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Analog Circuit Design in PD-SOI CMOS Technology for High Temperatures up to 400°C using Reverse Body Biasing (RBB)
No full textThis work focuses on analog integrated CMOS (Complementary Metal-Oxide-Semiconductor) circuit design in SOI (Silicon on Insulator) technology for the use in high temperature applications. It investigates the influence of reverse body biasing (RBB) on the analog characteristics of SOI-MOSFET (Metal-Oxide-Semiconductor-Field-Effect-Transistor) transistors. Additionally, the enhancement of the operation capability of fundamental analog circuits at high temperatures up to 400°C with the use of RBB is investigated.
Analog and digital integrated circuits are used in a variety of applications, e.g. consumer electronics or industrial measurement equipment. These integrated circuits have to work properly in the temperature range predefined by the application. As an example, operating temperatures reaching from −50°C to 250°C are required for geothermal drilling applications. Currently in the automotive industry, electronics have to operate reliably up to 150°C and as control electronics are placed closer to the engine, a much higher operating temperature is required. High temperature electronics are also used in avionic- and space applications, e.g. for future Venus exploration missions, where they have to withstand operating temperatures of 300°C to 500°C. Active or passive cooling of electronic components requires additional space and weight that increases the cost of the overall system. Cooling can be avoided in case electronics are capable of operating in harsh environmental conditions, i.e. at high temperatures.
SOI-MOSFET devices are theoretically capable of operation up to 400°C or even higher, depending on the doping concentration of the silicon film. Nearly all material and device properties of importance to electronics worsen with increasing temperature, which is why 300°C to 350°C is the currently stated experimental maximum operating temperature of SOI devices. Analog circuit design up to the theoretical temperature limit exhibits severe limitations as SOI-MOSFET device characteristics are degenerated. SOI-MOSFET devices are partially depleted (PD) or fully depleted (FD), depending on the temperature, doping concentration of the silicon film, silicon film thickness and also channel length. FD devices offer a much better analog performance compared to their partially depleted counterparts and are preferred for analog circuit design. In the considered SOI technology, SOI- MOSFET devices are FD at low temperatures and PD at high temperatures. The transition from FD to PD at high temperatures leads to increased device leakage currents and hence reduces the overall performance of the transistor devices.
Thereby, the gm/Id factor as a major figure of merit is decreased dramatically at high temperatures. Especially the moderate inversion region, which offers high intrinsic gain and moderate intrinsic bandwidth, is strongly affected as device leakage currents exceed the range of device operating currents at high temperatures. Reverse body biasing (RBB) refers to the reverse biasing of the film-source PN-junction of a MOSFET transistor. In recent works, reverse body biasing has been applied to digital circuits in order to reduce the static current consumption. Reverse body biasing has also been investigated in the analog domain. Nevertheless, the importance of the technique to realize analog circuits capable of operating at the theoretical temperature limit of SOI technology has not been identified yet. SOI-MOSFET devices with an H-shaped gate are investigated in a 1.0 µm PD-SOI technology. These devices provide a body-contact, which is used to apply the reverse body bias. It is found that due to the use of RBB, these devices remain fully depleted in the considered temperature range up to 400°C. Due to the reduction of leakage currents, reverse biased SOI-MOSFET devices are capable of operating in the mid moderate inversion region, with an operating current of one fifth of the leakage current level which was measured without RBB. This results in an improved gm/Id factor and an increase of the intrinsic gain by approximately 14 dB. Besides the investigation of SOI-MOSFET device characteristics, reverse body biasing is also applied to fundamental analog building blocks, e.g. an analog switch, current mirrors, a two-stage operational amplifier and a first order bandgap voltage reference. It is found that reverse body biasing significantly improves the high temperature operation of these circuits. In summary, the proposed technique of reverse body biasing offers the possibility to achieve FD device characteristics in a PD-SOI technology and thereby to improve the performance of analog circuits at high temperatures up to 400°C.Die vorliegende Arbeit ist im Bereich der analogen, integrierten CMOS (Complementary Metal-Oxide-Semiconductor) Schaltungstechnik in SOI (Silicon on Insulator) Technologie für den Einsatz in Hochtemperaturanwendungen angesiedelt. Ausgehend von der Untersuchung analoger Transistoreigenschaften von SOI-MOSFET (Metal-Oxide-Semiconductor-Field-Effect-Transistor) Transistoren unter Verwendung von RBB (Reverse body biasing), wird zusätzlich die verbesserte Hochtemperaturtauglichkeit grundlegender analoger Schaltungen bis 400°C unter dem Einfluss von RBB untersucht.
Analoge und digitale integrierte Schaltungen werden in einer Vielzahl von Anwendungen, wie z. B. in der Unterhaltungselektronik oder der industriellen Messtechnik eingesetzt. Dabei müssen diese Schaltungen in dem für die Anwendung spezifizierten Temperaturbereich zuverlässig arbeiten. Beispielsweise werden elektronische Bauelemente in einem Temperaturbereich von −50°C bis 250°C zur Durchführung geo-thermischer Bohrungen eingesetzt. In der Automobilindustrie müssen integrierte Schaltungen bis zu einer Temperatur von 150°C zuverlässig arbeiten, wobei durch die Platzierung der Steuerelektronik in unmittelbarer Nähe zum Motor künftig weiter steigende Betriebstemperaturen erforderlich werden. Die Hochtemperaturelektronik findet ebenfalls Anwendung in der Luft- und Raumfahrt. Bei der zukünftigen Erkundung der Venus beispielsweise, müssen Umgebungstemperaturen von 300°C-500°C von allen Systemkomponenten unbeschadet überstanden werden. Die aktive oder passive Kühlung integrierter, elektronischer Komponenten erfordert zusätzlich Platz und Gewicht, und erhöht somit die Kosten des Gesamtsystems. Dabei kann die Kühlung elektronischer Komponenten vermieden werden, wenn diese in der Lage sind, bei hohen Umgebungstemperaturen zu arbeiten. SOI-MOSFET Transistoren können theoretisch bei Umgebungstemperaturen bis zu 400°C und höher betrieben werden. Diese Temperaturobergrenze wird stark durch die Dotierstoffkonzentration im Siliziumfilm und der Siliziumfilmdicke bestimmt. Da nahezu alle wesentlichen Material- und Leistungseigenschaften integrierter Schaltungen durch steigende Umgebungstemperaturen negativ beeinflusst werden, liegt die momentane Temperaturobergrenze von SOI-basierten Hochtemperaturschaltungen im Bereich der praktischen Anwendung daher lediglich bei 300°C bis 350°C. Somit werden die Möglichkeiten zur Realisierung integrierter Schaltungen über diese Grenze hinaus durch die Degeneration der Transistoreigenschaften bei hohen Temperaturen limitiert.
