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Design and synthesis of natural-like chemical probes and rational-styled active ingredients for 14-3-3 adapter proteins.
No full textDie vorliegende Arbeit besteht aus zwei Teilen. Im ersten Teil wird eine neue enantioselektive Totalsynthese des Naturstoffes (-)-A26771B durch den Einsatz einer Ringschlussmetathese beschrieben. Im Vergleich zu bereits bestehenden Synthesen, wird in dieser Arbeit die erste Totalsynthese dieses 16-gliedrigen Rings durch eine Ringschlussmetathese beschrieben. Um die biologischen Targets dieses Naturstoffes, welcher eine bekannte antibiotische Wirkung besitzt, zu bestimmen, wurde eine Azid-versehene Sonde (Aktivitätsbasierte Sonde, ABP) dieses Naturstoffes synthetisiert und in Aktivitätsbasierten Protein-Profiling (ABPP) Ansätzen verwendet. Zudem wurden weitere, biologische Evaluierungen dieses Naturstoffes durchgeführt.
Zusätzlich wurde die Anwendbarkeit der etablierten Syntheseroute auf die Synthese von drei Mitgliedern der Cladospolide-Familie (Cladospolide B bis D) überprüft. Im Gegensatz zu (-)-A26771B sind Cladospolides 12-gliedrige macrocyclische Lactone. Zudem besitzen sie große, strukturelle Gemeinsamkeiten.
Der zweite Teil besteht aus der Synthese von Modulatoren von 14-3-3 Protein-Protein-Interaktionen (PPI). 14-3-3 Proteine sind in der Entstehung von Krankheiten beteiligt. Somit können Modulatoren dieser PPIs neue, vielversprechende Chemotherapeutika darstellen. Um die Anwendbarkeit von 14-3-3 basierten PPI Modulationen zu beurteilen, wurden in dieser Arbeit verschiedene "small molecule" Modulatoren von 14-3-3-PPIs synthetisiert und evaluiert. Zum Beispiel wurden Substanzbibliotheken für die Stabilisierung von 14-3-3/C-Raf und 14-3-3/MLF1 PPIs erstellt.The present thesis consists of two chapters. In the first chapter a new total synthesis of the natural product (-)-A26771B with the help of a ring closing metathesis is described. In comparison to already published synthesis, the presented route describes the first total synthesis of this 16-membered ring via a ring-closing metathesis. To determine the biological targets of the natural product, which has a known antibiotic activity, a modified azide-linked probe (activity-based probe, ABP) of the natural product was synthesized and used in an activity-based protein-profiling (ABPP) approach. Besides, also other biological evaluations of this natural product were performed in this thesis.
Additionally, the adaptability of the established synthesis route was evaluated for the synthesis of 3 members of the Cladospolide family, in detail Cladospolide B to D. In contrast to (-)-A26771B, Cladospolides are 12-membered macrocyclic lactones.
Besides, they however display strong structural similarities.
The second chapter consists of the synthesis of modulators of 14-3-3 protein-proteininteractions (PPI). 14-3-3 proteins are involved in different states of diseases.
Consequently, modulators of these PPIs might represent promising new chemotherapeutics. To evaluate the applicability of 14-3-3-based PPI modulation, various small molecule modulators of 14-3-3-PPIs were synthesized and evaluated in this thesis. For example, a small molecule library for the stabilization of the 14-3-3/CRaf and the 14-3-3/MLF1 PPIs was developed
Working memory capacity and arithmetic achievement in kindergarten and primary school
No full textMithilfe von drei Studien wurde untersucht wie die frühe arithmetische Leistungsfähigkeit von der Arbeitsgedächtniskapazität beeinflusst wird. In allen Studien wurde das Arbeitsgedächtnismodell von Baddeley (1986) genutzt, welches aus drei Komponenten, nämlich der zentralen Exekutive als Kontrolleinheit, sowie den beiden untergeordneten Speichersystemen, der phonologischen Schleife und dem visuell-räumlichen Skizzenblock besteht. Der genaue Einfluss dieser Komponenten auf die frühe Arithmetik kann jedoch noch nicht vollständig erklärt werden, da es in der Forschung teilweise zu widersprüchlichen Ergebnissen kommt. In dieser Publikation soll die Frage in den Blick genommen werden, ob sich die Korrelation zwischen Arbeitsgedächtniskapazität und arithmetischer Leistungsfähigkeit als Funktion des Alters, der arithmetischen Problemstellung oder der Gruppenzugehörigkeit zu bestimmten arithmetischen Leistungsgruppen ändert.
Die aktuelle Forschung zeigt in Bezug auf die zentrale Exekutive, dass viele arithmetische Probleme im Kindergartenbereich noch nicht hinreichend komplex sind, um diese überhaupt nutzen zu müssen (Espy et al., 2004). Andererseits benötigen auch Kinder die mathematische Fähigkeiten bereits vollständig automatisiert haben kaum noch die zentrale Exekutive, sondern eher die reinen Speichersysteme (de Smedt et al., 2009, Meyer et al., 2009). Zusammengefasst ist die zentrale Exekutive damit vor allem für neue, nicht automatisierte und hinreichend komplexe Probleme vonnöten. Das heißt aber auch, dass dieselben mathematischen Problemstellungen im jungen Alter auf zentralexekutive Kapazitäten zugreifen können, während dies später nicht mehr der Fall sein muss.
In Bezug auf die Subsysteme zeigen sich ähnliche Befunde mit Bezug zum Alter. So konnten de Smedt et al. (2009) zeigen, dass der Einfluss des visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisses von der ersten zur zweiten Klasse abnimmt, während gleichzeitig stärker auf phonologische Ressourcen zurückgegriffen wurde. Dies wird von ihnen mit einem Wechsel von einfachen Zählstrategien (z.B. Fingernutzung) zu verbalen Strategien interpretiert.
