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Entwicklung von DegS-Inhibitoren
Full text linkAufgrund wachsender Resistenzen von Bakterien gegenüber Antibiotika wird an der Entwicklung neuer Verbindungen gearbeitet, die helfen, die Abwehrmechanismen der Pathogene auszuschalten oder zu umgehen bzw. neue Targets adressieren. Von HtrA-Proteasen ist bereits bekannt, dass sie eine wichtige Rolle in vielen biologisch relevanten Prozessen spielen. Zu den prokaryotischen HtrA-Proteasen gehört auch das im Periplasma lokalisierte, als Stresssensor agierende DegS, welches bis dato noch nicht für eine Wirkstoffsynthese synthetisch evaluiert wurde. Aufgrund seiner essentiellen Funktionen unter Stressbedingungen, sowie der Tatsache, dass DegS in einer Vielzahl von Gram-negativen Bakterien zu finden ist, handelt es sich hierbei möglicherweise um ein potentielles Target für die Entwicklung neuer Antibiotika zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten. Um diese Hypothese zu überprüfen wurden im Rahmen dieser Arbeit 27 Derivate einer niedermolekularen Verbindung, die DegS in hohen Konzentrationen hemmte, synthetisiert und in biologischen Assays untersucht. Anhand der synthetisierten Derivate war es erstmals möglich, eine Aussage über die Struktur-Wirkungsbeziehung für diese Inhibitorklasse aufzustellen. Basierend auf diesen Ergebnissen konnten erfolgreich gezielte strukturelle Modifikationen durchgeführt werden, die zur Verbesserung der DegS-Hemmung und der DegS-Spezifität des Inhibitors führten.Because of increasing resistance of bacteria against antibiotics new small molecules for disabling or bypassing defence mechanisms of pathogens or for addressing new protein targets are urgently required. It is known that HtrA-proteases play crucial roles in many biologically relevant processes. The stress sensor DegS, a prokaryotic HtrA protease located in the periplasm, has so far not been investigated as a target for chemotherapy development. This is suprising as the stress sensor DegS is the initial factor involved in periplasmatic stress response consisting of DegS-mediated sensing of unfolded or misfolded proteins in the periplasm, resulting in its proteolytic activation. DegS-mediated proteolysis of RseA results in a cascade of reactions that finally leads to the release of σE in the cytoplasm that induces transcription of stress genes. Because of its essential functions under stress conditions as well as the fact that DegS is found in many Gram-negative bacteria, DegS might represent a potential target for the development of new antibiotics against infectious disease. This hypothesis was tested in this thesis via the development of DegS inhibitors for biological application.
As a starting point, the LDC in Dortmund had performed prior to the experimental works of this thesis a high-throughput screen for identifying DegS inhibitors. From this screening campaign, they identified 2-(4-aminopiperidin-1-yl)-N-benzyl-8-isopropylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine (1) as a potential DegS inhibitor in biochemical and in vivo assays. To improve the rather weak inhibition of DegS and its specificity, derivatives of this small molecule structure were synthesized and biochemically tested for DegS inhibition, enabling insights into the underlying structure-activity-relationships of DegS inhibition. The 4-aminopiperidine substituent attached to the pyrazolotriazine thereby turned out to be essential for the inhibitory effect as any modification of this group led to inactive derivatives. The same effect was observed upon modification of the pyrazolotriazine scaffold. In contrast, the isopropyl group was turned out to be modifiable under retention of bioactivity. Substitution by large nonpolar groups improved the inhibitory effect and led to a higher DegS specificity. As a major drawback of LDC compound 1 as well as of structurally related compounds is their off-target inhibition of cyclin dependent kinases. This discovery represents an important step for improving inhibitor specificity. Substitution of isopropyl by an 4-ethoxy phenyl led to an inhibitor 2-(4-
aminopiperidin-1-yl)-N-benzyl-8-(4-ethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine (42) that displayed only weak inhibitory potential (with IC50 values > 30 μM) for tested kinases.
The modification of the benzylamine group allowed to gain insights into the structure-activity relationships at this site of the inhibitor. It turned out that large nonpolar groups improve the inhibition of DegS. Furthermore, it was found that the meta position on the benzene ring represents the most effective site for substitutions for improving inhibition. This finding enabled the synthesis of the most potent DegS Inhibitor so far: 2-(4-aminopiperidin-1-yl)-N-(3-(benzyloxy)benzyl)-8-isopropylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine (17). For this inhibitor, DegS inhibition rates could be improved from initial 200 μM for inhibitor 1 to 2.5 μM for inhibitor 17. In the second biochemical assay, an improvement of the IC50 value of 150 μM for compound 1 to an IC50 value of 51.7 μM for compound 17 was observable. However, while large hydrophobic groups improve the inhibitory effect, they also decrease the pharmacological properties. This requires careful optimization of the binding affinity via increase of hydrophobicity as these inhibitors in vivo might be rather inactive, e.g. because their effective concentration in the periplasm in which DegS is located might be rather low. Overall, 27 derivatives of Inhibitor 1 were synthesized and tested. All derivatives with a hydrophobic group in meta position attached to the benzene have shown a better inhibitory effect than inhibitor 1 in biochemical assays.
In additional experiments performed by the Suisse-based company BioVersys, it could be shown that colistin and a subset of the synthesized inhibitors display a desirable synergistic behaviour. For further improvement of the inhibitors, it will however be highly desirable to identify the precise binding site which should allow structure-based inhibitor design. Experiments with an azide tagged derivative that may allow photocrosslinking experiments to map the binding site were tried in this thesis but turned out to unsuccessful so far. Accordingly, first attempts to gain a co-crystal structure of inhibitor 17 and DegS were undertaken by collaborators but have not been working out so far within the time frame of this thesis.