Abhängig von der Temperatur, der Dotierstoffkonzentration im Siliziumfilm, der Siliziumfilmdicke und der Kanallänge, sind die Transistoren teilweise verarmt (partially depleted, PD) oder vollständig verarmt (fully depleted, FD). FD Transistoren weisen deutlich verbesserte Analogeigenschaften auf als PD Transistoren und werden aus diesem Grund bevorzugt eingesetzt. In der untersuchten SOI Technologie ändern SOI-MOSFET Transistoren ihren Verarmungszustand von FD bei niedrigen Temperaturen zu PD bei hohen Temperaturen. Der Zustand der teilweisen Verarmung führt zum Anstieg von Leckströmen innerhalb der Transistoren und damit zur Degeneration der analogen Transistoreigenschaften. Reverse body biasing bezeichnet den Betrieb von MOSFET Transistoren mit einem in Sperrrichtung betriebenen Film-Source PN-Übergang. In bisherigen Arbeiten wurde RBB dazu eingesetzt, das Leckstromverhalten digitaler integrierter Schaltungen zu verbessern und unter anderem um die Durchbruchspannung der Transistoren zu beeinflussen. Die Auswirkungen dieser Methode auf die analogen Eigenschaften von SOI-MOSFET Transistoren und den Betrieb analoger Schaltungen bei hohen Temperaturen wurden jedoch bislang nicht ausreichend untersucht. In dieser Arbeit werden HGATE SOI-MOSFET Transistoren in einer 1.0 µm PD-SOI CMOS Technologie untersucht. Diese Transistoren zeichnen sich durch eine H-förmige Gate-Elektrode sowie einen separaten Filmkontakt aus, welcher zur Anwendung von RBB verwendet wird. Es zeigt sich, dass der Verarmungszustand der Transistoren durch die Anwendung von RBB bei hohen Temperaturen positiv beeinflusst werden kann. So bleiben die untersuchen Transistoren im betrachteten Temperaturbereich bis 400°C vollständig verarmt. Durch die deutliche Reduzierung der Leckströme ist es möglich, die Transistoren bis 400°C im Arbeitspunkt der moderaten Inversion zu betreiben. Dabei kann der Betriebsstrom der Transistoren bis auf ein Fünftel des vorherigen Leckstromniveaus reduziert werden, was zu einer wesentlichen Verbesserung des gm/Id Faktors und einem Anstieg der intrinsischen Verstärkung um ca. 14 dB führt. Neben der Untersuchung der SOI-MOSFET Transistoreigenschaften wurde zudem der Einfluss von RBB auf die Hochtemperaturtauglichkeit grundlegender analoger Schaltungsblöcke, wie z. B. analoger Schalter, Stromspiegel, zweistufiger Operationsverstärker und Bandgap Spannungsreferenzen untersucht. Es zeigt sich, dass sich die Hochtemperaturtauglichkeit dieser Schaltungen durch den Einsatz von RBB maßgeblich verbessern lässt. Zusammengefasst werden durch die Anwendung von RBB in einer PD-SOI Technologie FD-SOI Transistoreigenschaften erzielt, die den Betrieb analoger Schaltungen bis 400°C ermöglichen
Prädiktoren, Wechselwirkungen und individuelle Unterschiede
No full textLehrerstress und Lehrermangel rücken zunehmend in den Fokus der Öffentlichkeit und der Wissenschaft (Brenninkmeijer, Van Yperen, & Buunk, 2001). International spiegelt sich dies in einer hohen Abbruchquote junger Lehrer wider (Ingersoll, 2012), während in Deutschland insbesondere die Anzahl der Frühpensionierungen besonders hoch ist (Bauer et al., 2007). Da in der Deutschland ein ohnehin hoher Mangel an Lehrkräften vorliegt, ist es umso wichtiger, zu hohe Lehrerbeanspruchung frühzeitig zu verhindern (Eurydice Network, 2012).
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Entwicklung von Beanspruchungen und Ressourcen deutscher Lehramtsanwärter/ innen (LAA).
In einer ersten Studie wird dafür die Entwicklung von emotionaler Erschöpfung und Lehrer Selbstwirksamkeit von LAA während des ersten Jahres des Referendariats modelliert. Zudem wird untersucht, ob das im Studium erworbene bildungswissenschaftliche Wissen eventuelle Veränderungen von emotionaler Erschöpfung und Lehrer Selbstwirksamkeit vorhersagen kann. Es zeigt sich, dass die emotionale Erschöpfung ansteigt, während Lehrer Selbstwirksamkeit nur einen leichten Anstieg verzeichnet. Desweiteren lässt sich in dem Modell nur die Veränderung von emotionaler Erschöpfung durch professionelles Wissen vorhersagen. Dabei gilt, je höher das im Studium erworbene Wissen, desto geringer der Anstieg der emotionalen Erschöpfung.
In Studie II und III der vorliegenden Arbeit greifen diese Ergebnisse auf, fokussieren dabei jedoch auf individuelle Unterschiede der Entwicklung von emotionaler Erschöpfung. Dazu wird eine moderierte Mediation (Preacher, Rucker, & Hayes, 2007) untersucht, in der Selbstwirksamkeit in Bezug auf Klassenmanagement emotionale Erschöpfung via Unterrichtstörungen vorhersagt (Mediation). Die Stärke dieser Mediation hängt dabei wiederum von der Höhe der Selbstwirksamkeit in Bezug auf Klassenmanagement ab (Moderation). Es zeigt sich eine gute Passung des vorgeschlagenen Models auf die Daten. Die Mediation ist dabei für diejenigen LAA stärker, welche ein geringeres Niveau der Selbstwirksamkeit in Bezug auf Klassenführung aufweisen. Nachdem das Model in Studie II anhand einer großen Stichprobe (im Querschnitt) mit Hilfe von latenten Variablen überprüft werden konnte, wurde es in Studie III mit längsschnittlichen Daten validiert. In diesem sequentiellen Modell können die Ergebnisse von Studie II repliziert werden. Wieder zeigt sich, dass die Mediation dabei für diejenigen LAA stärker ist, welche eingangs ein geringeres Niveau der Selbstwirksamkeit in Bezug auf Klassenführung aufweisen.