Wie bereits erwähnt wurde, müssen Probleme hinreichend neu und komplex sein um zentralexekutive Aktivität auszulösen, was in direktem Zusammenhang mit der zweiten zu untersuchenden Variable, nämlich den unterschiedlichen arithmetischen Problemstellungen steht. Andersson (2008) konnte zeigen, dass Teil-Teil-Ganze Aufgaben (61 + __ = 73) visuell-räumliche Kapazität nutzen, da diese Probleme durch ein ‚Umarrangieren‘ der Aufgabe leichter gelöst werden können. Andererseits benötigen normale Additionsaufgaben (61 +12 = __) diese Fähigkeit nicht und können allein durch verbales Rekodieren und damit die phonologische Schleife gelöst werden. In Bezug auf unsere dritte Frage wollten wir vor allem herausfinden ob sich Kinder mit Problemen im arithmetischen Bereich von solchen ohne diese Probleme in Bezug auf ihre Arbeitsgedächtnisnutzung unterscheiden.
In Studie 1 wurden Kindergarten und Grundschulkinder auf ihr Wissen um basale arithmetische Konzepte nach dem Modell von Fritz und Ricken (2008) getestet. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden sie in zwei Gruppen gleicher arithmetischer Leistung aufgeteilt. Die eine Gruppe zeigte jedoch altersangemessene Leistung, während die andere zwar dieselbe absolute Leistung zeigte, jedoch aufgrund ihres größeren Alters altersverzögerte Leistungen zeigte. Anschließend wurden sowohl die Arbeitsgedächtniskapazität als auch die arithmetische Leistungsfähigkeit noch einmal detaillierter erfasst. Mithilfe von Regressionsanalysen wurde festgestellt, dass für die gesamte Stichprobe sowohl die zentrale Exekutive, als auch der visuell-räumliche Skizzenblock arithmetische Leistungen vorhersagten, selbst wenn Intelligenz, phonologische Bewusstheit, Naming Speed und Alter als Kontrollvariablen eingesetzt wurden. Darüber hinaus gab es keine Mittelwertsunterschiede im Bereich der Arbeitsgedächtniskapazität zwischen den beiden Gruppen. Es konnte jedoch nachgewiesen werden, dass der visuell-räumliche Skizzenblock lediglich für die durchschnittlich entwickelten Kinder prädiktiven Wert hatte, nicht aber für jene mit altersverzögerten Leistungen. Dies wird als Nutzungsdefizit interpretiert, da die Kinder über die notwendigen Kapazitäten verfügen, aber nicht in der Lage sind diese zielführend zur Lösung arithmetischer Probleme einzusetzen.
In Studie 2 wurde die arithmetische Leistung basierend auf dem Modell der beiden Kernsysteme nach Feigenson et al. (2004), sowie die Arbeitsgedächtniskapazität zu Beginn der ersten Klasse, sowie die schulische Leistung zu Beginn der zweiten Klasse erfasst. Es sollte untersucht werden, ob Kernsysteme und Arbeitsgedächtnis in einem Zusammenhang stehen und wie sich der prädiktive Wert für spätere Schulleistung darstellt. Es konnte gezeigt werden, dass die Kernsysteme weitestgehend unabhängig vom Arbeitsgedächtnis funktionieren, da dieses kein Prädiktor für diese Leistungen war. Für die Schulleistungen hingegen zeigte sich, dass vor allem die zentrale Exekutive in diesem Alter wesentlichen Einfluss hat. Diese Befunde decken sich mit denen von Bull et al. (2008), die festgestellt haben, dass die zentrale Exekutive für fast alle Lernprozesse in diesem Alter verantwortlich ist.
In Studie 3 wurde die Arbeitsgedächtniskapazität, die mathematische Leistungsfähigkeit sowie die Lesegeschwindigkeit von Zweit-, Dritt- und Viertklässlern erhoben um herauszufinden ob der Einfluss des Arbeitsgedächtnisses sich über das Alter verändert. Es konnte gezeigt werden, dass insbesondere die Lesegeschwindigkeit im jüngeren Einfluss einen stärkeren Einfluss auf die mathematischen Leistungen hatte, welche sie im höheren Alter an die phonologische Schleife verliert. Darüber hinaus konnte auf einem deskriptiven Niveau gezeigt werden, dass der Einfluss der zentralen Exekutive und des visuell-räumlichen Skizzenblockes mit steigendem Alter abnimmt. Zu Beginn der Grundschulzeit scheinen selbst einfache Aufgaben dual-task Anforderungen an die Schülerinnen und Schüler zu stellen, da gleichzeitig gelesen und gerechnet werden muss. Mit besseren – und zumindest für einfache mathematische Aufgabe ausreichenden – Fähigkeiten im Bereich des Lesens verschwindet diese Anforderung an die zentrale Exekutive, so dass wieder die Speichersysteme im Vordergrund stehen.Three studies were conducted to investigate how working memory capacity influences early arithmetic skills. We used the working memory model of Baddeley (1986) as it is most commonly used in research. This model consists of three components, namely the central executive as a control unit alongside the phonological loop and the visuo-spatial sketchpad as two subsidiary modal storage units. However, the specific influence of these components on early arithmetic is not fully understood yet, as research often generates inconsistent results. In this publication we wanted to focus the question whether the correlation between working memory capacity and arithmetic skills changes as a function of age, arithmetic problems used or group affiliation to different arithmetic ability groups.
Current research regarding central executive influence shows that arithmetic problems used in the kindergarten are not complex enough to trigger the influence of central executive resources (Espy et al., 2004). On the other hand studies show that children automatize many mathematical abilities and thus only rely on the subsidiary storage systems but not the central executive (de Smedt et al., 2009, Meyer et al., 2009). It seems central executive capacity is only used with new – not automatized – and complex problems. This means that the same problem may trigger central executive resources at a young, but not at an older age. Similar results can be found for the storage systems. For example, de Smedt et al. (2009) were able to show that the influence of visuo-spatial working memory fades from first to second class, while phonological resources are used more commonly. They attributed this finding to a shift from finger usage into more verbal strategies while solving math problems. As mentioned before, problems have to be new and complex to trigger central executive activity, which leads us to our second variable, different arithmetic problems. Andersson (2008), for example, showed that part-part-whole problems (61 + __ = 73) rely on visuo-spatial resources as those problems have to be rearranged into other types of problems to be solve. However, ‘common’ addition problems (61 +12 = __) just need verbal coding and thus rely on the phonological loop. Our third question regarded children with different arithmetic proficiency. We wanted to find out whether children who do average on arithmetic differ from those who perform under par in terms of working memory.
