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Zur Rolle von Platin-DNA-Addukten in Tumorzellen für das zelluläre und klinische Ansprechen auf eine Cisplatin-Behandlung: Neue Ansätze zur Prädiktion und Modulation
No full textPlatin-Komplexe stellen eine der wichtigsten und wirksamsten Substanzgruppen in der systemischen Tumortherapie dar und zählen aufgrund des breiten therapeutischen Spektrums zu den klinisch routinemäßig eingesetzten Tumortherapeutika. Die antineoplastische Wirkung der Platin-Komplexe beruht auf ihrer Reaktion mit bestimmten Basenpositionen in der DNA-Doppelhelix und der Ausbildung zytotoxischer DNA-Addukte. In der onkologischen Klinik wird die antineoplastische Wirksamkeit dieser Medikamente begrenzt durch i) primäre oder sekundär auftretende Resistenzen der Tumore gegenüber dem Wirkstoff und ii) den typischen gravierenden Nebenwirkungen in bestimmten Organen.
In dieser Arbeit wurden am Beispiel des Zytostatikums Cisplatin wichtige Aspekte beider Problemkreise adressiert und anhand von in vivo- (Mausmodell), in vitro- (TumorZelllinien) und ex vivo- (primäre humane Tumorzellen) Ansätzen funktionell untersucht. Neben den Mechanismen, die dem Resistenzphänotyp beziehungsweise den organspezifischen Nebenwirkungen zugrunde liegen, zielte ein Hauptaspekt dieser Arbeit auf die Möglichkeit einer pharmakologischen Beeinflussung beider Prozesse mit der Möglichkeit, das therapeutische Fenster dieser Substanzgruppe dadurch zu erweitern. Als relevante Tumorentität habe ich mich dabei auf das Ovarialkarzinom (OVK) konzentriert, da hier i) die Behandlung mit Platin-Medikamenten bei der Erstlinien-Therapie im Vordergrund steht, ii) das Resistenzverhalten das entscheidende klinische Problem darstellt, iii) ein Satz gut etablierter OVK-Zellkulturmodelle zur Verfügung steht und iv) die Logistik für den Zugriff auf primäre humane Tumorzellen aufgebaut werden konnte.
Als wichtigste Ergebnisse ergaben sich aus meinen Untersuchungen:
Beim Vergleich von Cisplatin-sensitiven und –resistenten OVK-Zelllinien zeigte sich, dass die Resistenz gegenüber dem Zytostatikum mit einer reduzierten DNAAdduktbildung einhergeht, die wiederum auf einem verringerten intrazellulären Medikamentenspiegel beruht. Das weist auf die Beteiligung von Import/Exportmechanismen bei der Resistenzselektion hin. Bei ex vivo mit Cisplatin behandelten primären OVK-Zellen aus Tumorresektaten oder aus Aszites-Biopsien konnte erstmals ähnlich große Unterschiede in der DNA-Adduktbildung detektiert werden.
Eine Reihe pharmakologischer Transport-Modulatoren, die in dieser Arbeitsgruppe ursprünglich zur Prävention der hohen DNA-Platinierung in nebenwirkungsrelevanten Zellen des Normalgewebes etabliert worden waren, wurden hier auf ihre Wirkung bei Ko-Applikation mit Cisplatin auf Tumorzellen untersucht. Hierbei sollte herausgefunden werden, ob die Effizienz einer Platin-basierten Therapie durch die Modulatoren beeinträchtigt wird. Dabei zeigte sich bei den getesteten OVK-Zelllinien keine negative Wirkung auf den DNA-Adduktgehalt. Im Gegenteil führte die Vorbehandlung bei den meisten Zelllinien sogar zu einer erhöhten DNA-Platinierung, die jeweils mit einer erhöhten intrazellulären Gesamtplatin-Konzentration verknüpft war. Dies galt gleichermaßen für sensitive wie auch resistente Zellvarianten, deren Pt-Adduktgehalt dadurch in einigen Fällen auf das Ausgangsniveau der sensitiven Zellen angehoben wurde.
Anhand eines Caspase-3-Aktivitätstests konnte gezeigt werden, dass die durch die Ko-Applikation der Modulatoren vermehrte DNA-Platinierung zu einer erhöhten Cisplatin-induzierten Apoptoserate bei den OVK-Zelllinien führt. Die Modulatoren alleine zeigten hierbei kein zytotoxisches Potenzial.