In einer vierten Studie wird auf der Basis der Ergebnisse von Studie I-III davon ausgegangen, dass es möglich sein sollte die Ressourcen von LAA so zu manipulieren (erhöhen), dass der Anstieg von Variablen, welche mit negativem Empfinden und Beanspruchung assoziiert sind, reduziert werden kann. Dazu wurde ein Klassenmanagement-Training für LAA entwickelt, um kurz- und längerfristige (pre/post/follow-up) Trainingseffekte zu identifizieren. Ziel ist es, Aussagen über die Bedeutung der Kenntnisse im Klassenmanagement und im Umgang mit Belastungen treffen zu können. Dabei wurden die Teilnehmer jeweils einer von drei Interventionsgruppen (KlassenmanagementTraining, allgemeines Stress-Training, Wartekontrollgruppe) zugeteilt. Die Auswertungen zeigen, dass beide Trainingsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe sowohl höhere Klassenmanagement -Fähigkeiten (z.B. in der Selbstwirksamkeit in Bezug auf Klassenmanagement) als auch ein höheres Wohlbefinden angaben. Langfristige Effekte bezüglich der Klassenmanagement-Fähigkeiten zeigen sich jedoch nur zugunsten der Klassenmanagement-Trainingsgruppe. Zudem scheint diese Gruppe tendenziell im Wohlbefinden auch gegenüber der Stress-Trainingsgruppe besser abzuschneiden. Es zeigt sich, dass es möglich ist, spezifisches Wissen bezüglich der Herausforderungen des Klassenmanagement zu vermitteln, welches überdies vermittelnde Effekte auf das Wohlbefinden hat.
Die Ergebnisse dieser vier Studien werden hinsichtlich empirischer und praktischer Implikationen diskutiert
dargestellt am Beispiel der Universität-Gesamthochschule Essen 1972 - 1997 - eine Fallstudie
No full textHistorische und gesellschaftspolitische Entwicklungen machten es selbst Ende des 20. Jahrhunderts Frauen noch schwer, in Wissenschaft und Lehre tätig zu werden/ zu sein. In den 1990er-Jahren gab es zwar Informationen zur Situation von Frauen an Universitäten, diese vermittelten aber kein schlüssiges Bild zu deren Positionierung in den Institutionen.
Mit dem Vorhaben, die Situation für Frauen an Hochschulen zu beschreiben, war zwangsläufig die Notwendigkeit verbunden, die Historie mit einzubeziehen. Denn viele der Hindernisse der letzten 100 Jahre sind immer noch zu spüren, Überbleibsel einer Grundhaltung, die sich in immer neuen Varianten von Hemmnissen für die Frauen zeigte – und noch zeigt.
rauen als Professorinnen befanden sich lange in einer Außenseiterposition. Die Auswertung der Beschäftigten-Daten belegt das ungleiche Geschlechterverhältnis in den letzten Jahr-zehnten. Sie zeigt die Unterrepräsentanz von Professorinnen auf, die Auswirkungen auf Interaktionen und Strukturen in dem gemeinsamen Arbeitsgebiet von Männern und Frauen generieren. Die für Professorinnen persönliche Bedeutsamkeit ergibt sich aus der Anforderung, wie privates und berufliches Leben und z. B. politische Entscheidungen miteinander verflochten sind. Das zeigt sich insbesondere bei den Querauswertungen der durchgeführten Interviews, die Besonderheiten aufweisen, die sich den Individuen bestimmter Geburtsjahrgänge bzw. Berufseintrittskohorten kollektiv als die ihnen gemeinsam widerfahrene Lage stellte. Sie konnten teils auf rechtlich-politische, teils auf gesamtgesellschaftliche Umstände zurückgeführt werden. Durch quantitative Ermittlungen kann diese Aussage gestützt werden.
Die quantitative Auswertung der Daten zeigt, dass die Entwicklung der Frauenanteile an Professuren erst in den späten 1990er-Jahren verhalten zunahm. Sie traf zusammen mit alters-bedingtem Ausscheiden von Männern. Das Ziel der Herstellung von Chancengleichheit durch die Gründung einer Gesamthochschule Anfang der 1970er-Jahre hat Frauen als Professorin-nen nicht mitgedacht. Frauen haben erst von einer allgemeinen gesellschaftlichen und politischen Entwicklung profitieren können. D.h., das Thema Geschlechtergerechtigkeit ist gebunden an mehr Demokratie und redliche Umsetzung von Berechtigung in soziale Teilhabe. Mit der Ontogenese bisheriger Organisationsstrukturen werden die unterschiedlichen sozialen Verpflichtungen von Frauen und Männern nachvollziehbar werden können
Sorption nicht-ionischer organischer Verbindungen an kohlenstoff-basierten Nanomaterialien – Systematische Charakterisierung, Modellierung und Anwendung
No full textThe interaction (i.e., sorption) of hydrophobic organic compounds (HOC) and carbon-based nanomaterials (CNM) has already been studied to some extent; however, a fundamental and systematic understanding of the relevant sorption mechanisms is yet missing. As a result of their increasing application, CNM will inevitably be released to the environment. Consequently, the interaction of HOC and CNM is of major importance for example for the environmental risk assessment on how CNM may influence the fate and transport of HOC. A qualitative and quantitative understanding of the interactions between HOC and CNM is thus of crucial importance. To this end, this thesis aims at a comprehensive and systematic investigation of sorption of carefully selected sorbates as molecular probe compounds by various CNM.
The influence of environmentally relevant parameters such as irradiation, redox conditions, or the presence of natural organic matter (NOM) on sorption by CNM was investigated. Both the presence of oxygen and irradiation significantly changed surface properties of aqueous dispersed fullerenes (nC60) and consequently reduced the sorption affinity and capacity of nC60 for polycyclic aromatic hydrocarbons. Furthermore, the presence of NOM was shown to result in a reduction of sorption affinity and non-linearity by multi-walled carbon nanotubes (MWCNTs). Nevertheless, the use of n- and cycloalkanes as molecular probes showed that a potential change in sorption mode from adsorption by MWCNTs to absorption into NOM-coated MWCNTs did not occur. Overall, the studied parameters indicated a decreased sorption by CNM after a release of these sorbents into the environment.
Sorption isotherms of a diverse set of molecular probes covering compounds of various polarities were determined to develop a poly-parameter linear free-energy relationship (ppLFER) for sorption by MWCNTs. This approach gave useful insights into the relevant interactions and their contribution to overall sorption. The development of a ppLFER allowed a significantly improved prediction of distribution coefficients between water and MWCNTs compared to commonly used predictions based on a correlation of sorption by MWCNTs with hydrophobicity parameters of sorbates, such as the octanol-water partitioning coefficient.