In study 1 we screened kindergarten and primary school students for their knowledge of arithmetic concepts based on the model of Fritz and Ricken (2008). Based on these results we composed one group with children of age-appropriate arithmetic skills and matched a second group with similar test scores but of older age. Afterwards we assessed working memory capacity and arithmetic skills in more detail. We conducted regression analyses for the entire sample and found, that central executive, as well as visuo-spatial capacity predicted arithmetic skills, even when controlling for intelligence, phonological awareness, naming speed and age. We did not find differences in working memory capacity between our two groups. However, we found that the visuo-spatial sketchpad was a significant predictor of arithmetic skills only for average children, but not for those with age-inappropriate skill levels. This is interpreted as a usage-deficit, as those children have certain capacities, but make no use of them when solving arithmetic problems.
In study 2 we assessed arithmetic skills based on the core system model of Feigenson et al. (2004), as well as working memory capacity alongside other control variables at the very beginning of first grade and school mathematics at the beginning of second grade. We wanted to test whether core system based skills are correlated with working memory capacity and if so, whether they predict later school success. To our knowledge there has been no research in this field yet. We found that core system based skills seem to be largely independent from working memory, as working memory did not predict children’s abilities. However, the central executive alongside core system based skills predicted later school success. In line with current research (Bull et al., 2008) we interpret this as a sign that central executive capacity is needed for all learning processes at this age.
In study 3 we assessed school arithmetic and reading speed of children from second to fourth grade, as well as their working memory capacity to find out whether working memory influence differs as a function of age. We found that the influence of reading speed on arithmetic gets lower over the course of the grades, while the influence of phonological loop capacity gets larger. Furthermore, on a descriptive level we found that central executive and visuo-spatial sketchpad capacity diminishes with higher grades, although these findings did not reach statistical significance. At the beginning of primary school children seem to rely on newly acquired reading skills which impose dual-task difficulties on them when solving math problems, as they have to read numbers and arithmetic symbols, while solving the problem at the same time. This difficulties diminish when children get better at reading – at least at reading mathematically – which explains why central executive influence gets lower at higher grades, while the subsystems play a stronger role
Novel possibilities in chemical pretreatment and finishing of cotton fabrics
No full textChemical or wet processing of textiles can be basically divided to three stages: pretreatment, dyeing and finishing. Raw cotton fibers have to be treated through several chemical, physical and biological processes before dyeing to obtain desirable properties and become suitable for use or for further treatments. These processes are known as “pretreatment processes”. The aim of the cotton pretreatment is to remove the undesired substances from raw cotton, which are brought to material in the form of natural and process-related attendant substances, by application of processes such as singeing, desizing, scouring and bleaching. Finishing provides extra properties for textiles that customers will value. In the other word, finishing is completing the fabric’s performance by providing special functions. The most conventional and important chemical finishing processes are: softening finishing, hand building finishing, easy-care and durable press finishing of cellulosic fabrics, repellent finishing, soil-release finishing, flame retardant finishing, non-slip finishing, antistatic finishing, anti-pilling finishing, elastomeric finishing, ultraviolet protection finishing, antimicrobial finishing, insect resist and mite protection finishing and etc.
The main trend of development in chemical processes of textiles is shortening and simplification of pretreatment processes through combination of two or more stages. The important processes, such as desizing, scouring and bleaching are usually carried out in separate stages in the conventional pretreatment processes. Also consumption of large amount of energy and water is the other aspect of the conventional preparation of textiles. It has been already known that, to minimize the energy and water consumption the combination of several stages of the pretreatment processes by lowering the number of operations or reducing the time of reaction is absolutely necessary. Also, textile industry tends to utilize combination of the finishing processes in a single bath or at least reducing number of the necessary stages to decrease the costs of production. Using multifunctional finishing seems as one of the most attractive fields in textile industry. This idea has been investigated by some researchers to provide more effects in a finished fabric just in a single bath.
In this study, it has been tried to combine some important pretreatment processes of cotton fabric by means of enzymes and also create several finishing effects on the cotton fabric through a novel multifunctional finishing process. Thus, the first part of this study has been dedicated to prove the possibility of simultaneous acid-demineralization and enzymatic desizing of cotton fabric in acidic conditions (pH 2) by using industrial acid stable enzymes. Acid-demineralization is necessary to remove undesired cationic metals and earth alkalis. The obtained results show that by use of a mixture of two appropriate enzymes, a glucoamylase (Multifect GA 10L) and an a-amylase (Optisize Next) in a solution of citric acid and presence of a chelating agent, enzymatic desizing, and acid-demineralization is successfully carried out at the same time. Therefore, two processes of pretreatment are integrated into a single process, which effectively reduce time and costs for textile industry.