An optimization of the synthesis route that may allow to generate structurally more complex benzylamine derivatives via a late-stage introduction at an amino group in meta position of the benzene ring turned out to be promising. The modification of the synthesis route enabled a late stage coupling of an acyl chloride to a meta-amino derivative. As this approach should also be compatible with the attachment of
carboxylic acids via peptide coupling reagents, this alternative strategy represents a real advance as the unfavourable POCl3 reaction is no longer required in the synthesis of every derivative. Unfortunately, a second optimization approach for derivatization of the group C residues by a Suzuki coupling approach could not be established within this thesis. This limits the derivatisation of group C to those commercially available and POCl3-stable 1H-pryazolo-5-amines. As modifications of this group however turned out to be more DegS specific, the development of an alternative approach in the future would be highly desirable
Internationaler Klimaschutz unter besonderer Berücksichtigung der CCS-Technologie: Quantitative Analyse auf globaler Ebene und für Deutschland
Full text linkSeit Beginn der industriellen Revolution im 18. Jahrhundert ist der Wohlstand und die wirtschaftliche Entwicklung fast aller Länder der Erde maßgeblich an die Nutzung fossiler Brennstoffe wie Öl, Kohle oder Gas gekoppelt. Bei deren Verbrennung werden jedoch Treibhausgase wie z.B. Kohlenstoffdioxid (CO2) freigesetzt, die wiederum den anthropogenen Klimawandel forcieren. Da sich CO2 nahezu gleichmäßig in der Atmosphäre verteilt, muss auch die nachhaltige Reduktion im Rahmen einer globalen Klimaschutzstrategie angegangen werden. Dem Elektrizitäts- und Wärmesektor kommt dabei eine tragende Rolle zu, da diesem Sektor ungefähr 50% der weltweiten CO2-Emissionen zuzuschreiben sind. Weitgehende CO2-Minderungsverpflichtungen bedingen jedoch deutliche Veränderungen innerhalb dieses Sektors und haben mittel- und langfristig einen kompletten Strukturwechsel (z.B. Zuwachs Erneuerbarer Energien, Nutzung von Speichertechnologien etc.) zur Folge. Eine Technologie, die beim Übergang zu einem 100% erneuerbaren Stromsektor helfen kann, ist die sogenannte Carbon Capture and Storage Technologie - kurz CCS. Dabei wird in Kohle- oder Gaskraftwerken das im Abgas enthaltene CO2 größtenteils abgeschieden, transportiert und letztendlich in unterirdischen Speichern endgelagert. Insbesondere rasant wachsende Volkswirtschaften wie China und Indien können damit bei der Stromerzeugung auf heimische und billige Brennstoffe wie Steinkohle zurückgreifen und trotzdem Emissionen in diesem Sektor signifikant reduzieren. Vor diesem Hintergrund werden in der vorliegenden Arbeit zunächst der aktuelle Wissensstand zur globalen Erwärmung dargestellt und erforderliche Klimaschutzstrategien zur Eindämmung diskutiert. Eine mögliche Nutzung der CCS-Technologie wird sowohl von den globalen Klimaschutzzielen und –strategien als auch von den jeweiligen nationalen bzw. supranationalen Energie- und Klimaschutzpolitiken beeinflusst. Darauf aufbauend wird die mögliche globale Diffusion der CCS-Technologie im Spannungsfeld von CO2-Reduktionspfaden, etablierten Kraftwerkstechnologien und Erneuerbaren Energien untersucht. Dabei wird ein zweiteiliger Modellansatz verfolgt. Es wird zum einen auf globaler Ebene (bis zum Jahr 2100) im Rahmen von verschiedenen Szenarien modelliert, ob CCS eine wirtschaftliche Technologieoption zur Erreichung ambitionierter Klimaschutzziele darstellt. Zum anderen wird eine mögliche Diffusion der CCS-Technologie auf nationaler Ebene in Deutschland modelliert (bis zum Jahr 2050). Über diesen Ansatz wird herausgearbeitet, wie sich die zur Eindämmung notwendigen CO2-Reduktionen auf den Erzeugungsmix eines speziellen Landes auswirken
Zum Tragverhalten mikrobewehrter Ultrahochleistungsbetone
Full text linkUltrahochleistungsbeton besitzt aufgrund seiner hohen Gefügedichte hervorragende Festigkeits- und Dauerhaftigkeitseigenschaften. Die optimierte hohlraumarme Kornpackung führt jedoch zu einem gegenüber Normalbeton weitaus spröderen Materialverhalten. Um die Duktilität der Betonmatrix zu erhöhen, werden dem Ultrahochleistungsbeton daher üblicherweise hochfeste Mikrodrahtfasern zugegeben. In der vorliegenden Arbeit wird auf Basis umfassender experimenteller Untersuchungen der Ersatz dieser Mikrodrahtfasern durch eine Mikrobewehrung untersucht. Nachteil des Einsatzes von Mikrodrahtfasern innerhalb der UHPC-Matrix stellt deren zufällige Ausrichtung und Verteilung dar. Zur Bemessung von Bauteilen aus mikrodrahtfaserbewehrtem UHPC wird daher aufgrund der Berücksichtigung der hohen Streuung und Unsicherheiten der Ansatz hoher Sicherheits- und Abminderungsfaktoren erforderlich. Die vorgestellte Mikrobewehrung in Mattenstruktur aus geschweißten Einzeldrähten wird vor dem Einfüllen des UHPC in die Schalung eingebaut und ist somit in Lage und Ausrichtung bekannt, was einen effizienten Einsatz ermöglicht.
Auf Basis experimenteller Untersuchungen werden Materialmodelle definiert und ein Finite-Elemente-Modell entwickelt, welches in der Lage ist, das Trag- und Verformungsverhalten des mikrobewehrten UHPC realitätsnah abzubilden. In Analogie zum Stahlbetonbau wird ein Bemessungsmodell zur Bestimmung der Druck-, Zug- und Biegetragfähigkeit vorgestellt. Die entwickelten Bemessungstafeln zur Bemessung von Bauteilen mit Rechteckquerschnitt unter reiner Biegung berücksichtigen die Verwendung unterschiedlicher Stahlgüten. Die zugehörigen grafischen Hilfsmittel zur Bestimmung der erforderlichen Anzahl an Mikrobewehrungsmatten in Abhängigkeit von Maschenweite und Durchmesser erlauben eine einfache Dimensionierung des Verbundmaterials. Neben den Aspekten der Tragfähigkeit werden auch die Dauerhaftigkeitseigenschaften von mikro- und faserbewehrtem UHPC mit Hilfe des CDF Tests miteinander verglichen. Hinsichtlich der Abwitterung und inneren Schädigung liefern beide Bewehrungsarten für die dichte UHPC-Matrix vergleichbar gute Ergebnisse. Zusammenfassend stellt die Mikrobewehrung einen adäquaten Ersatz für Mikrodrahtfasern in UHPC zur Gewährleistung der Duktilität dar, ohne die Nachteile dieser Mikrodrahtfasern aufzuweisen
Sustainable valuation of the impact of water management measures on the development of neighbourhoods
No full textUrbane Gewässer unterliegen zahlreichen Nutzungen, die priorisiert und – wenn möglich – ausgeglichen werden müssen. Wohnen am Wasser hat einen direkten Einfluss auf die Bewohner und auf die Immobilien. Die sich hieraus ergebenden Zusammenhänge waren Gegenstand vorliegender Arbeit. Dementsprechend wurden die gesamtwirtschaftlichen Auswirkungen einer wasserwirtschaftlichen Maßnahme in Form der Entwicklung eines urbanen Gewässers ex post bewertet. Dazu wurden der nachhaltige Umgang mit der Ressource Wasser als auch die nachhaltige Entwicklung eines Quartiers untersucht. Zur Erreichung dieses Ziels wurde aufbauend auf dem Verständnis der Entwicklung urbaner Gewässer und der Entwicklung von Quartieren sowie dem Begriffsverständnis der Nachhaltigkeit ein Bewertungssystem zur Erfassung und Beurteilung möglicher Auswirkungen erarbeitet. Das Bewertungssystem bestand aus einem entwickelten Indikatoren- und Kriterienkatalog, der quartiers- sowie gewässerbezogene ökologische, ökonomische und soziale Untersuchungsaspekte umfasste. Die Auswahl geeigneter Bewertungsmethoden zur Analyse der Gewässer- und Quartiersentwicklung bildete den zweiten Teil des Bewertungssystems.