Finally, MWCNTs were explored for their potential application in solventless in-tube microextraction for the preconcentration of BTEX compounds from aqueous samples. For method development, a design of experiments was used for a systematic investigation of relevant extraction parameters and their interactions. The results of method validation emphasized the strong interaction of MWCNTs with BTEX and the promising potential of the sorbent in analytical chemistry compared to currently available sorbent material. In addition, the method was successfully applied to various real samples.
This thesis demonstrates that systematic approaches in combination with selected probe sorbates present useful insights into the molecular interaction of CNM with non-ionic organic compounds.Die Wechselwirkung (Sorption) von hydrophoben organischen Verbindungen (HOC) und kohlenstoffbasierenden Nanomaterialien (CNM) wurde bereits in gewissem Umfang untersucht. Ein grundlegendes und systematisches Verständnis der relevanten Sorptionsmechanismen fehlt aber bisher. Zudem wird als Folge ihrer zunehmenden Anwendung ein Eintrag von CNM in die Umwelt unweigerlich wahrscheinlicher. Folglich ist die Wechselwirkung von HOC und CNM auch unter umweltrelevanten Aspekten von großer Bedeutung: zum Beispiel zur Risikoabschätzung, ob CNM in der Umwelt den Verbleib und Transport von HOC beeinflussen. Ein qualitatives und quantitatives Verständnis der Wechselwirkungen zwischen HOC und CNM ist dafür von entscheidender Bedeutung. Zu diesem Zweck war das Ziel dieser Arbeit eine umfassende und systematische Untersuchung der Sorption von ausgewählten Sorbaten als molekulare Sonden an verschiedenen CNM.
Der Einfluss umweltrelevanter Parameter, wie Redox-Bedingungen, die Bestrahlung mit Licht und das Vorhandensein von natürlichem organischem Material (NOM), auf die Sorption an CNM wurde untersucht. Durch Anwesenheit von Sauerstoff und Bestrahlung änderten sich die Oberflächeneigenschaften von wässrig dispergiertem Fulleren (nC60) erheblich. Folglich reduzierte sich die Sorptionsaffinität und –kapazität polyzyklischer aromatischer Kohlenwasserstoffe an nC60. Zudem führte die Anwesenheit von NOM zu einer Reduzierung der Sorptionsaffinität und –nichtlinearität an mehrwandigen Kohlenstoffnanoröhren (MWCNTs). Hingegen zeigte die Verwendung von n- und Cycloalkanen als molekulare Sonden keine Änderung des Sorptionsmodus von Adsorption an die Oberfläche von MWCNTs zu Absorption in NOM-beschichtete MWCNTs. Insgesamt lassen die Ergebnisse der untersuchten Parameter auf eine verringerte Sorption an in die Umwelt eingetragenen CNM schließen.
Sorptionsisothermen wurden für eine Vielzahl diverser Molekularsonden unterschiedlicher Polarität experimentell bestimmt, um die Sorption an MWCNTs mittels poly-parameter linearer freie-Energie Beziehungen zu beschreiben. Dieser Ansatz gab nützliche Einblicke in die relevanten Wechselwirkungen und deren Beitrag zur Gesamtsorption. Die Entwicklung einer ppLFER erlaubte eine deutlich verbesserte Vorhersage der Verteilungskoeffizienten im Vergleich zu gängigen Vorhersagemodellen mittels einer Korrelation der Sorption an MWCNTs und Hydrophobizitätsparametern, wie der Oktanol-Wasser Verteilungskonstanten.
Schließlich wurden MWCNTs hinsichtlich einer möglichen Anwendung als gepackte Phasen in der lösemittelfreien In-tube Mikroextraktion zur Anreicherung von BTEX aus wässrigen Proben untersucht. Zur Methodenentwicklung wurde eine statistische Versuchsplanung verwendet, die eine systematische Untersuchung der relevanten Extraktionsparameter und deren potentieller Wechselwirkung erlaubte. Die Ergebnisse der Methodenvalidierung betonten die starke Wechselwirkung von MWCNTs und BTEX und damit das vielversprechende Potential von CNM als Sorbentmaterial in der analytischen Chemie im Vergleich zu derzeit verfügbaren Extraktionsphasen. Zudem wurde das Verfahren erfolgreich an verschiedenen Realproben angewandt.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass systematische Verfahren in Kombination mit ausgewählten Sorbatsonden, wertvolle Einblicke in die molekularen Wechselwirkungen von CNM mit nicht-ionischen organischen Verbindungen bieten
Neuroblastoma originate from neurelcreststemmcells
No full textDas Neuroblastom ist der häufigste solide extrakranielle Tumor des Kindesalters und weist eine große klinische Heterogenität auf. Amplifikationen des MYCN Onkogens finden sich in 20% aller Neuroblastome und korrelieren mit schlechter Prognose. Es wird diskutiert, dass sich Neuroblastome aus unreifen Neurralleistenstammzellen entwickeln. Um zu untersuchen, ob sich Neuroblastome tatsächlich aus Neuralleistenstammzellen entwickeln, wurde im Rahmen dieser Arbeit die Neuralleistenstammzellinie JoMa1 verwendet. JoMa1 Zellen wurden mit MYCN oder mit mutierten ALK-1174, einem Onkogen, welches in ca. 10% aller Neuroblastome mutiert ist, transfiziert. Beide Onkogene immortalisierten JoMa1 Zellen in vitro. JoMa1-MYCN und JoMa1-ALK-1174L Zellen, nicht aber JoMa1 Kontrollzellen, bildeten Tumore in Nacktmäusen, die humanen Neuroblastomen glichen. Die serielle Transplantation dieser Tumoren führte zu einer Beschleunigung der Tumorentwicklung. Eine Behandlung einer Zellinie, die aus einem JoMa1-MYCN Tumor etabliert worden war, mit einem MYCN Inhibitor bestätigte, daß die Tumorzellen weiterhin abhängig von MYCN waren. Im Rahmen dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, daß sich Neuroblastome tatsächlich aus Neuralleistenstammzellen entwickeln. Es konnte darüber hinaus gezeigt werden, daß die Onkogene MYCN und ALKF1174L tatsächlich das Potential haben, die Neuroblastomentstehung zu initiieren. Außerdem wurde mit dem JoMa1-Neuroblastommodell ein System zur Analyse der frühen Schritte der Neuroblastomentstehung und zur raschen Analyse des Neuroblastom-initierenden Potentials von Genen bzw. Genmutationen etabliert.Neurablastoma are the most common solid extracanial tumors of childhoodness and show a great clinical heterogenecity. Amplifications of the oncogene MYCN occur in 20% of all neuroblastoma and are connected with a poor prognosis. It is postulated that neuroblastoma originate from neuralcreststemcells. To prove whether neuroblastoma really originate from neuralcreststemcells JoMa1 cells - murine neuralcreststemcells - were used. JoMa1 cells were transfected with MYCN or mutated ALK-F1174. ALK-F1174 is an onocogene which is mutated in about 10% of all neurablastoma. Both oncogenes immortalize JoMa1 cells in vitro. In contrast to untransfected JoMa1 controll cells, JoMa1-MYCN and JoMa1-ALK-F1174L cells formed tumors in nude mice. These tumors resembled human neuroblastoma. The serial transplantaion of these tumors led to an increase of tumor development. Treatment of one cell line that had been established from a JoMa1-MYCN-tumor with an inhibitor of MYCN endorsed the remaining addiction of these tumors to MYCN. Summing up it could be shown that neurablastoma originate from neuralcreststemcells. Also it could be shown that the oncogenes MYCN and ALK-F1174L have the potential to initiate the formation of neuroblastoma. In addition, with the JoMa1 model a system has been established to analize the early steps of genesis of neuroblastoma and to analyze the oncogenic and neurablastoma-initiating potential of - partly yet unknown - genes and gene-mutations in a fast way