In the second part, multifunctional finishing of cotton through synthesis and employment of a novel polycarboxylic acid was studied to produce a fabric with several functional properties: easy-care, flame retardant and antimicrobial; without any extra finishing process. By this way, it is possible to combine three separate finishing processes into a single stage. This goal is achieved by carboxylation of polyvinylamine (PVAm), resulting to form a polyamino carboxylic acid as a novel polycarboxylic acid. This product was used for crosslinking of cotton fabric by pad-dry-cure process. The reaction between the carboxylic groups of polyamino carboxylic acid and the hydroxyl groups of cellulose in cotton forms ester links. It makes durable press effect, reduces the flammability of treated cotton and creates biostatic properties. Moreover, due to presence of free amino groups the treated cotton with the polyamino carboxylic acid improves dyeability of cotton with reactive dyes and enables a salt-free dyeing process
New molecular tweezers and the inhibition of the enzymes PARP-1/G6PD
No full textIm Rahmen dieser Doktorarbeit wurden Untersuchungen zu der Hemmung des Enzyms Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP-1) durch die Phosphatpinzette mit dem Einsatz eines Electrophoretic Mobility Shift Assay (EMSA) erweitert. Zu den bereits durchgeführten Messungen zu der mittleren inhibitorischen Konzentration erfolgten weitere Kinetikmessungen mit verschiedenen Konzentrationen an Phosphatpinzette. Weitere Untersuchungen umfassten die Hemmung der Glucose-6-phosphat Dehydrogenase (G6PD) durch die Phosphatpinzette. Neben der Bestimmung der mittleren inhibitorischen Konzentration und der Enzymkinetik wurde die Hemmung auf eine mögliche Denaturierung des Enzyms und die vorliegende Stöchiometrie des Komplexes untersucht. Ferner wurde in der vorliegende Doktorarbeit neue molekulare Pinzetten entwickelt, die einen strukturellen Unterschied zu der Phosphatpinzette aufweisen. Es wurde durch die Überführung in ein anderes Anion die Wirkung des Phosphats auf die Bindungsaffinität untersucht. Die Entwicklung einer unsymmetrischen Pinzette mit zwei verschiedenen Anionen hat weiteren Aufschluss über die Effektivität der Phosphatgruppe geliefert. Untersuchungen an unsymmetrischen Pinzetten sollten zudem eine Übersicht liefern, in wie weit eine Erkennungseinheit zur Spezifizierung der Hemmung an diese angebracht werden kann. Die Untersuchungen wurden gestützt durch Fluoreszenz- und 1H-NMR-Spektroskopie, ITC, sowie durch Moleküldynamische Simulationen.This thesis extends the knowledge about the inhibition mechanism of the enzyme Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP-1) by phosphate tweezers. The application of an Electrophoretic Mobility Shift Assay (EMSA) validates the proposed results. Enzyme kinetic studies extend the results of the inhibition mechanisms. Additionally this thesis is dealing with the inhibition of the enzyme Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G6PD) by phosphate tweezers. In addition to the IC50-values and the enzyme kinetics the inhibition is determined by a possible denaturation. The stoichiometry of the enzyme-tweezers complex is also given. Another part of the thesis is the synthesis of new molecular tweezers. These new molecular tweezers are tweezers with another anion pair. This anion pair should give knowledge about the good binding affinity of the phosphate tweezers. A new tweezer with one phosphate and another anion substituent enhanced the information about effects of the phosphate substituents. Studies with other unsymmetrical tweezers should give an overview about the recognition units to specify inhibition by the tweezers. The studies were performed by fluorescence, 1H-NMR spectroscopy, ITC and molecular modeling
Oberflächenmodifizierung von Synthetische Fasern für antibakterielle Anwendungen
No full textPhoto-chemical reactions and surface modifications of poly(ethylene terephthalate) 100% (PET) fabrics with active monomer dimethylaminopropyl methacrylamide (DMAPMA) and benzophenone (BP) as photo-initiator using a broad-band UV lamp source were investigated. The quaternization reactions were initially optimized for homo PDMAPMA, prior to reaction on the PET grafted PDMAPMA chains. The quaternization reaction of homo PDMAPMA was confirmed by one and two dimensional NMR spectroscopy (1D and 2D 1HNMR), and attenuated total reflection- Fourier transform infrared spectroscopy (ATR-FTIR) The molecular weights (Mn and Mw) and molecular weight distributions (Mw/Mn; poly dispersity index, PDI) of homo PDMAPMA and quaternized homo PDMAPMA with C8H17Br (C8) were analyzed by gel permeation chromatograph (GPC). The tertiary amino groups of the grafted polyDMAPMA chains on the surface of PET fabrics were subsequently quaternized with alkyl bromides of different chain lengths to establish antibacterial activity. The surface composition, structure and morphology of modified PET fabrics were characterized by ATR-FTIR spectroscopy, X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and scanning electron microscopy (SEM). To evaluate the amount of quaternary and tertiary ammonium groups on the modified surface, PET was dyed with an acid dye (Telon Red AFG) which binds to the ammonium groups. Therefore, the color depth is a direct indicator of the amount of ammonium groups. The amount of positive charges on the surface PET was measured by polyelectrolyte titration and the nitrogen content of the PET-g-PDMAPMA and quaternized PET-g-PDMAPMA was determined. The resulting antibacterial activity of the modified PET fabrics was tested with Escherichia coli. The results of all experiments show that a photochemical modification of PET is possible using DMAPMA, benzophenone and UV light. Also, the quaternization of tertiary amino groups as well as the increase of antibacterial activity of the modified PET by the established quaternary ammonium groups were successful.
Silver nanoparticles (NPs) were prepared by a simple and inexpensive single step synthesis based on UV activation of mixture solution of silver nitrate and poly(methacrylic acid) which acts as stabilizer agent at pH 8. Transmission electron microscopy (TEM) and dynamic light scattering (DLS) were used to prove the occurrence of nanoparticles and the size distribution of the Ag nanoparticle was measured. The UV-VIS spectroscopy revealed the formation of silver NPs by exciting the typical surface plasmon absorption from the UV–Vis spectrum. The mechanism of formation of those silver nanoparticles was also discussed. The streaming potential versus pH curve was negative. Ag NPs colloid was stable at pH values more than 6 (sufficient negative charge is present). The isoelectric point has been observed at pH values of 3.5 - 4. Silver NPs colloid showed high antimicrobial and bactericidal activity against bacteria such as Micrococcus luteus (M. luteus) and Escherichia coli (E. coli).
Deposition of silver NPs on the fabrics made from polyester 100% (PET) and polyamide-6 100% (PA) surface was studied by the exhaustion method using a dyeing machine at temperature 80°C. In order to enhance wettability, the fabrics were plasma pre-treated in air. Energy dispersive X-ray spectroscopy (EDX) confirmed presence of elemental silver on the surface of PET fibers, and silver NPs were well dispersed on the surface as indicated by SEM. The amount of silver particles loaded on the PET and PA 6 samples before and after laundering was determined using inductively coupled plasma optical emission spectrometry (ICP-OES). Additionally, the antibacterial activity of the modified fabrics was measured by quantitative and qualitative methods. After the deposition of silver nanoparticles, the fabrics showed high antimicrobial and bactericidal activity with regard to M. luteus and E. coli. The samples which had been pre-treated by plasma exhibited antibacterial efficacy of the impregnated fabrics with Ag NPs was maintained also after laundering. Moreover, antibacterial efficacy of the impregnated fabrics with Ag NPs was maintained also after many times laundering
Microfiltration membranes with controlled porosity and improved wetting properties via phase separation of polymer blends
No full textDas Ziel dieser Dissertation lag in der Herstellung einer dauerhydrophilen MF-Flachmembran auf der Basis von PES unter Zusatz amphiphiler Triblockcopolymere im Labormaßstab. Es sollte eine Membran mit ähnlich guten Benetzungseigenschaften und hoher Hydrophilie entwickelt werden wie die kommerzielle MF-Membran MicroPES 2F der Membrana GmbH (Wuppertal), die als Referenzmembran diente. Die Belastungstests zeigten keine Einbußen der Membranleistung in Bezug auf die Dampfsterilisation. Die besten Modifikationen zeigten nach der Extraktion im Ethanol/Wasser-Gemisch noch eine akzeptable Benetzbarkeit. Insgesamt zeigt die MicroPES 2F aber immer noch bessere Benetzungseigenschaften und eine bessere Hydrophile als die in dieser Arbeit durchgeführten Modifikationen.
