekt "Soziale Chancen des Sports" und die Budosportart "Taiwan-Do" analysiert, die verschiedene Strategien verfolgen, um die genannten Ziele zu erreichen.
Die Studie zielt darauf herauszufinden, wie die Organisation des Sportvereins vor allem in den Teilen der Gesellschaft bekannter werden kann, in denen die meisten Kinder und Jugendlichen groß werden und so auch als Organisation zukunftsfähig bleiben kann. Dies bewirkt, dass die positiven Effekte des Sports insbesondere die erreicht, die diese am meisten benötigen, integriert diese verstärkt und unterstützt deren Zukunftschancen, u.a. durch die Ausbildung von "soft-skills".
Alles in allem helfen die im Projekt und in der Budosportart identifizierten Maßnahmen dabei, dass Sportvereine eine zukunftsfähige organisatorische Struktur entwickeln und sozial benachteiligte Kinder und Jugendliche besser gesellschaftlich integriert werden.The doctoral dissertation „Soziale Ungleichheiten und Chancen des Sports“ (Social Inequalities and Chances in Sports) deals with the challenge of how children, who are affected by social inequalities, can be reached by sports clubs and develop soft skills which are relevant in school and work life by doing sports.
Therefore the project „Soziale Chancen des Sports“ (Social Chances of Sports) and the martial arts style „Taiwan-Do“ which are both situated in the Rhine-Ruhr area and pursue various strategies in reaching this goal are analyzed.
The research aims at finding ways of how the organization of the sport club can reach these parts of society where most of the children live and by doing so find a way to be competitive in the future. Next to this, the positive effects of sports reach those in our society which are in the greatest need of them, integrate them in our society and support their future chances, e.g. by developing „soft skills“.
All in all, the identified strategies of the project „Soziale Chancen des Sports“ and of the martial arts style „Taiwan-Do“ help sports clubs to find a suitable organizational structure for the future and to integrate those children into society who are in need of support
RFID-Enabled Dynamic Value Stream Mapping for Smart Real-Time Lean-Based Manufacturing System
No full textLean Manufacturing has become the most popular and dominant management strategy in the pursuit of perfection and in strengthening the competitive edges of manufacturers to face the challenges in the global markets. However, today’s global markets drive manufacturers to create highly customer-oriented job-shop manufacturing systems characterized by high dynamic behavior, uncertainty and high
variability, in contradiction to lean being originally designed for high repetitive-production systems with a high-volume low-mix work environment with stable demand and a low degree of customization. Moreover, since the product is the changing agent, another challenging aspect that faces the effectiveness of lean is that the product life cycle is rapidly decreasing; and thus some of the lean initiatives often die after the product life cycle ends.
In this regard, in order to constantly cope with the resulting rapid changes and adapt new process designs while reviving lean initiatives and keeping them alive; an effective
real-time lean-based IT system should be developed, since lean without a real-time IT system has become impracticable and unthinkable in today’s high-customized
manufacturing environments. In this context, due to the special characteristics and superior capabilities of Radio Frequency Identification technology (RFID), it could be the
major enabler to support such a real-time IT system with real-time production data. However, RFID remains questionable and doubtable and manufacturers are still quite hesitant to adopt it in their manufacturing systems.
This thesis introduces a solid basis for a standard framework of a digitalized smart real-time lean-based system. This framework describes the best practice of RFID technology through the integration of real-time production data captured via RFID with lean manufacturing initiatives in manufacturing systems, in order to overcome today’s lean
manufacturing challenges. The introduced framework represents a new kind of smart real-time monitoring and controlling lean-based IT mechanism for the next-generation of manufacturing systems with dynamic and intelligent aspects concerning lean targets. The idea of this mechanism has been derived from the main concepts of traditional value stream mapping (VSM), where the time-based flow is greatly emphasized and considered as the most critical success factor of lean. The proposed mechanism is known as Dynamic Value Stream Mapping (DVSM), a computerized event-driven lean-based IT system that runs in real-time according to lean principles that cover all manufacturing aspects through a diversity of powerful practices and tools that are mutually supportive and synergize well together to effectively reduce wastes and maximize value. Therefore, DVSM represents an intelligent, comprehensive, integrated, and holistic real-time lean-
based manufacturing system. The DVSM is proposed to contain different types of engines of which the most important engine is the “Lean Practices and Tools Engine” (LPTE) due to its involvement with several lean modules that guarantees the comprehensiveness of the real-time lean system. Each of these modules is specified to control a specific lean tool that is equipped with suitable real-time monitoring and controlling rules called “Real-Time Lean Control Rules” (RT-LCRs), which are expressed using “Complex Event Processing” (CEP) method. The RT-LCRs enable DVSM to smartly detect any production interruptions or incidents
and accordingly trigger real-time re/actions to reduce wastes and achieve a smart real-time lean environment. Practically, the basis of this introduced framework in this dissertation is derived based on a highly customized job-shop manufacturing environment of an international switchgear manufacturer in Germany. The contributions of this dissertation are represented as follows: building the main
framework of the DVSM starting with a systematic RFID deployment scheme on the production shop floor; introducing the main components of the DVSM (i.e. Event
Extractor-engine, AVSM-engine, VVSM-engine, Real-time Rules-engine, and LPTE); demonstrating the feasibility of the DVSM concerning lean targets through developing a
number of Lean Practices and Tools Modules that are supplied with RT-LCRs (e.g. Real-time Manufacturing Lead-time Analysis, Smart Real-time Waste Analysis, Real-time
Dispatching Priority Generator (RT-DPG), Real-time Smart Production Control (RT-SPC), Smart-5S, Smart Standardized Work, Smart Poka-Yoke, Real-time Manufacturing Cost
Tracking (RT-MCT), etc.); verifying the effectiveness of RT-LCRs in RT-DPG and RT-MCT modules through building simulation models using ProModel simulation software and finally proposing a framework of the tools “Smart-5S, Smart Standardized Work, Smart Poka-Yoke” to be implemented in the switchgear manufacturing environment