Molecular dynamics simulations of the aggregation of cocrystal formers with quantum chemical potentials using the example of acetylene - benzene
No full textMolekulardynamische Simulationen der Aggregation von Cokristallbildnern mit quantenchemischen Potentialen am Beispiel Acetylen-Benzol
Ein Kristall oder Cokristall einer oder mehrerer organischer Verbindungen stellt das ultimative Supermolekül dar und die Entwicklung der Supramolekularen Chemie hat ihre Grundlage unter Anderem in der Analogie, dass zwischen Supermolekülen und Molekülen bzw. intermolekularen Wechselwirkungen die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Molekülen und Atomen bzw. kovalenten Bindungen. Um Cokristalle durch gezieltes Design erhalten zu können, ist es notwendig, die spezifischen Wechselwirkungen zwischen Molekülen, die einen potentiellen Cokristall bilden, zu kennen und zu verstehen. Die Idee zu der vorliegenden Arbeit resultierte aus der Frage, welche Möglichkeiten die Verwendung eines quantenmechanisch abgeleiteten Potentials zur Beschreibung der intermolekularen Wechselwirkungen bei der Durchführung molekulardynamischer Simulationen der Cokristallbildner Acetylen und Benzol bietet. Der wesentliche Vorteil dieses Ansatzes liegt hier darin, dass entscheidende Hinweise auf die Strukturen der Energiehyperflächen verschiedener Aggregate erhalten werden können, die sonst aufwendige quantenmechanische Berechnungen erfordern würden. Die zur Beschreibung der intermolekularen Wechselwirkungen verwendeten Daten resultieren aus einer Berechnung der Energiehyperflächen der Dimere der enthaltenen Moleküle mit Hilfe der mit der Dichtefunktionaltheorie gekoppelten symmetrieadaptierten intermolekularen Störungstheorie (DFT-SAPT). Die Untersuchung erfolgt durch Energie-minimierungen und Simulationen von Aggregaten verschiedener Größe sowohl der Reinsubstanzen als auch der gemischten Aggregate. Die Energieminimierungen zeigen, dass der dominierende Energiebeitrag im Fall der Acetylen-Aggregate die elektrostatische Energie ist, im Fall der reinen Benzol-Aggregate überwiegt der van-der-Waals-Beitrag; ebenso nimmt im Fall der gemischten Aggregate der elektrostatische Beitrag mit zunehmender Anzahl der Acetylen-Acetylen-Kontakte zu. Die Auswertung der Simulationen kleiner Cluster ermöglicht Schlussfolgerungen bezüglich der Struktur der Energiehyperflächen und der Dominanz bevorzugter Orientierungen innerhalb der Strukturen. Dabei erweist sich der Verlauf der Energiehyperflächen der reinen Acetylen- und Benzol-Aggregate als erheblich flacher als im Fall der gemischten Aggregate. Die Hinweise auf eine kinetische Hemmung der Umlagerung von Struktureinheiten, die dem Strukturmotiv im Acetylen-Benzol-Cokristall entsprechen und die Begünstigung von Strukturen, die eine möglichst große Ausdehnung der linearen Acetylen-Benzol-Einheiten aufweisen deuten ebenso wie der Vergleich größerer Aggregate der gemischten mit den reinen Spezies auf eine energetische Begünstigung der gemischten Spezies hin. Weiterhin zeigen die durchgeführten Berechnungen auf, dass die hier angewandte Methode beim Vorliegen weiterer Energiehyperflächen potentieller Cokristallbildner einen systematischen Vergleich der verschiedenen Wechselwirkungen und deren Auswirkungen auf die Cokristallbildung ebenso wie die Simulationen der Clusterbildung ermöglichen sollte.Molecular dynamics simulations of the aggregation of cocrystal formers with quantum chemical potentials using the example of acetylene - benzene
A crystal or cocrystal built by one or more organic compounds represents the ultimate supermolecule. The development of supramolecular chemistry has its basis , among other things in the following analogy: Supermolecules are to molecules and the intermolecular bond what molecules to atoms and the covalent bond. In order to obtain cocrystals by specific design, it is necessary to know and understand the specific interactions between molecules, which form a potential cocrystal. The idea for the present study resulted from the question of the possibilities, which are offered by the use of a quantum-mechanically derived potentials for the description of intermolecular interactions in the performance of molecular dynamics simulations of cocrystal formers acetylene and benzene. In this case the main advantage of this approach is the possibility to obtain important clues to the structure of the energy surfaces of different aggregates without performing further extensive quantum mechanical calculations. The data used for the description of intermolecular interactions result from a calculation of the potential energy surfaces of the respective dimers of the molecules by using the combination of symmetry-adapted perturbation theory of intermolecular interactions with a density functional theory description of the underlying molecular properties (DFT-SAPT). The investigation carried out by energy minimization and simulations of aggregates of different sizes both of the pure substances and the mixed aggregates. The energy minimizations show that the dominant contribution of energy is in the case of the acetylene units the electrostatic energy, in the case of pure benzene aggregates the van der Waals contribution predominates; in the case of the mixed aggregates the electrostatic contribution rises with increasing number of acetylene-acetylene contacts. The evaluation of the simulations of small clusters allows conclusions regarding the structure of the energy surfaces and the dominance of preferred orientations within the structures. Here, the pathway of the energy surfaces of pure acetylene and benzene aggregates proved to be significantly flatter than in the case of the mixed aggregates. The indication for a kinetic inhibition of the rearrangement of structural units corresponding to the structural motif in the acetylene-benzene-cocrystal and favoring of structures which show the greatest possible extension of the linear acetylene-benzene units point as well as the comparison of larger mixed aggregates with the pure species to an energetic favoring of the mixed species. Furthermore, the calculations indicate that the method used here should allow - in the presence of other potential energy surfaces of cocrystal formers - a systematic comparison of the various interactions and their effects on the cocrystal forming
Technischer und wirtschaftlicher Vergleich von Herstellungsverfahren bei der Entwicklung von Kunststoffhohlkörpern in Automobilanwendungen
No full textKraftstofftanks sind heute nicht mehr einfache Behälter, sondern ein komplexes, hochintegriertes System in der Kraftstoffversorgungsanlage mit zahlreichen und hohen Anforderungen – auch wenn der Endkunde davon nur den Tankeinfüllstutzen und die Tankanzeige im Fahrzeug wahrnimmt.