In Bezug auf die Strukturbildung der Membranen führte ein niedriger PEG-Gehalt der Additive zu anisotropen Membranen, da die teilweise als Dispersionen vorliegenden Gießlösungen zu einer schnelleren Phasenseparation führten und dadurch zu kleineren Poren. Insgesamt verbesserten die Ethylenglykol haltigen Additive durch die erhöhte Viskosität der Gießlösungen das Porenwachstum. Dies führte zu einer verlangsamten Fällungskinetik aufgrund der langsameren Austauschprozesse bei der Phasenseparation, wodurch sich größere Poren und porösere Membranen bilden konnten. Zur Ausbildung von genügend porösen Strukturen war ein Mindestmaß an Expositionszeit in feuchter Luft notwendig. Bei der Variation des bei der Membranherstellung zugesetzten Additivs zeigte sich, dass Molekülstruktur und Blockfolge einen Einfluss auf die Wasseraufnahmefähigkeit der Gießlösung bis zum Erreichen der Phasenseparation haben. Die modifizierten Systeme zeigten eine höhere Wasseraufnahme als das unmodifizierte, wobei beim Einsatz von Tetronic eine höhere Wasseraufnahme zu verzeichnen war. Beim Vergleich der Blockfolgen führte die reverse Blockfolge zu einer erhöhten Wasseraufnahme. Somit ist von einer besseren lösungsvermittelnden Wirkung bei den Tetronics und den reversen Additiven auszugehen.
Die Tetronics, insbesondere Tet 904 und Tet 90R4, stellten sich gegenüber den Pluronics insgesamt als die effektiveren Additive heraus, nicht zuletzt aufgrund der besseren Stabilität in der Polymermatrix der Membran. Es zeigte sich, dass die Pluronics eine Umorientierung an der Lösungs/Luft-Grenzfläche mit längeren Expositionszeiten vollziehen, wodurch sich die Hydrophilie der erhaltenen Membranen signifikant verschlechterte. Bei den Tetronics wird diese Umorientierung aufgrund ihrer sternförmigen Molekülstruktur verhindert.
Für die Einstellung der bestmöglichen Hydrophilie ist nicht nur die Wahl des richtigen Additivs ausschlaggebend, sondern auch die Herstellungsparameter wie Additiv-Gehalt, Expositionszeit und Luftfeuchtigkeit. Allgemein führen ein höherer Additiv-Gehalt (5 % oder mehr) und eine niedrigere Luftfeuchtigkeit zu einer besseren Benetzung.
Mit dem effektivsten Additiv Tet 90R4 sollte schließlich eine der MicroPES 2F-analoge Rezeptur entwickelt und dabei möglichst auf den Nicht-Löser TEG verzichtet werden. Membranen mit Rezepturen ohne TEG waren aufgrund der schlechteren Wasseraufnahme beim VIPS-Prozess schwierig zu erreichen, aber es war eine signifikante Reduzierung möglich (<10 % TEG). Aufgrund des hohen Additiv-Gehalts waren die Rezepturen thermodynamisch instabil und führten bei leicht erhöhter Temperatur bereits zur Phasentrennung. Unter Laborbedingungen waren Membranen mit NMP als einzigem Lösungsmittel nicht reproduzierbar herstellbar.
Die Bewertung und Quantifizierung der Hydrophilie und Benetzbarkeit von MF-Membranen ist immer noch schwierig, da die Methoden der Kontaktwinkelmessung und der Bestimmung der Benetzungszeiten immer noch das Mittel der Wahl sind, aber allenfalls nur die Membranoberfläche charakterisieren können. Erweiterte Methoden wie die Bestimmung des internen Kontaktwinkels sind eher als qualitativ zu bewerten, da hier auch eindeutig hydrophobe Membranen als mäßig hydrophil eingestuft werden können. Um hier zu eindeutigen und quantitativen Aussagen zu kommen, müsste die Auswertungsmethode noch weiter verbessert werden.The aim of this work was the production of a permanently hydrophilic microfiltration (MF) flat membrane on the basis of polyethersulfone (PES) and addition of amphiphilic triblock copolymers in the laboratory scale. A membrane with well wetting properties and high hydrophilicity similar to the commercial MF membrane MicroPES 2F of the Membrana GmbH (Wuppertal, Germany) should be developed. With respect to the steam sterilization no loss of the membrane performance could be observed. The best modifications is showed still an acceptable wettability after extraction in a ethanol / water mixture. Overall MicroPES 2F shows still better wetting properties and a better hydrophilicity than the modifications carried out in this work.
In relation to the structural formation of the membranes a low (PEG) content of the additives resulted in anisotropic membranes, since the partially as dispersions present casting solutions leads to a quicker phase separation and to smaller pores. In total, the ethylene glycol-containing additives improved the pore growth by the increased viscosity of the coating solutions. This led to slower precipitation kinetics due to the slower exchange processes during the phase separation which could form larger pores and more porous membranes. To obtain sufficient porous structures a minimum exposure time in humid air was necessary. The variation of the added additive showed that molecular structure and block sequence affect the water absorption capacity of the casting solution till the phase separation is reached. The modified systems showed a higher water uptake than the unmodified ones whereat the use of a Tetronic a higher water absorption was reported. Comparing the block sequences a reverse block sequence led to increased water absorption. Thus, one can assume a better solubilizing effect of the Tetronics and the reversed additives.
The Tetronics in comparison to the Pluronics were overall the more effective additives, not least due to the better stability in the polymer matrix of the membrane. It turned out that the Pluronics underlie a reorientation of the solvent / air interface with longer exposure times, thereby the hydrophilicity of the obtained membranes significantly increased. Using the Tetronics this reorientation is prevented due to their star-shaped molecular structure.