Die anwendungsorientierte, datengestützte Erprobung des Bewertungssystems erfolgte anhand des systematisch ausgewählten Pilotquartiers, dem Phoenix See in Dortmund-Hörde. Zwar hat sich die Auswahl der monetären und nicht monetären Bewertungsmethoden als geeignet erwiesen, jedoch wurde die Anwendbarkeit der Methoden und die gesamtwirtschaftliche Aussagefähigkeit durch das zur Verfügung stehende Datenmaterial stark eingeschränkt. Durch die inhaltliche Untersuchung der gewässerbezogenen Indikatoren konnten dimensionsübergreifende positive Wechselwirkungen nachgewiesen werden, die eine große Bedeutung für den nachhaltigen Umgang mit der Ressource Wasser sowie für die nachhaltige Quartiersentwicklung haben. Vergleichend bezogen sich die quartiersbezogenen Kriterien und Indikatoren zunehmend nur auf eine Nachhaltigkeits-Dimension und riefen kritische Wechselwirkungen vorrangig zur sozialen Dimension hervor. Dies verdeutlichte die subjektiv geprägte Wahrnehmung des Phoenix Sees sowie die Bedeutung des Quartiers als sozial konstruiertem und von den dort lebenden Menschen geprägtem Raum. Folglich können sich Quartiere anhand urbaner Gewässer entwickeln. Zudem ist mit der Entwicklung der angrenzenden Quartiere ein langfristiger Prozess verbunden, der beispielsweise durch die Verminderung oder Beseitigung der kritischen (sozialen) Wechselwirkungen vorangetrieben werden kann. Trotz einer bisher nachhaltigen Entwicklung des Phoenix Sees, die aus den ökologischen und ökonomischen Rahmenbedingungen abzuleiten ist, muss auch zukünftig die nachhaltige Entwicklung gefördert werden. Dazu wurden kategorisierte Handlungsempfehlungen für die lokalen Akteure abgeleitet mit dem Ziel, Weiterentwicklungsmöglichkeiten des Phoenix See Quartiers aufzuzeigen sowie Projektvergleiche anzustreben und Anregungen für die Neuentwicklung eines Gewässers oder Quartiers zu liefern. Abschließend hat das angewandte Bewertungssystem eine Beurteilung der Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Nachhaltigkeits-Dimensionen ermöglicht sowie einen transparenten, nachvollziehbaren und auf andere Projekte übertragbaren Bewertungsansatz geliefert.Urban Waters are liable to numerous utilizations which have to be prioritized and – if possible – balanced. Living near water has direct influence on residents and properties. These resulting contexts were subject of the present thesis. Therefore the macroeconomic impacts of a water management measure in the form of a developed urban water had to be valuated ex post. For that the sustainable handling with the resource water and the sustainable development of a neighbourhood were investigated. To reach this aim and to comprehend and measure the impacts, an assessment system was formulated, based on the understanding of the development of urban waters, on the understanding of the development of neighbourhoods and the definition of sustainability. The assessment system consisted of an identified catalogue of indicators and criteria, containing water- and neighbourhood-related ecological, economic and social aspects. The selection of suitable valuation methods for analyzing the development of the water and the neighbourhood formed the second part of the assessment system. The assessment system was tested application-oriented and data-based by referring to a systematically chosen pilot area, the Phoenix See in Dortmund-Hörde. Although the choice of monetary and non-monetary valuation methods had been suitable, the applicability of methods and the macroeconomic significance was limited by the available data. The investigation of the content showed that the water-related indicators had cross-dimensional positive interactions, having great meanings for the sustainable handling with the resource water and the sustainable development of a neighbourhood. Compared to the neighbourhood-related criteria and indicators only one dimension of sustainability was attached and critical interactions (especially to the social dimension) were caused. This clarified the subjective awareness of the Phoenix See and the meaning of the neighbourhood as a social constructed space that is shaped by the people living there. Consequently the development of neighbourhoods can be initiated by urban waters. Moreover the development of adjoining neighbourhoods is a long-term process that can be advanced by for example minimizing or removing the critical (social) interactions. The fact that the Phoenix See shows up to now a sustainable development, deriving from the ecological and economic basic conditions, the sustainable development must be encouraged also in the future. About that categorized recommendations for the local actors were derived to demonstrate possibilities for developing the Phoenix See further, to seek for comparisons to other projects and to give suggestions for creating new water locations or neighbourhoods. Finally the applied assessment system allowed a valuation of the interactions between the dimensions of sustainability and provided a transparent, comprehensible and transferable approach
Identifizierung neuer Targets für rationale Chemoradiotherapie Strategien im nicht-kleinzelligen Lungenkrebs
No full textLungenkarzinome sind weltweit für die meisten Krebs-assoziierten Todesfälle verantwortlich. Die Mehrheit der Patienten wird mit dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-small-cell lung cancer, NSCLC) diagnostiziert. Therapie-Modalitäten für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC umfassen die operative Entfernung des Tumors, Chemotherapie und Strahlentherapie. Dennoch ist die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC sehr schlecht, da diese Patienten häufig von lokal-begrenztem oder systemischem Rezidiv betroffen sind. Bestrebungen in der translationalen und klinischen Forschung haben zur Entdeckung von sogenannten „driver-Mutationen“ geführt. Diese können sich zwischen verschiedenen NSCLC Subtypen stark unterscheiden und den Erfolg der Therapie beeinflussen. Darauf basierend sind zielgerichtete Therapien ein fester Bestandteil bei der Behandlung von Patienten mit charakteristischen molekularen Veränderungen. Im Gegensatz dazu bezieht die Strahlentherapie die molekulare Heterogenität des Tumors nicht ein.
Hypothese dieser Doktorarbeit ist, dass veränderte Signaltransduktionswege einen Einfluss auf die Strahlentherapie in NSCLC haben und dass ein verbessertes Verständnis der zellulären Antworten auf ionisierende Strahlung zur Entwicklung von personalisierten kombinierten Chemo- Strahlentherapie Protokollen beitragen kann.
Dazu wurde ein ergebnisoffener, funktioneller, genomischer shRNA Screen durchgeführt um neue Modulatoren der Strahlenantwort zu identifizieren und abschließend zu charakterisieren. Der shRNA Screen hat verschiedene potentielle Kandidaten aufgedeckt die im i) Wnt-Signalweg, ii) Cholin Metabolismus und iii) dem vesikulären Transport von Zellen eine Rolle spielen.