Diese Befunde an OVK- und anderen humanen Malignomzelllinien wurden auf ihre Relevanz für klinische Fragestellungen an vitalen primären Tumorzellen aus dem Primarius und aus Aszites geprüft. Die Ko-Applikation der Modulatoren mit Cisplatin führte auch hier zu einer deutlichen Erhöhung des DNA-Adduktgehaltes. Besonders die Fraktion der auffällig niedrig platinierten OVK-Zellen aus dem Aszites, die möglicherweise den Ausgangspool für Platin-resistente Rezidive oder Metastasen darstellt, konnten durch die Vorbehandlung auf ein deutlich höheres Adduktniveau gebracht werden. Dies sollte, in Analogie zu den in vitro-Ergebnissen, zu einer signifikanten Sensitivierung dieser kritischen Zellfraktion gegenüber einer PlatinTherapie führen.
Schließlich wurde an einem Mausmodell gezeigt, dass der Transportmodulator DO9 neben seiner markanten Schutzwirkung vor einer übermäßigen DNA-Adduktierung in den nebenwirkungsrelevanten Zellen von Niere, Innenohr und Dorsalganglien ebenfalls die systemische Toxizität einer mehrzyklischen Cisplatin-Therapie drastisch reduzieren. Des Weiteren konnte bei der Cisplatin-induzierten Neurotoxizität die
Mantelzellen der Dorsalganglien aufgrund ihrer hohen Adduktbelastung als die sehr wahrscheinlich kritischen Zielzellen identifiziert werden.
Da es für das Ovarialkarzinom wie auch für viele andre Tumorentitäten bisher keine verlässlichen Parameter für das klinische Ansprechen auf eine Platin-basierte Therapie gibt, böte die hier erarbeitete Analytik von ex vivo Cisplatin-exponierten primären Tumorzellen bereits im Vorfeld einer Chemotherapie erstmalig die Möglichkeit, eine Aussage über den zu erwartenden Behandlungserfolg zu machen. Die klinische Anwendung der hier untersuchten Transport-Modulatoren, von denen zwei bereits als Medikament für andre Indikationen zugelassen sind, könnte das therapeutische Fenster für die eine Cisplatin-Behandlung deutlich erweitern, bei gleichzeitig drastischer Reduktion der Therapie-induzierten Nebenwirkungen
Randomisierte kontrollierte Studie zu Yoga bei Colitis Ulcerosa
No full textDie vorgestellte Studie untersuchte den Einfluss einer 12-wöchigen Yogaintervention auf die krankheitsspezifische Lebensqualität von Patienten mit Colitis ulcerosa im Vergleich zur Edukation über Selbsthilfemöglichkeiten. Das Studiendesign war als monozentrische, einfach verblindete, prospektiv randomisierte Studie mit Parallelgruppendesign angelegt, bei dem 39 Patienten in die Yogagruppe und 38 Patienten in die Kontrollgruppe randomisiert wurden und somit das Patientenkollektiv eine Anzahl von 77 Patienten umfasste. Die Patienten der Yogagruppe nahmen an einer 12-wöchigen Hatha-Yogaintervention teil, während die Patienten der Kontrollgruppe in diesem Zeitraum Selbsthilfebücher zur Edukation erhielten. Der Übungs- und Beobachtungszeitraum umfasste ein halbes Jahr mit drei Messzeitpunkten (vor Studienbeginn, nach 12 Wochen und nach 24 Wochen). Zu diesen Zeitpunkten wurde der Hauptzielparameter, die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach 12 Wochen, sowie die Nebenzielparameter, die Krankheitsaktivität, generische Lebensqualität, Angst und Depressivität, subjektive Stress- und Körperbewusstheit anhand von standardisierten Fragebögen erfasst. Zudem wurden Entzündungsparameter im Blut und im Stuhl zu den jeweiligen Messzeitpunkten bestimmt. In Bezug auf den Hauptzielparameter, die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach 12 Wochen, zeigte die Yogagruppe zu beiden Messzeitpunkten in Woche 12 (p=0,018) und in Woche 24 (p=0,022) eine signifikante Verbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dabei wiesen 21 Patienten der Yogagruppe eine klinisch relevante Verbesserung von mindestens 16 Punkten auf im Vergleich zu 12 Patienten der Selbsthilfegruppe. Im Bereich der Nebenzielparameter wies die Yogagruppe in fast allen Bereichen signifikante Gruppenunterschiede auf. Insbesondere die Krankheitsaktivität (CAI) der Patienten in der Yogagruppe verbesserte sich im Verlauf der Studie nach sechs Monaten signifikant (p=0,029) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Keine signifikanten Unterschiede konnte die Studie in Bezug auf klinische Laborparameter darleg n. Alle unerwünschten Ereignisse, die während der Studie auftraten, wurden erfasst und standen in keinem erkennbaren Zusammenhang zu der Yogaintervention.