To obtain the best hydrophilicity not only choosing the right additive is crucial but also the production parameters such as additive content, exposure time, and humidity. Generally, a higher additive content (5% or more) and a lower humidity are resulting in better wetting properties.
With the most effective additive Tet 90R4 a MicroPES 2F analogous formulation should be developed and thereby as possible to pass on the non-solvent triethylene glycol (TEG). Membranes with recipes without TEG were difficult to achieve due to the poorer water uptake during the vapor induces phase separation (VIPS) process but a significant reduction was possible (<10% TEG). Due to the high additive content the recipes were thermodynamically unstable and resulted already in a phase separation a slightly increased temperature. Under laboratory conditions membranes with NMP as only solvent were not reproducibly producible.
The evaluation and quantification of the hydrophilicity and wettability of MF membranes is still difficult because the methods of contact angle measurement and the determination of the wetting times are still the means of choice, but at best only able to characterize the membrane surface. Advanced methods such as the determination of the internal contact angle should be evaluated rather qualitative because clearly hydrophobic membranes could be classified as moderately hydrophilic ones. To get more clear and quantitative information the analysis method should be further improved
Aktivität und relative Schutzwirkung zweier konkurrierender DNA-Reparaturwege für O6-Methylguanin in vivo
No full textAufgrund ihres hohen zytotoxischen, mutagenen und karzinogenen Potentials sind DNA-Alkylierungen an der O6-Position des Guanins äußerst riskant sowohl für Zellen als auch für Organismen. Deshalb verfügen Säugerzellen über effiziente Reparaturmechanismen, über die diese kritischen Läsionen aus dem Genom entfernt werden können. Neben der gut untersuchten direkten De-Methylierung durch das MGMT-Protein ist kürzlich ein alternativer Exzisions-Reparaturweg für O6-meG in humanen Zellen entdeckt worden.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurde nun geklärt, dass dieser Reparaturmechanismus auch in allen daraufhin untersuchten Primärzellen der Maus nachweisbar war und das die Proteine XPC und FancD2 dabei eine essenzielle Funktion hatten, während ein Verlust von XPA nur zu einer verlangsamten Exzisionsreparatur von O6-meG führte. Im Weiteren wurde analysiert, welche relative Schutzwirkung die beiden konkurrierenden Reparaturmechanismen unter in vivo-Bedingungen für das Risiko von biologischen Endpunkten wie Zelluntergang oder Tumorentstehung, haben. Dazu wurden Reparatur-profiziente und -defiziente Mäuse mit dem Alkylanz N-Methyl-N-Nitroseharnstoff (MNU) behandelt und die zytotoxische Auswirkung auf die Hämatopoese, dem Alkylierungs-sensibelsten Zellsystem der Maus, anhand der Myelosuppression im peripheren Blut registriert. Ferner wurde in Langzeituntersuchungen das Auftreten von malignen Veränderungen (Lymphomen) bei den MNU-exponierten Tieren analysiert.
Der funktionelle Ausfall von XPC oder FancD2 führte, überaschenderweise unabhängig von der MGMT-Aktivität, zu einer signifikanten Verstärkung sowohl der Zytotoxizität bei hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (Myelosuppression) als auch der Karzinogenese (T-Zell-Lymphome). Demgegenüber zeigte ein Funktionsverlust der MGMT-vermittelten Reparatur oder des XPA-Proteins deutlich geringe Auswirkungen auf Ausmaß beziehungsweise Häufigkeit der beiden Endpunkte. Waren die Mäuse hingegen sowohl für MGMT als auch für XPA defizient, zeigten sie die mit Abstand höchste Suszeptivität für Zelluntergang und maligne Transformation nach MNU-Exposition.
Bei der Bestimmung der Mutationsrate in Knochenmarkzellen der verschiedenen Mauslinien anhand einer transgenen lacZ-Sequenz fand sich eine etwa zehnfache Erhöhung dieser Werte nach MNU-Behandlung, aber kein signifikanter Unterschied bei An- oder Abwesenheit der beiden Reparaturfunktionen. Nach Sequenzanalyse des Indikatorgens zeigten sich jedoch bei den Reparatur-defizienten Mäusen Hinweise auf das vermehrte Auftreten von Punktmutationen, die von persistierenden O6-meG-Addukten herleitbar waren.
Der hier in seiner biologischen Funktion erstmals näher charakterisierte alternative Exzisions-Reparaturweg ist offenbar nicht nur auf die Entfernung von Guanin-O6-Alkylierungen aus der DNA beschränkt, sondern greift beispielweise auch auf Cisplatin-induzierte Läsionen zu und hat höchstwahrscheinlich einen großen Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit sowie auf das Nebenwirkungsspektrum von methylierenden Medikamenten in der OnkologieThe DNA alkylation damage O6-methylguanine (O6-meG) has a major biological impact on both individual cells and the whole organism due to its cytotoxic, mutagenic and carcinogenic potential. Mammalian cells posses very efficient repair mechanisms that can remove this critical lesion from the genome. In addition to the well-studied direct demethylation by the MGMT repair protein an alternative excision repair mechanism for O6-meG in human cells was identified recently.
The first part of this thesis aimed to confirm that the alternative repair pathway is also active in various primary cell types of mice. The activity of the alternative repair pathway was shown to depend on the XPC (NER) and FancD2 (FA) proteins as essential factors for the excision repair of O6-meG-repair in vivo, whereas a loss of XPA only led to a slowed-down removal of O6-meG. Furthermore, this work addressed the relative contribution of both alternative repair mechanisms (MGMT and excision repair) to the protection from biological end points after MNU-exposure in vivo, such as cell death and tumor formation. Repair-proficient and –deficient mice were analyzed for the MNU-induced cytotoxicity in hematopoietic stem and progenitor cells by measuring the myelosuppression in the peripheral blood. In addition, the frequency of malignant alterations (occurrence of lymphoma) was monitored in MNU-exposed animals in long-term studies.
In vivo analyses for MNU-induced cytotoxicity demonstrated the protective role of XPC and FancD2 for the hematopoietic system independent of MGMT-activity. Hematopoietic stem and progenitor cells of MNU-exposed XPC(-/-)- and FancD2(-/-)-mice exhibited more severe myelosuppression in comparison to wildtype or XPA(-/-)-mice. In parallel, the loss of functional XPC- or FancD2-protein led to reduced latency and increased frequency of lymphoma in MNU-exposed mice. However, the strongest hematotoxic and carcinogenic effects of DNA methylation were observed in mice with combined MGMT- and XPA-deficiency.