Nach initialen Versuchen wurde das SNARE Protein Syntaxin18 (STX18) für eine detaillierte Charakterisierung ausgewählt. Knockdown von STX18 führte zu einer 9 erhöhten Strahlensensitivität in der NSCLC Zelllinie A549 sowohl in Kurzzeit- als auch Langzeit in vitro Versuchen. Diese Ergebnisse unterstützen eine globale Rolle der zellulären Transportmaschinerie in der Antwort auf Stress. Interessanterweise führte eine erhöhte Expression von STX18 durch CRISPR SAM oder einen konventionellen cDNA Vektor nicht zu einer erhöhten Strahlenresistenz in A549 Zellen. Außerdem korrelierte ein Knockdown von STX18 in A549 Zellen in unserem System mit einer Verringerung des mRNA Levels und der enzymatischen Aktivität von MMP9 (Matrix-Metalloproteinase 9). Dies wurde weiterhin mit einer erhöhten Anfälligkeit für Anoikis in vitro in Verbindung gebracht. Ein in vivo Versuch im orthotopen Mausmodell zeigte, dass STX18-knockdown Zellen eine verringerte Fähigkeit besitzen systemische Metastasen zu formen. Zusammenfassend unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass ein Knockdown von STX18 in A549 durch shRNAs die Strahlenantwort in vitro und in vivo moduliert.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde ein im Vorfeld identifizierter Modulator der Strahlenantwort – GADD45B – detaillierter charakterisiert. Kurzzeit-Überlebensversuche bestätigten, dass eine erhöhte Expression von GADD45B vor strahleninduziertem Zelltod in Lungenkrebsmodellen schützt.
Insgesamt wurde in dieser Arbeit ein Grundgerüst für funktionelle Studien von Modulatoren der Strahlenantwort in Lungenkrebsmodellen etabliert. Dies kann zu einem verbesserten Verständnis des Einflusses von spezifischen zellulären Prozessen auf die Strahlenantwort in NSCLC und letztlich zu verbesserten Therapieoptionen für Patienten führen.Worldwide, lung cancer accounts for most cancer-related deaths. The majority of lung cancer patients is diagnosed with metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC). Treatment modalities include surgery, chemotherapy, and radiotherapy. Still, 5-year survival rates for patients diagnosed with advanced NSCLC are poor as those patients frequently suffer from localized or systemic relapse. Nevertheless, efforts in translational and clinical research led to the discovery of “driver mutations” that can greatly differ between NSCLC entities and can strongly influence therapy outcome. Based on this, targeted therapies are now a firmly established modality in the treatment of patients harboring characteristic molecular aberrations. In contrast, radiotherapy still does neglect the observed molecular heterogeneity between tumors.
In this thesis it was hypothesized that altered signaling transduction pathways can influence the impact of radiotherapy on NSCLC and that an improved understanding of cellular responses to ionizing radiation can pave the way for the development of personalized chemoradiotherapeutic strategies.
To this end, an unbiased, functional, genomic shRNA screen was conducted to identify novel modulators of radiation response and to subsequently characterize them. This shRNA screen revealed several targets involved in i) the Wnt-signaling pathway ii) choline metabolism and iii) the vesicular transport machinery.
After initial experiments, the SNARE protein Syntaxin18 (STX18) was chosen for in depth characterization. Knockdown of STX18 led to increased radiosensitivity in the NSCLC cell line A549 as shown by short-term and long-term in vitro assays, thus supporting a global role of the cellular transport machinery in the stress response. Interestingly, overexpression of STX18 by either CRISPR SAM or a conventional cDNA vector did not translate into an increased radioresistance in A549 cells. Furthermore, the knockdown of STX18 in A549 correlated with a decrease of mRNA levels and enzymatic activity of MMP9 (matrix metalloproteinase 9). This was further associated with an increased susceptibility to anoikis in vitro. A preliminary in vivo experiment in an orthotopic mouse model revealed reduced formation of distant metastasis in mice injected with STX18 knockdown cells.
Altogether, these findings support that the downregulation of STX18 in A549 cells by shRNAs modulates the response to irradiation in vitro and in vivo.
In the second part of this thesis, a previously found modulator of the radiation response – GADD45B - was further analyzed. Short-term survival assays confirmed that enhanced expression of GADD45B protects from radiation-induced cell death in lung cancer models.
Collectively, in this thesis a framework for functional studies of radiation response modulators of lung cancers was established. This may lead to an improved understanding of the impact of specific cellular processes on the radiotherapy response in NSCLC and eventually to improved patient outcome
Rolling Models for Flat and Full Sections
No full textDie vorliegende Arbeit liefert Weiterentwicklungen der Rechenverfahren für Walzprozesse von
Flach- und Vollquerschnitten.
Einleitend wird die Bedeutung der Walzverfahren mit aktuellen Auftragseingangszahlen von Walzwerken in der Bundesrepublik Deutschland dargelegt. In den folgenden Kapiteln werden
die Grundlagen der Formänderungsberechnung, Stichplangestaltung und der Werkstoffmodellierung mit Hilfe von Fließkurven behandelt.
Der nächste Teil ist der Modellierung der Walzverfahren für Flacherzeugnisse gewidmet. Zunächst werden die elementaren Grundlagen des Walzspaltes wiederholt. Danach werden bereits
bekannte Modelle für den Walzvorgang von Flachquerschnitten diskutiert. Dabei werden die Vor- und Nachteile einzelner Modelle aufgegriffen und Anwendungsbereiche aufgezeigt.
Aufbauend auf Ren, Tieu et al. wird ein zweidimensionales Walzmodell für das Warm- und Kaltwalzen von Flachquerschnitten entwickelt. Die Berechnung des Spannungsfeldes in Längs- und Querrichtung basiert auf der Erweiterung des Streifenmodells mit einer zweiten Differentialgleichung in Breitenrichtung. Das allgemeine Geschwindigkeitsfeld für das Flachwalzen wird für den ebenen Fall, sowie für den dreidimensionalen Fall mit Breitung formuliert. Dabei wird jeweils parallelepipedische Umformung vorausgesetzt. Die Spannungs- und Geschwindigkeitsmodelle werden kombiniert, so dass die berechnete Relativgeschwindigkeit zur Bestimmung des Stoffflusses und der Reibschubspannungsverteilung auf der Kontaktfläche verwendet werden kann.
Zur Berechnung der Temperaturverteilung im Walzgut wird ein zweidimensionales Modell auf Basis der Methode der Finiten Differenzen formuliert, mit dem die Berechnung des Temperaturfeldes
im Walzgut während des Walzvorganges unter Berücksichtigung der Kantenauskühlung möglich ist.
Für die bei allen kontinuierlichen Walzprozessen wichtige Problematik der zwischen den Gerüsten im Walzgut entstehenden Längsspannungen wird ein Modell zur Berechnung dieser Spannungen
aus den Walzendrehzahlen formuliert. Für breitungsfreie Walzprozesse kann das Modell in linearisierter Form als Matrixinversion angewandt werden, da in diesen Fällen die Nichtlinearität zwischen Drehzahlabweichungen und Längsspannungen nur schwach ausgeprägt ist. So ist eine direkte Berechnung der wirkenden Längsspannungen aus Drehzahl- und Querschnittsabweichungen möglich.