Die Anforderungen an Kraftstoffbehälter steigen z. B. hinsichtlich der Umweltanforderungen und aufgrund neuer Fahrzeugarchitekturen und Antriebskonzepte, wie z. B. im Rahmen der Elektrifizierung. Der Tank ist somit Veränderungen unterworfen. Dies erfordert laufend die Optimierung und Neugestaltung von Herstellungsprozessen und Technologien. Heute steht eine Vielzahl von alternativen Fertigungsverfahren für Kunststoffkraftstoffbehälter zur Verfügung. Tankhersteller müssen das für den jeweiligen Kraftstoffbehälter unter technischen und wirtschaftlichen Gesichtspunkten optimale Herstellungsverfahren auswählen, um die hohen technischen Anforderungen zu erfüllen und die Komponente wirtschaftlich zu produzieren. Bei der Neuanschaffung von Anlagen sind große Investitionen zu tätigen und damit weitreichende Entscheidungen zu treffen. Dabei sind zahleiche und unterschiedlichste Kriterien zu berücksichtigen, was zu entsprechender Komplexität führt.
Diese Arbeit widmet sich diesen Themen und liefert einen umfassenden Überblick über die aktuellen Herstellungsverfahren und deren Leistungsspektrum sowie die Anforderungen an moderne Tanksysteme und die Verfahren zur Produktion von Kraftstoffbehältern. Die Methoden in der Produktentwicklung und bei der Entscheidung, welches Verfahren für welchen Tank am besten geeignet ist, stehen im Mittelpunkt dieser Arbeit.
Für die Produktentwicklung in der Automobilindustrie existieren viele verschiedenartige Methoden und Prozessmodelle. Für die wirtschaftliche Bewertung von Produkten, Projekten und Investitionsvorhaben gibt es ebenso zahlreiche Werkzeuge und Rechenschemata.
Somit entsteht bei Herstellern von Fahrzeugkomponenten und Systemen eine Vielfalt und Heterogenität von Werkzeugen im Produktentstehungsprozess. Es ist nicht möglich, ein wirtschaftlich und technisch vollständiges Bild bei der Auswahl von Herstellungsverfahren zu gewinnen, was negative Einflüsse auf die Anwenderakzeptanz, Vergleichbarkeit von Projekten und die Effizienz hat.
Die vorliegende Dissertation löst dieses Problem mit einer neuen, vollständigen Methodik zur reproduzierbaren Bewertung und Auswahl von Konzepten, Herstellungsverfahren und Handlungsalternativen, insbesondere für Kunststoffkraftstoffbehälter im Zuge der Produktentwicklung. Dabei wird auch auf bekannte Methoden zurückgegriffen. Kern der Bewertung ist die Nutzwertanalyse. Die Methodik unterstützt die Integration aller relevanten Fachbereiche (z. B. strategische Planung, Entwicklung, Prozessplanung, Einkauf, Logistik, Produktion, etc.) in einem flexibel nutzbaren Tool, mit einem einheitlichen, nachvollziehbaren Vorgehen und einem vollständigen Kriterienkatalog. Die Komplexität von Produktvarianten und -konzepten und den unterschiedlichen Herstellungsverfahren sowie die Abhängigkeiten zwischen Produktausführung und Herstellungsverfahren sind damit beherrschbar.
Ein zentrales Thema ist die Generierung vollumfänglicher Anforderungslisten, die neben den produkt- und verfahrensspezifischen Kriterien um ergänzende Anforderungen erweitert wer-den. Diese Anforderungslisten wurden hier zusammengeführt und nach verschiedenen Gruppen strukturiert, um handhabbare und damit bewertbare Hierarchieebenen und Cluster zu erarbeiten. So entstand ein strukturierter und gewichteter Bewertungskatalog mit technischen und wirtschaftlichen Kriterien für Produkt und Herstellungsverfahren. Die Cluster wurden gewichtet, ebenso die Kriterien. Alle relevanten Bewertungskriterien sind in eine Entscheidungssystematik eingebettet. Mit der durchgeführten Bedatung konnte eine Bewertung und Auswahl des am besten geeigneten Herstellungsverfahrens durchgeführt und das Vorgehensmodell anhand von zwei fiktiven Beispielen erprobt werden.
Die entwickelten Werkzeuge bieten Hilfestellung bei der Vorauswahl und anschließenden Detailbewertung der Herstellungsverfahren anhand objektiver Kriterien, auch bei veränderlichen Anforderungen in neuen Projekten. Theoretische Ansätze lassen sich auf weitere praktische Anwendungen übertragen. Die Methodik ist auf neu hinzukommende Verfahren und andere Produkte übertragbar, ebenso ist sie herstellerspezifisch anpassbar, führt jedoch unter Umständen zu anderen gültigen Ergebnissen.
Die Erstbewertung führt bei der Erprobung der Methode zu einem Ergebnis, das durch die Detailbewertung bestätigt und verfeinert wird. Die Detailbewertung liefert eine realistische Beurteilung, da das Tool im Ergebnis erwartungsgemäß jeweils das optimale Herstellungs-verfahren auswählt, mit dem vergleichbare, reale Kraftstoffbehälter in Serie gefertigt werden.
Technische und wirtschaftliche Vor- und Nachteile der Herstellungsverfahren und Varianten sind transparent gegenübergestellt.Modern fuel tanks are no longer mere containers but a complex system highly integrated in the fuel supply system with various high requirements beyond consumer perception.