Abschließend lässt sich festhalten, dass Yoga im Vergleich zur Edukation in Form von Selbsthilfebüchern eine signifikante Zunahme der krankheitsspezifischen sowie der allgemeinen Lebensqualität von Patienten mit Colitis ulcerosa erzielen kann. Die Studie gibt außerdem erste Hinweise darauf, dass Yoga als supportive Maßnahme einen positiven Einfluss auf den Krankheitsverlauf generieren kann.Randomized clinical trial: Yoga versus written self-care advice for ulcerative colitis.
A randomized controlled trial on yoga for ulcerative colitis
Contribution to the development of the recycling from magnets with alloying elements from elements of the lanthanide group by sorting and preparation processes in the pre-process
No full textDer Abbau Seltener Erden findet in China wegen der erhöhten Konzentration, z.B. als Nebenprodukt des Eisenabbaus statt. Dauermagnete auf Basis Seltener Erden werden anwendungsbezogen in komplexen Herstellungsverfahren mit einem hohen Maß an Optimierungsbestreben gefertigt. Acht Anwendungsszenarien spiegeln in dieser Arbeit den Rückfluss der Dauermagnete aus ihren Anwendungsgruppen in die Verwertungswege wider. Generell findet eine Verdünnung der Seltenen Erden durch die Produktionskette und zusätzlich durch die Sammelsysteme statt. Durch die Beschreibung dieser Verwertungswege und Abflüsse bietet sich die Möglichkeit auf die individuellen Stoffströme durch geeignete Aufkonzentrations- und Recyclingmethoden einzugehen. Die Hemmnisse des Recyclings von Magneten: Innovationshemmung, geringe Verfügbarkeit, Qualitätssicherung, Export und nicht etablierte Recyclingketten werden beschrieben. Ein großtechnisch umgesetztes Beispiel für das Recycling von Magneten wird vorgestellt. Es wird auf die Hemmnisse und Herausforderungen eingegangen. Die Eisen-Magnet-Trennung ist ein Verfahren, das automatisiert Magnetgemische aufkonzentrieren kann. Es wird gezeigt, dass bis zu 43% der enthaltenen Dauermagnete aus geschredderten Festplatten aussortiert werden können. Im Bereich der 1-5mm Fraktion können sogar 90% der enthaltenen Dauermagnete aufkonzentriert werden. Die Klassifizierung von Dauermagneten aus Magnetgemischen ist stoffspezifisch zu betrachten. Das Zerkleinern der Magnete spricht theoretisch eher für eine Verschlechterung der Rahmenbedingungen bei der Klassifizierung der Magnete mit einem Wirbelstromabscheider. Ein nicht überwundenes Problem ist der Umgang mit kunststoffgebundenen Magneten.Due to high occurrence the extraction of rare earths mainly takes place in China, for example as a by-product of the iron extraction. Rare earths are used to apply permanent magnets in complex manufacturing processes with a high need of optimization efforts. In this thesis eight application scenarios reflect the backflow of the permanent magnets from their application groups into their recycling routes. In general, the rare earths are diluted during the production chain and additionally by the collection systems. By describing these utilization paths and drains, it becomes possible to improve the individual material flows through appropriate concentration and recycling methods. As obstructions of magnetic recycling inhibition of innovation, low availability, quality assurance, export and non-established recycling chains are described. In this thesis a large-scale example of magnetic recycling is presented; barriers and challenges are addressed. The iron-magnetic separation is a process which can automatically concentrate magnetic mixtures. It is shown that up to 43% of the contained permanent magnets can be sorted out of shredded hard disks. In the range of the 1-5 mm fraction even 90% of the contained permanent magnets can be concentrated. The classification of permanent magnets from magnetic mixtures must be regarded specific to the substance. The shearing of the magnets theoretically impairs basic conditions in the classification of the magnets with an eddy current separator. One problem that has not been overcome is the handling of plastic-bound magnets
Decisions based on ratings, reviews, and recommendations - the cognitive processing of online information
No full textThe Internet allows consumers to find different kinds of information about products or services before a purchase. For instance, there is objective information provided by the platform or marketer, as well as different subjective opinions and several forms of ratings generated by users who already bought the product. This cumulative doctoral dissertation aims at depicting the cognitive process that consumers go through when choosing a product while using Internet information. More precisely, this thesis will focus on Internet platforms that contain objective and subjective information to facilitate consumer’s decision-making (i.e. review websites). In order to do this, the decision-making model of Schiebener and Brand (2015) is taken as a theoretical reference. This model is characterized for understanding decision making as a process