Um einen größeren Nutzen aus dem neuen Walzmodell ziehen zu können, werden Submodelle für die Deformation der Arbeits- und Stützwalzen von Zwei- und Vierwalzengerüsten formuliert.
Für die Abplattung der Arbeitswalzen wird ein Rechenverfahren auf Basis des Boussinesq- Problems verwendet. Von Berger und Hacquin durchgeführte Betrachtungen zeigen, dass sich das Boussinesq-Modell für einen elastischen Halbraum auf die Deformation einer zylindrischen Walze anwenden lässt. Auf dieser Basis erfolgt die Übertragung auf die Vollzylindergeometrie der Walze. Damit kann die räumliche Walzendeformation auf Basis der vom Walzmodell gelieferten zweidimensionalen Spannungsverteilung berechnet
werden, während in früheren Arbeiten anderer Autoren nur eindimensionale oder konstante Walzkraftverteilungen berücksichtigt wurden.
Die Durchbiegung der Arbeits- und Stützwalzen wird unter Beachtung des Kontaktproblems Arbeitswalze-Stützwalze mit Hilfe von Finiten Balkenelementen berechnet. Zusätzlich zu den mechanischen Deformationen wird die thermische Walzenballigkeit berücksichtigt.
Mit Hilfe der von Robinson und De Hoog vorgeschlagenen azimutalen Mittelung wird ein zweidimensionales Finite-Differenzen-Verfahren in axialer und radialer Richtung implementiert, welches zur Berechnung der instationären Entwicklung der thermischen Balligkeit
der Arbeitswalzen angewandt wird. Dabei werden die tangential abhängigen Wärmeströme in der Randschicht der Walze gemittelt betrachtet und somit eine zulässige Lösung für die Randbedingungen
der axialsymmetrischen Wärmeleitungsgleichung bestimmt.
Zusätzlich wird das Verschleißprofil der Arbeitswalzen mit Hilfe des Modells nach Castaeneda berücksichtigt. Unter Verwendung der entwickelten Teilmodelle werden technologische Maßnahmen zur Beeinflussung des Walzgutdickenprofils diskutiert. Die geometrischen und mechanischen Einflussmöglichkeiten von Walzenschliffen, Walzenrückbiegung und der CVC-Technologie werden anhand von Rechenbeispielen aufgezeigt.
Die für die Planheitsberechnung wichtige Modellierung der lokalen Breitung bei Flacherzeugnissen wird aufgegriffen. Dazu wird sowohl ein phänomenologischer Ansatz sowie die plastomechanische
Modellierung des Planheitsproblems mit Hilfe der Methode der oberen Schranke beschrieben.
Die Breitung beim Walzen wird aufgrund ihrer technologischen Relevanz in einem eigenen Kapitel behandelt. Verschiedene bekannte Breitungsgleichungen werden auf ihr Differentialverhalten hin untersucht, um ihre Verwendbarkeit zur Berechnung der örtlichen Breitung zu bewerten. Neben empirischen Breitungsmodellen wird ein vereinfachtes plastomechanisches Breitungsmodell nach Domanti et al. in die Betrachtungen einbezogen.
Ein weiterer Teil der Arbeit ist Modellen zum Profilwalzen von Vollquerschnitten gewidmet. Wichtige Kaliberformen und Vorgehensweisen zur Berechnung von Kaliberreihen werden diskutiert.
Die bekannte Modellpalette wird um ein Modell für das Dreiwalzenverfahren erweitert. Dieses Modell erlaubt erstmals die Berechnung der wichtigen statischen und kinematischen Größen
des Dreiwalzenverfahrens mit elementaren Rechenmethoden, so wie es beim Zweiwalzenverfahren schon seit Langem möglich ist. Das Äquivalenzverfahren nach Lendl wird systematisch
auf das Dreiwalzenverfahren übertragen und so die Berechnung von Profilwalzstichen im Dreiwalzenverfahren
ermöglicht.
Das zum Flachwalzen entwickelte Modell zur Bestimmung von Längsspannungen in kontinuierlichen Walzwerken wird in verallgemeinerter Form auf das Profilwalzen übertragen. Da beim
Profilwalzen die Breitung grundsätzlich von Längsspannungen abhängig ist, werden die nichtlinearen Modellgleichungen numerisch gelöst.
Das Walzziehen wird als Sonderverfahren des Profilwalzens behandelt. Auf Basis des Momentengleichgewichts wird gezeigt, wie die elementare Walztheorie auf das Walzziehen angewandt
werden kann. Damit wird eine Berechnung der Walz- und Ziehkräfte beim Walzziehen möglich. Das Modell sagt für das Walzziehen die Existenz einer Fließscheide in der Nähe der Walzspaltmitte
voraus.
Abschließend werden die Modelle auf technologische Walzprozesse angewandt. Zum Walzen von Warmband wird rechnerisch gezeigt, welche Profil- und Planheitsabweichungen in einer
siebengerüstigen Fertigstaffel eines Warmbandwalzwerkes erwartet werden können. Die Möglichkeiten der Einflussnahme auf die Produkttoleranzen mittels der CVC-Technologie werden anhand von Rechenergebnissen diskutiert. Dabei werden sowohl mechanische, als auch thermische Einflüsse auf den Walzprozess in Betracht gezogen.
Die Betrachtung wird auf das Kaltwalzen ausgedehnt. Die Möglichkeit der Bandprofil- und Planheitsbeeinflussung mit Hilfe gezielter Längsspannungen wird diskutiert.
Zum Profilwalzen wird mit Hilfe der ermittelten Rechenmodelle gezeigt, wie sich eine Kalibrierung für eine Werkstoffpalette flexibel gestalten lässt. Die notwendigen Gerüstanstellungen bei verschiedenen Walzgutwerkstoffen werden am Beispiel eines Stabstahlwalzwerkes gezeigt.
In einer weiteren Untersuchung werden die Möglichkeiten des Ausgleichs von Querschnittsfehlern mit Hilfe von Sizing-Systemen rechnerisch anhand von Layoutvarianten eines Stabstahlwalzwerks
betrachtet. Dabei werden Zwei- und Dreiwalzensysteme diskutiert.
Es zeigt sich, dass die Sizing-Möglichkeiten im Zweiwalzenverfahren eingeschränkt sind, während sich im Dreiwalzenverfahren größere Freiheiten und Ausgleichsmöglichkeiten ergeben. Zusätzlich
wird rechnerisch gezeigt, dass sich durch den Einsatz eines Dreiwalzenblockes vor dem Fertigblock eines Drahtwalzwerkes der Walzprozess im Fertigblock positiv beeinflussen lässt, indem
ein gezieltes Sizing des Anstichquerschnitts vorgenommen wird.
Zum Walzen von Draht in Fertigblöcken wird das entwickelte Modell zur Bestimmung der Längsspannungen in einem kontinuierlichen Walzprozess verwendet, um zu untersuchen welche Längsspannungen sich während des Walzprozesses in einem Draht-Fertigblock mit festen Drehzahlverhältnissen ergeben. Dabei werden die Auswirkungen verschiedener Störgrößen anhand von Temperatur-, Werkstoff- und Querschnittsschwankungen diskutiert.