The in vivo-mutation rates in lacZ-transgenic bone marrow cells of different mouse strains showed an up to 10-fold increase after exposure of MNU, with no significant difference between repair-deficient and wildtype mice and independent of pharmacological depletion of MGMT. However sequence analysis of the lacZ-gene in repair-deficient mice showed evidence of an increased occurrence of point mutations related to persisting O6-meG-adducts.
Taken together, this work reveals some new biological functions of the alternative excision repair mechanism and gives insight into the molecular mechanism of this pathway. Preliminary adduct measurements of cisplatin-induced intrastrand crosslinks indicate that this system is not restricted to the repair of O6-G-alkylations, but is also essential for the removal of Pt (GpG)-lesions from DNA. The new findings may have an impact on the therapeutic effectiveness and on the biological side effects of methylating drugs in oncology
Contributions to Improve Cognitive Strategies with Respect to Wireless Coexistence
No full textCognitive radio (CR) can identify temporarily available opportunities in a shared radio environment to improve spectral efficiency and coexistence behavior of radio systems. It operates as a secondary user (SU) and accommodates itself in detected opportunities with an intention to avoid harmful collisions with coexisting primary user (PU) systems. Such opportunistic operation of a CR system requires efficient situational awareness and reliable decision making for radio resource allocation.
Situational awareness includes sensing the environment followed by a hypothesis testing for detection of available opportunities in the coexisting environment. This process is often known as spectral hole
detection. Situational knowledge can be further enriched by forecasting the primary activities in the radio environment using predictive modeling based approaches. Improved knowledge about the coexisting
environment essentially means better decision making for secondary resource allocation. This dissertation identifies limitations of existing predictive modeling and spectral hole detection based resource allocation strategies and suggest improvements.
Firstly, accurate and efficient estimation of statistical parameters of the radio environment is identified as a fundamental challenge to realize predictive modeling based cognitive approaches. Lots of useful
training data which are essential to learn the system parameters are not available either because of environmental effects such as noise, interference and fading or because of limited system resources
particularly sensor bandwidth. While handling environmental effects to improve signal reception in radio systems has already gained much attention, this dissertation addresses the problem of data losses caused
by limited sensor bandwidth as it is totally ignored so far and presents bandwidth independent parameter estimation methods. Where, bandwidth independent means achieving the same level of estimation
accuracy for any sensor bandwidth.
Secondly, this dissertation argues that the existing hole detection strategies are dumb because they provide very little information about the coexisting environment. Decision making for resource allocation
based on this dumb hole detection approach cannot optimally exploit the opportunities available in the coexisting environment. As a solution, an intelligent hole detection scheme is proposed which suggests
classifying the primary systems and using the documented knowledge of identified radio technologies to fully understand their coexistence behavior.
Finally, this dissertation presents a neuro-fuzzy signal classifier (NFSC) that uses bandwidth, operating frequency, pulse shape, hopping behavior and time behavior of signals as distinct features in order to
xii identify the PU signals in coexisting environments. This classifier provides the foundation for bandwidth independent parameter estimation and intelligent hole detection. MATLAB/Simulink based simulations are used to support the arguments throughout in this dissertation. A proof-of-concept demonstrator using microcontroller and hardware defined radio (HDR) based transceiver is also presented at the end.</p
X-ray absorption spectroscopy on iron oxide nanoparticles
No full textFunktionalisierte Fe-Oxid-Nanopartikel in wässriger Lösung sind bei medizinischen Anwendungen weit verbreitet. Für einen erfolgreichen Einsatz dieser Partikel ist eine hohe Sättigungsmagnetisierung erforderlich. Diese ist reduziert, wenn verkantete Oberflächenspins in den Partikeln vorhanden sind oder Oxidationseffekte auftreten.
Bezüglich dieser Eigenschaften wurden Fe3O4 -Nanopartikel mit Durchmessern zwischen 3 nm und 9 nm in dieser Arbeit untersucht. Die Partikel wurden nasschemisch synthetisiert und sind in Ethanol dispergierbar. In ferrimagnetischem Fe3O4 (Magnetit) unterscheiden sich die Fe-Ionen in ihrer Valenz und und in ihrem Gitterplatz.
XMCD-Spektroskopie an den Fe L 3,2 -Absorptionskanten ermöglicht eine Trennung der Beiträge der Fe 2+ - und Fe 3+ -Ionen auf den tetraedrischen bzw. oktaedrischen Plätzen. Somit kann durch feldabhängige Messungen der XMCD-Asymmetrie das
Verkantungsverhalten nicht nur größenabhängig, sondern auch in Abhängigkeit von ihrem Gitterplatz untersucht werden.
Die Spinverkantung der 6-nm-Partikel ist an den drei inäquivalenten Gitterplätzen gering und ändert sich auch durch die Beschichtung mit SiO2 nicht. Die Messergebnisse zeigen weiter, dass die Spinverkantung der 3 nm großen Partikel am deutlichsten ist. Zudem fanden wir Hinweise, dass die Verkantung überwiegend an dem Gitterplatz der Fe 2+ -Ionen auftritt.
XAS-Messungen an den Partikeln direkt in Dispersion zeigten, dass die unbeschichteten Partikel nicht über mehrere Tage in Lösung stabil sind, sondern weiter oxidieren.
Dagegen bleibt bei einer Umhüllung mit einer 3 nm dicken SiO2 -Schicht ein hoher Magnetitanteil erhalten.