Fuel tank specifications have changed to meet increasing environmental requirements, modern vehicle architecture and new drive concepts, e.g., in the course of electrification. Being subject to change, fuel tanks are constantly optimized in terms of production processes and technologies.
Today, there is a wide range of alternative manufacturing processes for plastic fuel tanks. To meet high technical requirements and efficiently produce high quality components, manufacturers face the task to select and/or to develop the technically and economically optimized production process for each part. Plant acquisition requires both major investments and far reaching strategic decisions, taking into account various criteria and thus increasing the complexity of the entire process.
This paper deals with the above issues, giving a comprehensive overview of the current pro-duction processes and their performance and elaborates on the requirements for modern fuelling systems and fuel tank production processes, specifically focusing on methods of product development and determination of the optimized process for each tank type.
The range of tools and process models for product development within automotive is com-prehensive, as is the scope of calculation schemes and economic evaluation methods for products, projects and planned investments. Gaining a technically and financially complete picture of the range of production methods in the supplier market seems a mission impossible, thus having a negative impact on customer acceptance, project comparability and efficiency.
This study presents a new comprehensive and reproducible approach for evaluation and determination of processes, concepts, production methods, specifically applicable to plastic fuel tank development, considering previously published data and tested methods.
The central focus of this study is on the implementation of a reliable costutility analysis for all business units involved (e.g., strategic planning, R&D, process planning, procurement, logistics, production, etc.), providing a flexible tool and a consistent, transparent procedure as well as a complete set of criteria, thus allowing controllability of the complex product and production process interdependency.
Generating comprehensive requirement lists including process and product specific criteria and continuously adding further requirements is a key issue. To generate rateable and manageable hierarchy levels and clusters, requirement specifications were merged and grouped, resulting in a structured and weighted reference guide based on technical and economical product and production process criteria.
The clusters and criteria were weighted; all relevant criteria are considered within the deci-sion-making method. Based on test data supplied, an optimized production process was determined and evaluated and the process model was tested with two fictitious examples.
The tools developed provide a means of preselecting and fine-graining production processes based on quantifiably criteria; they are flexibly applicable to new projects and changing requirements. All related theoretical approaches are transferable to practical application; the described methodology can be applied to new processes and/or be customized to meet manufacturers’ specifications, yet, possibly with different valid results.
Initial evaluation results, based on testing of principles and tools, using typical examples were verified by detailed assessments. Since the production process ultimately selected by the tool is in line with manufacturing methods used in series production of comparable fuel tank types, the tool has proven effective
A longitudinal study
No full textDie Erforschung der Motive für die Studien- und Berufswahl von Lehramtsstudierenden auf Staatsexamen und deren mögliche Veränderung im Laufe des Studiums incl. der Ursachenergründung stehen im Mittelpunkt der vorliegenden Längsschnittstudie. Mittels leitfadengestützter Interviews mit 28 Lehramtsstudierenden dreier Universitäten zu drei Messzeitpunkten stellt sich heraus: Nach dem positiven Kontakt zu Kindern/Jugendlichen durch Nachhilfe u. a. zu Studienbeginn als primäres Motiv bleibt die Begründung in Kontakt mit Kindern/Menschen sein (N = 28) während der zweiten (N = 24) und dritten Interviewrunde (N = 15) erhalten. Diese deckt sich zum Teil mit der neueren Literatur im deutschsprachigen Raum. Dabei ist es für die Befragten geringfügig motivierender, nach Abschluss des Studiums als Lehrerin zu arbeiten als das Studium zu beenden, denn die Mehrzahl hat das Studium mit dem Ziel begonnen, in diesem Beruf tätig werden zu wollen.
Schlüsselbegriffe: Lehramtsstudium, Motive Lehramtsstudierender, Studienwahl, LängsschnittstudieThe focus of this longitudinal study was to examine the motives of student teachers with regard to their decision to study for a teaching degree and to join the teaching profession, and to look at the possible changes in motives whilst pursuing their studies, as well as the reasons for this.
Semi structured interviews were used as an assessment tool. 28 student teachers from three universities, who were studying for the Certificate of Civil Service examination, were interviewed in three stages. Results:
At the start of their studies {N-28} the main reason for the choice of major and occupation was the positive contact with children/teenagers due to private lessons or other activities. During the course of the second {N-24} and third interview {N-15}, the motive to be in contact with children/humans, clearly remained. This is partially covered by the more recent German language research results.
Therefore for those questioned, the completion of their studies, and the ability to work as a teacher was a stronger motivating factor, rather than merely completing their studies.
Keywords: Teacher education, motives of student teachers, vocational choice, longitudinal stud
Results of daily praxis in a specialized centre
No full textIntroduction: Driven by studies in Asian Countries, 2nd line CT was established recently in advanced GC. This analysis was performed to investigate the role of 2nd line chemotherapy in unselected patients (pts) of daily praxis in a hospital department dedicated to gastrointestinal oncology. Methods: 376 pts from the data source of the hospital were screened from 1999 to 2012 and 92 pts fulfilled the inclusion criteria of this retrospective analysis.
Results: Characteristics of pts: median age 62y, m/f 54/38, synchrone metastases 59%, 1st line CT including platin derivatives 78%. The interval between end of 1st line and start of 2nd line CT was short with a duration of less than 3 months in 68% of the pts. Median duration of 2nd line CT was 8 weeks. 35 and 57 pts received mono- or combination CT, respectively, 17 of 57 (30%) including platin compounds. The rates of severe toxicity (grade > 2) were low (maximum 10% each for diarrhea and nausea/vomiting), but 35% of the pts had at least one episode of hospitalization due to toxic side effects. At time of evaluation 82/92 pts (89%) had died. Median overall survival (OS) from start of 2nd line CT reached 7.3 months (mo) and 27% of pts survived 1 year. The calculated OS since start of 1st line CT was 14.4 mo. Progression free survival (PFS) was 2.9 mo. There was no difference in OS and PFS for pts > 70y and younger ones. Peritoneal carcinomatosis (p<0.01) was a negative prognostic factor for OS (4.6 versus 9.8 mo) as was treatment free interval of less than 3 mo (p=0.02) and 2nd line CT without platin for PFS.