Als Ergebnis der durchgeführten Arbeiten stehen Rechenmodelle für unterschiedliche Walzprozesse zur Verfügung, die eine gezielte und schnelle Simulation dieser Prozesse erlauben und somit zur Prozessoptimierung, sowohl im Anlagenbau als auch bei Anlagenbetreibern zielführend eingesetzt werden können.The presented thesis extends the calculation methods for rolling processes which are known
today.
Introductory remarks are given on the meaning of the rolling process for the manufacturing
industry, which are proven by updated production statistics from the German steel industry.
Further introductory chapters cover the fundamental principles of deformation calculation and
pass schedule design, as well as material modeling with the help of flow curve functions.
The next part deals with models for flat rolling processes. At first, the basic theory of the roll gap
is shown. After that, models for the rolling process which are known as of today are discussed.
Advantages and disadvantages of the models are shown and areas of application are given for
each of the models.
Based on Ren, Tieu et al., a two-dimensional rolling model for flat sections is developed.
The calculation of the stress field is based on an extension of von Karman’s equation with a second ordinary differential equation in the lateral direction. The general velocity field for flat rolling is developed for the plain strain case, as well as for the three-dimensional case with lateral spread. In each of the cases, parallelepipedic deformation is assumed. The stress and velocity models are combined, as to use the calculated relative motion for a criterion of
shear stress distribution on the contact surface.
The calculation of the temperature distribution is accomplished by a finite difference model in the vertical and lateral directions. With this model, the calculation of the two-dimensional temperature field in the roll gap during and between rolling passes can be carried out.
For all continuous multi-stand rolling procedures, interstand tensions are an essential problem. A model is developed, which allows the calculation of roll gap kinematics under the influence of interstand tensions, as well as the direct calculation of interstand tensions for a given configuration of roll speeds. For rolling processes in which lateral spread can be disregarded, the linearized model can be easily applied as a matrix inversion technique.
To benefit from the new two-dimensional rolling model, submodels for work and backup roll deformations are worked out for two- and four-high rolling stands. For the three-dimensional roll flattening, a model based an Boussinesq’s problem is formulated. Equations due to Berger and Hacquin are used for the calculation of roll flattening for a work roll of finite diameter. Therefore, roll flattening caused by a two-dimensional stress distribution can be calculated including the interdependency of the stress and deformation distributions. In different works by other authors, only one-dimensional or constant roll force distributions have been considered.
The deflections of work and backup rolls are calculated using a finite beam element model, taking into account the contact phenomena between those rolls.
In addition to the mechanical roll deformation effects, also thermal crown of the work rolls is considered.
A two-dimensional finite difference method is constructed for the nonsteady temperature field evolution during a rolling procedure. Radial and axial heat fluxes are accounted for with the finite difference model.
Azimuthal averaging according to Robinson and De Hoog is used to find the boundary conditions at the roll surface, taking tangential heat fluxes in the surface-near areas into consideration. With this approach, the axisymmetric heat equation
is solved for the work roll under non-axisymmetric boundary conditions.
Additionally, work roll wear is considered as an important effect controlling the lateral thickness profile of rolled flat products, using the model according to Castaeneda et al.
Employing the main rolling model and the submodels, influencing methods on the thickness profile are discussed. Geometrical and mechanical influencing measures with work roll bending, static roll cambers and the CVC technology are shown exemplarily.
The modeling of local spread in flat rolling is discussed, which is an important and very difficult topic for the flatness prediction of rolled products. At first, a phenomenological approach is shown with a simple correction factor for local spread. For a physical method of flatness calculation, an upper bound approach originally due to Elsen is employed with different friction factors for hot and cold rolling.
Lateral spread in rolling is discussed in a dedicated chapter because of its high importance for both flat and section rolling. A number of spread models are investigated in terms of their differential behaviour, so the applicability of these models for spread prediction in the roll gap can be evaluated. Empirical relations are used, as well as a simplified plasticity approach to the lateral spread by Domanti et al.
The next chapter is dedicated to models for full section rolling. Important groove shapes and
methods for calculating full section passes are discussed. A new rolling model for the three-roll rolling process is developed. This model allows the calculation of stress distribution, roll force, torque and forward slip for flat passes, employing elementary methods in the same way as it is done in the two-roll rolling process.
Lendl’s equivalent pass method is transferred to the three-roll rolling process as to enable the systematic calculation of section passes with any groove geometry.
The model for interstand tensions as developed for flat rolling is transferred to full section rolling in a generalized manner. As lateral spread cannot be disregarded in section rolling and is a function of the unknown interstand stresses, the linearized model cannot be applied. Instead, the complete model system for section rolling is solved using a nonlinear optimization technique to find the unknown interstand tensions.
As a special rolling technique, roll drawing of wire rod is dealt with. Based on the torque equilibrium in the roll gap, it is shown how the elementary rolling theory can be used to construct a model for roll drawing. With this new mechanical model, the roll force and drawing force can be calculated. The model predicts the existence of a neutral point near the center of the deformation zone.
In the final chapter, the models which were developed are applied to typical problems from rolling mill practice.
In hot rolling of strips, a simulation of a finishing train of a wide hot strip mill is carried out. It is shown, which thickness and flatness deviations can be expected unter certain circumstances.
The effect of thermal work roll crown is shown and how the CVC technology can help to reach close tolerances in hot strip production. For cold strip rolling, the impact of tensions on profile and flatness is shown by calculations, as well as the effect of work roll bending to decrease thickness and flatness variations.
For full section rolling, it is shown how a pass design can be constructed in a flexible way, so that a number of different materials can be rolled without change of the pass design, avoiding rolling faults. This is shown for a bar mill as an example.
In another study for full section rolling, the possibilities of sizing and free size rolling are investigated by calculations for two different layout variants of a bar mill. It is shown that the application of a three-roll sizing mill leads to a greater flexibility in section fault homogenization, compared to the two-roll sizing process. Additionally, it is shown that the rolling process in a ten stand finishing block of a wire rod mill can be stabilized when a defined entry cross section for the finishing block is produced by means of three-roll sizing.
Finally, the rolling process in a finishing block is analyzed more in detail. The model for interstand tensions at section rolling is applied to the finishing block. It is shown how different interferences such as temperature, cross section and material variations affect the rolling process in the finishing block.