Neben dem medizinischen Anwendungsbereich sind die Magnetit-Nanopartikel auch für die Grundlagenforschung interessant. In volumenartigem Magnetit tritt bei ungefähr 120 K ein Phasenübergang auf, der als Verwey-Übergang bekannt ist. Temperaturabhängige XAS- und XMCD-Messungen deuten darauf hin, dass der Übergang in Nanopartikeln mit 6 nm Durchmesser bei einer reduzierten kritischen Temperatur auftritt. Bei Partikeln mit einer SiO2 -Hülle traten die charakteristischen Sprünge in den Signalamplituden nicht mehr auf.Functionalized Fe oxide nanoparticles in aqueous solution are widely used for medical applications. For a successful use of these particles a high saturation magnetization is required. However, canted surface spins and effects of further oxidation reduce the saturation magnetization. In this thesis Fe3O4 (magnetite) nanoparticles of diameters between 3 nm and 9 nm have been analyzed with respect to canting and
oxidation effects. The particles have been wet-chemically synthesized and dispersed in ethanol. In ferrimagnetic magnetite the Fe ions differ in charge and coordination symmetry. XMCD-spectroscopy at the Fe L 3,2 absorption edges allows to separate the contributions of the Fe 2+ ions and the Fe 3+ ions on their tetrahedral and octahedral lattice sites. By field-dependent XMCD measurements the canting behavior
of the Fe spins has been studied site- and size-selectively. In case of 6 nm particles a small canting was observed at the three inequivalent lattice sites. This small canting was not affected even when the particles were coated by silica. The 3 nm particles exhibited the strongest canting. Our measurements indicated, that the canting is mainly due to the Fe 2+ ions at octahedral sites.
XAS measurements of bare nanoparticles kept in dispersion showed further oxidation over a period of several days. In contrast, by coating with 3 nm silica the high amount of magnetite can be maintained.
Beside the wide range of medical use, the characteristic features of magnetite nanoparticles are very interesting for basic research. The Verwey transition, a phase tran-
sition at about 120 K, is well known in bulk magnetite. Our temperature-dependent XAS and XMCD measurements indicated that this transition is present also in bare nanoparticles of 6 nm. A supression of the phase transition can be achieved by a silica shell
Assessment of Measurement and Prediction Uncertainties in Temporal Intervention Decision for Automatic Emergency Braking and Evasion Systems
No full textFahrerassistenzsysteme gewinnen zunehmend an Bedeutung, da sie das Autofahren komfortabler und sicherer machen. Notbrems- und Notausweichsysteme können dazu eingesetzt werden, Frontalkollisionen mit dem vorausfahrenden Fahrzeug zu vermeiden. Wenn der Fahrer nicht aufmerksam ist, greift das System im letzten Augenblick autonom in die Fahrzeugführung ein, indem es eine Vollbremsung oder ein Ausweichmanöver ausführt. Das Manöver muss korrekt geplant werden, damit es zum richtigen Zeitpunkt ausgeführt wird. Wird es zu früh eingeleitet, fühlt sich der Fahrer bevormundet und schaltet das System ab, wird es zu spät eingeleitet, kann der drohende Unfall nicht vermieden werden.
Um ein derartiges System realisieren zu können, muss das Umfeld erfasst werden. Dies umfasst die Bestimmung der Umfeldparameter, wie z.B. den Reibwert zwischen Straße und Reifen oder die Straßensteigung, sowie die Messung und Prädiktion der Bewegung des kollisionsrelevanten Objektes und des eigenen Fahrzeugs. Die Unsicherheiten in der Bestimmung dieser Werte beeinflusst die Berechnung des Eingriffszeitpunktes für das Brems- und Ausweichmanöver. Es wird ein Verfahren vorgestellt, das mit im Straßenverkehr aufgezeichneten Messdaten die Systemabhängigkeiten sichtbar macht. Damit kann der Einfluss der Unsicherheiten verglichen und bewertet werden.
Mit Hilfe einer Unfalldatenbank und der Messdaten werden in einer Simulationsumgebung realistische Unfallsituationen erzeugt. Diese ermöglichen die Erstellung eines allgemein- gültigen Fehlermodells für die zeitliche Eingriffsentscheidung. Auf Basis des Fehlermodells wird ein probabilistisches Gütemaß zur Bewertung des Zeitpunktes erstellt. Damit können die Eingriffsentscheidungen im Fahrbetrieb verbessert werden, indem die Güte bei der Manöverplanung berücksichtigt wird. Das bietet des Weiteren die Möglichkeit, den Zeitpunkt der Eingriffsentscheidung zu korrigieren. Das Korrekturverfahren wird für Berücksichtigung der Unsicherheiten in der Bewegungsprädiktion eingesetzt.
Die Nutzenbewertung der Eingriffskorrektur wird auf Basis der erwarteten Unfallfolgen vorgenommen. Hierzu wird ein Modell erstellt, das mit Hilfe von rekonstruierten Unfalldaten den Zusammenhang zwischen der Verletzungsschwere bei einer Fahrzeug-Fahrzeug- Kollision und der Kollisionsgeschwindigkeit und anderen Faktoren beschreibt. Damit kann das Potenzial aufgezeigt werden, das die Berücksichtigung der Unsicherheiten in der Manöverplanung hat.Driver assistance systems are becoming increasingly important because they make driving safer and more comfortable. Emergency braking and evading systems can be used to avoid head-on collisions with the vehicle in front. If the driver is not attentive, the system autonomously takes over the vehicle guidance in the last moment by performing an emergency stop or an evasive maneuver. The maneuver has to be planned properly so that it can be executed at the right time. If it is started too early, the driver feels patronized and switches off the system, if it is started too late, the imminent accident can not be avoided.
In order to realize such a system, the environment has to be recognized. This includes the determination of the surrounding field parameters, such as the coeffcient of friction between the road and the tire or the road gradient, and the measurement and prediction of the movement of a collision-relevant object and the own vehicle. Uncertainties in determination of these values affect the calculation of intervention time for braking and evasive maneuvers. In this work a method is presented that is modelling the system dependencies using real traffic data. Thus, the influence of different uncertainties can be compared and evaluated.
With an accident database and measurement data realistic accident scenarios are created within a simulation environment. These scenarios are used to generate an universal error model for the temporal intervention decision. Based on this error model a probabilistic quality measure is calculated, that evaluates the intervention time point. Consequently the decisions can be improved during driving operation by considering the quality of maneuver planning. Furthermore an approach to correct the timepoint of intervention decision is provided. The correction method is used to improve motion prediction.
The benefit analysis of the intervention correction is based on the expected consequences of an accident. For this purpose, a model is created with reconstructed accident data describing the relationship between the severity of injury in a vehicle-vehicle collision, the collision speed and other factors. Thus, the potential of considering the uncertainties in maneuver planning is demonstrated