Conclusions: Our results confirm the value of 2nd line CT in the era before including molecular directed drugs. The survival data in unselected pts treated in daily praxis at an experienced centre are comparable to those of multicentric randomized studies. Peritoneal carcinomatosis and short treatment free interval after 1st line CT may preclude pts from starting 2nd line CT. The role of platin combinations should be evaluated in 2nd line CT
The role of LEF1 and the WNT signaling pathway in B cell development and leukemia
No full textDer WNT-Signalweg steuert viele zelluläre Prozesse wie zum Beispiel die Lymphopoese. Die Rolle der Signalkaskade ist bei diesem Prozess, insbesondere für die Reifung der B-Zellen nur unzureichend aufgeklärt. Es ist jedoch klar, dass eine nicht normale Aktivität ein wichtiges Kennzeichen der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist. In beiden Prozessen scheint einem der Effektorproteine des Signalwegs, dem Transskriptionsfaktor LEF1, eine besondere Rolle zuzukommen. Die bisherigen Erkenntnisse zeigen, dass LEF1 sowohl an der Reifung von B-Zellen als auch bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der chronischen lymphatischen Leukämie beteiligt ist.
Das Ziel dieser Arbeit ist es ein neues, einfach zu adaptierendes Mausmodel für die Untersuchung des Transskriptionsfaktors zu etablieren. Dabei soll transgenes LEF1 gezielt in verschiedenen Geweben exprimiert werden um dessen Rolle bei der Entstehung von Neoplasien und der B-Zellreifung zu untersuchen. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung der Wirkung verschiedener WNT-Inhibitoren, insbesondere der von neu entwickelten Stickstoff donierenden Acetylsalicylsäure Derivaten (NO-ASA), auf CLL Zellen zu testen und die Wirksamkeit im Tiermodell zu überprüfen.
Das neu entwickelte R26lef1 Model basiert auf dem Cre-loxP-System, welches eine zielgerichtete Expression des Transgens in verschiedenen Geweben, Zelltypen oder Entwicklungsstadien erlaubt. Die Expression war stabil und ermöglicht dadurch Langzeitbeobachtungen. Die Expression von transgenem LEF1 in den B-Zellen, induziert durch eine CD19 abhängige Expression der Cre-Rekombinase, führte zu einer signifikanten Reduktion der B-Zellen um 3-6% in den Lymphozyten des peripheren Blutes, des Knochenmarks und der Milz. Bei einer mittleren Beobachtungszeit von mehr als 12 Monaten wurden jedoch weder Veränderungen des Phänotyps noch Neoplasien festgestellt die direkt auf die Expression von LEF1 zurückzuführen waren. Die Expression von LEF1 in transitionellen B-Zellen, abhängig vom Cr2 Promotor, führte zu keiner signifikanten Veränderung. Eine ubiquitäre Expression von transgenem LEF1 führte zu Anomalien bei der Entwicklung des Schädels, insbesondere zu dessen Verkürzung. Dieser Phänotyp ähnelt dabei sehr einem Mausmodell bei welchen Axin2 deletiert wurde und welches dadurch ein Model mit einer starken Aktivierung des WNT-Signalweges repräsentiert. Zusammenfassend ist das R26lef1 funktional und erlaubt gezielte und stabile Expression des Transgens, wodurch Langzeitbeobachtungen ermöglicht werden. Die Expression von transgenem LEF1 scheint die Entwicklung der B-Zellen nicht zu beeinflussen sondern scheint nur deren Proliferation zu behindern. Es wurden keine Neoplasien festgestellt, die auf die Expression des Transkriptionsfaktors zurückzuführen sind.The WNT signaling pathway regulates many different cellular processes, among them lymphopoiesis. Especially its influence on B cell maturation is not well understood, but it is clear that abnormal pathway activity is one of the hallmarks of B cell neoplasia like chronic lymphocytic leukemia (CLL). As one of the downstream effectors of the WNT signaling cascade, LEF1 (Lymphoid enhancer-binding factor 1) was suggested to play a pivotal role in B maturation as well as in the development and in sustaining of neoplasia like CLL. The goal of this project was to develop an easily adaptable LEF1 dependent mouse model to elucidate the effects of LEF1 overexpression in B cells and other tissues. Furthermore, it was designed to test whether the LEF1 overexpression, which is common in several cancers, has oncogenic potential. The secondary goal of this project is to test if newly developed NO-ASA derivates, a known class of WNT inhibitors, might provide a feasible strategy for experimental treatment of chronic lymphocytic leukemia. The substances were tested for their efficacy, selectivity and bioavailability.
The newly developed R26lef1 mouse model is highly adaptable, by using the Cre-loxP-system, and allows specific transgene expression in different tissues, cell types or developmental stages. The expression is stable and allows long-term experiments. The induction of expression by CD19 controlled Cre expression resulted in transgene expression in 76% of all B cells. The overexpression of LEF1 in the murine B cells leads to increased WNT signaling, which results in 3-6% less B cells in the lymphocytes of the peripheral blood, bone marrow and spleen when compared to control mice. Neither phenotypical differences of the lymphocytes nor a leukemia induction were detected in an average monitoring period of over 12 month. The overall survival was also not significantly altered, but LEF1 expressing mice developed more often cancers, which possibly reflects a reduced immune surveillance. The induction of LEF1 expression by a Cr2-cre construct revealed no significant differences to control mice. A CMV dependent Cre expression led to an abnormal skull formation resulting in a shortened snout. This phenotype is highly similar to Axin2 knock-out mice, which represent a strain with abnormally active WNT signaling. In a nutshell, the experiments show that the R26lef1 mouse model is functional and allows stable transgene expression in different tissues in long term experiments. The LEF1 overexpression in B cells seems not to hamper maturation, but rather affects proliferation. Overall LEF1 overexpression failed to induce neoplasia.
In several studies, including this one, NO-ASAs, which were reported to inhibit WNT signaling, proved to be an effective and selective substances to drive chronic lymphocytic leukemia cells into apoptosis. mRNA analysis of CLL cells treated with the para isomere of NO-ASA, revealed an increased expression of heat-shock proteins and other stress related genes, which hint to an regulation by the NFκB signaling pathway. No association with WNT signaling pathway was found in this study. In order to further increase efficacy and selectivity, several derivatives of para-NO-ASA were developed. Experiments with the new NO-ASA derivatives, conducted in parallel to this study, showed an increase in selectivity and efficacy especially for two candidate substances (B9 & B12). These substances were used in in vivo experiments. B9 significantly inhibited the growth of JVM3 tumors, with a maximum inhibition ratio of 65% in a xenograft mouse model and was well tolerated (8 mg/kg, every 2nd day, intraperitoneal). B12 failed to inhibit tumor growth compared to the control group. Overall, B9 is superior to its parent compound and shows promise for a future use as a drug in the treatment of chronic lymphocytic leukemia