The result of the work carried out is a new set of rolling models which can be applied for a targeted process simulation and optimization of rolling processes. The application range of these models extends to both the mill building and the rolling mill industries
Design aspects of battery packs and battery management systems
No full textIm Rahmen der vorliegenden Arbeit werden unterschiedliche Methoden zur Ladezustandsbestimmung implementiert und die Auswirkungen von Fehlerpotentialen auf die jeweiligen Verfahren untersucht. Des Weiteren wird ein neues Verfahren zur Ladezustandsbestimmung entwickelt. Mittels experimenteller und statistischer Methoden werden Effekte und Wechselwirkungseffekte von Stressfaktoren auf das Alterungsverhalten von Lithium-Ionen Akkumulatoren untersucht. Aufbauend auf den Versuchsergebnissen der Alterungsuntersuchungen wird ein Modell zur Prognose der Lebensdauer der Akkumulatoren aufgebaut. Balancierungsstrategien für Batteriemodule werden implementiert und hinsichtlich Ladezeit und verfügbarer Ladungsmenge miteinander verglichen.In the context of the dissertation at hand, different methods for the determination of state-of-charge got implemented and the consequences of risks of errors on the particular processes. Furthermore, a new process for the determination of state-of-charge got developed. With the use of experimental and statistic methods, effects and interaction effects of stress factors on ageing behavior of lithium-ion batteries got examined. Based on the experimental results of the investigations of cycle-life, a new model for predicting the durability of accumulators got constructed. Balancing strategies for battery modules get implemented and get compared and contrasted in terms of charging time and available charge
Markierungs- und ortsspezifischer Nachweis der Proteinerkennung durch supramolekulare Liganden in Lösung Verwendung von Ultraviolett-Resonanz-Raman-Spektroskopie
No full textIn dieser Doktorarbeit wurde die UV-Resonanz-Raman
(UVRR)-Spektroskopie als markierungsfreie Technik fur die Verfolgung der Bindung von supramolekularen multivalenten Liganden mit zwei verschiedenen Proteinen, Dermcidin und Leucin-Zipper, erfolgreich eingesetzt. Die verwendeten multivalenten Ligandenmolekule besitzen eine Guanidiniocarbonylpyrrol-basierte Bindetasche, deren Raman-Siganlselektiv mit UV-Anregung verstarkt werden kann. Folglich kann die Bindung zwischen supramolekularem Ligand und Protein mittels UVRR-Spektroskopie uber die selektive Erfassung des GCP-Motivs verfolgt werden. Vorlauge pH- und Konzentrations-abhangige UVRR-Experimente wurden durchgefuhrt, um den optimalen pH-Bereich und die optimale Ligandenkonzentration zu ermitteln. Die UVRR-Bindungsstudien wurden mit konstanter Ligandenkonzentration durchgefuhrt, damit das UVRR-Spektrum des Chromophors als eine Signatur fur die Auswertung der spektralen Veranderungen nach Zugabe
des Proteins verwendet werden kann. Zusatzlich zu den GCP-basierten supramolekularen Liganden und der Absicht, die UVRR-Bindungsstudien fur andere Klassen an supramolekularen Liganden zu erweitern, wurden auch UVRR-Experimente mit molekularen Pinzetten und einem Tripeptid mit einer Lysin-Einheit durchgefuhrt. Die ersten Resultate sind vielversprechend fur weiterfuhrende Bindungsstudien an molekularen Pinzetten.
Zwei multivariate Verfahren, NMF und MCR-ALS, wurden zur Analyse
der pH-abhangigen UVRR-Experimente und UVRR-Bindungsstudien
verwendet. Die oben genannten Methoden erlauben es, die komplette
verfugbare spektrale Information zu verwenden ohne a priori Wissen uber das zugrundeliegende System. Beide Verfahren wurden in den Bindungsstudien eines drei-armigen GCP-basierten Liganden mit dem Protein Leucin-Zipper fur die Bestimmung des Konzentrationsprols und der Reinspektren der beiden Komponenten ("freie" versus "komplexierte" GCP-Einheit) eingesetzt. Die Datenanalyse wurde unter Annahme eines mehrstugen Gleichgewichts durchgefuhrt. Eine qualitative Analyse der berechneten Konzentrationsprole erlaubt die Bestimmung einer
mittleren Bindungskonstante mittels einer denierten Sigmoidfunktion
und zweier stufenweiser Bindungskonstanten mit Hilfe mehrschrittiger
Gleichgewichtsgleichungen.In this thesis, ultraviolet resonance Raman (UVRR) spectroscopy was
successfully applied for label-free monitoring of molecular recognition of two proteins dermcidin and leucine zipper by multivalent supramolecular ligands. The ligand molecules contain guanidinium carbonyl pyrrole (GCP), a binding pocket which can be selectively enhanced by UV excitation wavelength. Therefore, the binding between two large systems can be monitored by probing this motif. Preliminary pH and concentration-dependent UVRR experiments were performed in order to nd the optimum pH and concentration of ligand, respectively. We performed the main binding studies with a constant ligand concentration to keep the UVRR spectrum of chromophore as a signature for evaluating the spectral changes upon protein addition. In addition to GCP-based supramolecular ligands and with the purpose of extending the UVRR binding studies to a dierent class of supramolecular ligands, we performed UVRR experiments to evaluate the binding between molecular tweezers and a tripeptide containing lysine moiety. The initial results are promising for future binding studies with molecular tweezers. Two multivariate data analysis methods, NMF and MCR-ALS, were applied for analyzing the pH dependent and UVRR binding studies, with the main advantages of using the whole available spectral information and without any a priori information of the system. The two methods were used for the analysis of the binding study with a three armed GCP ligand
and the protein leucine zipper in order to determine the concentration
proles and the spectral contributions from both free and complexed
ligand. Data analysis with MCR/ALS was performed with the assumption of multisteps equilibria and the qualitative analysis of the calculated concentration proles resulted in the specication of an average binding constant and also two stepwise binding constants using a dened sigmoid function and multi-steps equilibria equations, respectively
Impact of Proteins on the Switching Behavior of stimuliresponsive Polymer Brushes
No full textStimuliresponsive polymer brushes are densely grafted arrays of polymer chains on a surface. They offer an opportunity for dynamic, intelligent surface functionalizations, which can respond to a wide range of stimuli, e.g. temperature, pH, or the presence of molecules and ions. For an application-oriented development, fundamental knowledge about the influence of internal, e.g. grafting density, external parameters, e.g. pH or ionic strength and, especially, the influence of biomolecules is required.
In this work, comprehensive fundamentals regarding the characterization of polymer brushes, the underlying initiator layers, as well as the interaction between polymer brushes and proteins, are given. Polymer brushes with different affinity towards proteins were examined.
Firstly, native polymer brushes were examined using complementary analytical methods, i.e. XPS (X-Ray photoelectron spectroscopy), TOF-SIMS (Time of flight secondary ion mass spectrometry) and AFM (Atomic force microscopy). The switching behavior was determined using a novel photothermal micromanipulation technique.
Secondly, the analytical methods then were employed to characterize the adsorption of proteins in polymer brushes of varying grafting density with high chemical specificity and depth resolution.
Thirdly, the influence of proteins on the switching behavior of the polymer brushes was probed. Although an unspecific adsorption in the full volume of PDMAEMA [Poly-(Dimethylaminoethyl methacrylate] brushes could be shown for all grafting densities, an influence on the switching behavior occurs only at low grafting density. Surprisingly, specific adsorption of streptavidin on brushes of PDMAEMA copolymerized with HEMA (Hydroxyethyl methacrylate) and further functionalized with biotin was demonstrated to alter the switching behavior to a minor degree. Also, notably, the switching behavior of protein resistant PEGMA [Poly-(Diethyleneglycol methacrylate], in turn, was altered by the presence of the protein BSA, even though experimental data provide no evidence for adsorption of the protein in the dry and collapsed polymer brushes.
In addition to investigation of protein adsorption on the switching behavior of polymer brushes, the polymer chain termination for brushes synthesized by ATRP (atom transfer radical polymerization) was identified. Varying the experimental conditions of the surface initiated ATRP resulting in PDMAEMA and PEGMA polymer brushes from bromide-terminated initiators, a termination of the polymer chains with bromide was shown even when using copper chloride as a catalyst. Particularly with regard to literature results, this is highly interesting
A Demand-adapted Concept of Aeration for an Industrial Activated Sludge Process Treating Wastewater with High Nitrogen Loads
No full textChemische Prozessabwässer weisen oft hohe Konzentrationen an Kohlenstoff (C) und Stickstoff (N) auf, die in ihrem Verhältnis zueinander starken Schwankungen unterlegen sind. Bei biologischer Reinigung dieser Abwässer in einem industriellen Belebtschlammverfahren spielt die effektive Entfernung eutrophierender Stickstoffverbindungen eine Schlüsselrolle für den Gewässerschutz Die industrielle Kläranlage C600 der Currenta GmbH & Co. OHG in Dormagen umfasst einen zweistufigen, voneinander räumlich getrennten, Abbau von C und N mit getrennten Schlammkreisläufen um die hohen Frachten an Kohlenstoff und Stickstoff zu entfernen. Dabei haben die Mikroorganismen der jeweiligen biologischen Stufe individuelle Anforderungen bezüglich ihrer Versorgung mit Sauerstoff und Kohlendioxid. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte ein auf die biologischen Bedürfnisse angepasstes Belüftungskonzept entwickelt werden, welches unter Nutzung von Synergieeffekten zu höherer Prozesssicherheit und optimierter Entsorgungsleistung beiträgt. Im Fokus standen hierbei die biologischen Prozesse zur Stickstoffentfernung „Nitrifikation“ und „Denitrifikation“. Durch die Einführung eines internen Abluftrecyclings konnte eine höhere Denitrifikationskapazität und eine reduzierte Abluftemission für die Becken der C-Stufe erreicht werden. Das Konzept wurde in einem Betriebsversuch verifiziert und anschließend für die gesamte Stufe übernommen. Ein Einsatz von Reinsauerstoff in der Nitrifikation zeigte in kontinuierlich betriebenen Laborversuchen keine direkte Beeinträchtigung der biologischen Aktivität, jedoch konnte in einer weiteren Versuchsreihe eine massive Leistungs-beeinträchtigung durch Mangel an anorganischem Kohlenstoff (IC) festgestellt werden. Mit der Zufuhr von gasförmigem CO2 wurde diese Mangelsituation behoben und der biologische Prozess kann sogar ohne jegliche Zufuhr einer anderen Kohlenstoffquelle bei hohen Belastungen erfolgreich ablaufen. Durch mathematische Modellierung und die Etablierung von Infrastruktur zur optimierten Prozessüberwachung können nun kritische Werte bezüglich der IC-Versorgung von Nitrifikanten frühzeitig erkannt, und bei Bedarf durch die in dieser Arbeit vorgeschlagenen Konzepte gesteuert werden. Anhand der ausgewerteten Prozessdaten im Zeitraum 2012 bis 2018 wurde keine leistungsbeeinträchtigende IC-Limitierung festgestellt. Die hier dargestellten Ansätze könnten jedoch zur Optimierung anderer biologischer Stickstoffentsorgungsprozesse beitragen (z.B. Anammox und Sickerwasserbehandlung). Für einen geplanten Ausbau der großtechnischen Nitrifikationsstufe wurden relevante Abwasserparameter, die Einfluss auf den Stofftransfer zwischen Gas- und Flüssigphase nehmen, in Gasabsorptionsversuchen ermittelt. Entgegen dem allgemeinen Konsens, dass gelöste Salze zu einem starken Anstieg der Stoffübergangsrate beitragen, war dieser Effekt im Zulaufstrom der Nitrifikation nicht erkennbar. In diesem Fall wurden nichtionische Tenside als der Abwasserinhaltsstoff mit dem signifikantesten Effekt ausgemacht. Ein einjähriges Monitoring der Stoffübergangswerte zeigte, dass Stofftransportraten innerhalb eines gewissen Zeitraums sehr stark variieren und somit für industrielle Kläranlagen ein ausgedehntes Messprogramm notwendig ist um belastbare Auslegungsparameter für das Belüftungssystem zu generieren.Chemical industry effluents are known to contain high concentrations of carbon and nitrogen in varying ratios. Biological nutrient removal in industrial wastewater treatment plants therefore poses a key-role for a sustainable protection of waterbodies. The industrial wastewater treatment plant C600 in Dormagen, Germany (Currenta GmbH & Co. OHG) comprises a two-step activated sludge process with a separated sludge cycle to treat high loads of carbon and nitrogen. The microorganisms of the respective steps have individual requirements towards their supply of oxygen and carbon dioxide. The aim of this project was the development of an aeration concept which is adapted to these biological requirements. Through the utilization of synergies within the existing aeration concept, the main objective was to increase process stability and performance of the nitrification and denitrification process. Off-gas recycling led to an increased denitrification capacity and reduced emitted off-gas volumes. After verification by full-scale trials, this concept was adopted for both basins of the carbon removal step in the treatment plant. Furthermore, the effect of pure oxygen aeration and inorganic carbon limitation was studied in continuously operated lab-scale trials. Pure oxygen aeration did not affect the biological activity of nitrifying organisms but a limited supply of inorganic carbon (IC) led to a severe decline in nitrification performance. By subsidiary aeration with gaseous CO2, performance issues were resolved and it was shown that a highly functioning nitrification process can be maintained even without any supply of organic carbon. Through mathematical modelling and the introduction of tools to track current IC-levels of the nitrification step, process monitoring was optimized in order to detect limiting conditions early. The suggested concepts of this work, verified by analysis of simulation data and process data, can contribute to a save and high-performing nitrification process. During the last six years however, performance impairment due to limiting IC-levels was not detected. Still, the acquired knowledge about process limitations and control could be applied to other biological nutrient removal processes e.g. anammox or leachate treatment. Due to a proposed expansion of the nitrification, gas-transfer experiments were conducted in order to identify relevant parameters that have to be considered in the design of a new aeration system. Contrary to the expected impact of the high salt concentrations in the nitrification influent benefitting mass transfer, a significant effect was not detected. In fact, nonionic tensides had the most significant effect on mass transfer values which were monitored over a period of one year. During that time, severe fluctuations in transfer rates were observed, leading to the conclusion that a comprehensive evaluation over longer periods of time is essential in order to determine reliable design parameters for an aeration system in industrial wastewater treatment