carried out by two systems that interact constantly. Thus, the reflective system, which is rational and calculative interacts with the impulsive system, which is based on emotional reactions and somatic activity in order to evaluate the options that lead to a decision. Based on this assumption, this thesis integrates the results of three empirical articles. Article 1 uses a Choice-Based Conjoint analysis to identify which type of information provided on review websites is more relevant for consumers and how executive functions are related to the preference for objective or subjective information. The results showed that participants preferred subjective information, such as reviews and ratings, and also that cognitive flexibility and categorization are cognitive abilities related to the preference for objective information. Article 2 used a Judge-Advisor System to measure the influence of both types of information on the final decision. In this study, participants correctly assessed which products were more advantageous based only on objective information. Furthermore, it was found that user recommendations are highly influential for consumers, especially when these come from a high number of users. Article 3 used an experimental design to investigate how Internet cues and the writing style influence consumers’ purchase intention and their perceived trustworthiness of online reviews. The results showed that factual online reviews were perceived as more trustworthy, less fake and entail a higher purchase intention when compared to an emotional writing style. The results of the three articles are supported by literature using other dual-system approaches, such as the Elaboration Likelihood Model. Hence, these results and the subsequent discussions on a meta-level about the role of online descriptions, social influence, and decision confidence; contribute to the development of a theoretical model, based on Schiebener and Brand (2015), which explains how consumers process different types of online information in order to make purchase decisions.Das Internet ermöglicht Verbrauchern, vor dem Kauf eine differenzierte Informationssuche über Produkte oder Dienstleistungen durchzuführen. Es gibt sowohl objektive Informationen, die von der Website oder dem Online-Händler bereitgestellt werden, als auch persönliche Meinungen und Bewertungen anderer Nutzer. Diese kumulative Dissertation zielt darauf ab, den kognitiven Prozess darzustellen, den Verbraucher durchlaufen, wenn sie ein Produkt, basierend auf Informationen aus dem Internet, wählen. Die Arbeit fokussiert sich auf Internetplattformen, die objektive und subjektive Informationen beinhalten, um die Entscheidungsfindung der Verbraucher zu erleichtern. Dafür wird das Entscheidungsmodell von Schiebener und Brand (2015) als theoretische Grundlage verwendet. Anhand dieses Modells wird die Entscheidungsfindung als ein Prozess verstanden, der sich aus zwei unabhängigen Systemen zusammensetzt. Das reflektive System, welches rational und kalkulativ ist, interagiert mit dem impulsiven System, welches auf emotionalen Reaktionen und somatischer Aktivität basiert. Beide Systeme stehen in Verbindung miteinander, um Informationen zu bewerten, die zu einer Entscheidung führen. Ausgehend von dieser Annahme umfasst diese Arbeit die Ergebnisse von drei empirischen Artikeln. Artikel 1 verwendet eine Choice-Based Conjoint-Analyse, um zu ermitteln, welche Informationen auf Review-Websites für Verbraucher relevanter sind und wie exekutive Funktionen mit der Präferenz für objektive und subjektive Informationen zusammenhängen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Teilnehmer subjektive Informationen, wie Bewertungen und Rezensionen, bevorzugten und dass kognitive Flexibilität und Kategorisierung in Zusammenhang mit der Präferenz für objektive Informationen stehen. Artikel 2 verwendete ein Judge-Advisor System, um den Einfluss beider Arten von Informationen auf die endgültige Entscheidung zu messen. In dieser Studie bewerteten die Teilnehmer allein auf Grundlage objektiver Informationen korrekt, welche Produkte vorteilhafter waren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Benutzerempfehlungen einen großen Einfluss auf Verbraucher ausüben, insbesondere wenn diese von einer großen Anzahl von Benutzern stammen. In Artikel 3 wurde ein experimentelles Design verwendet, um zu untersuchen, wie Internet-Cues und der Schreibstil von Online-Rezensionen die Kaufintention und die wahrgenommene Vertrauenswürdigkeit der Teilnehmer beeinflussen. Die Ergebnisse zeigten, dass objektive Online-Reviews als vertrauenswürdiger wahrgenommen wurden und im Vergleich zu einem emotionalen Schreibstil zu einer höheren Kaufabsicht führten. Die Ergebnisse der drei Artikel werden durch Literatur gestützt, die andere duale Systemansätze verwendet, wie das Elaboration Likelihood Model. Mit diesen Ergebnissen und den anschließenden Diskussionen über die Rolle eines möglichen sozialen Einflusses auf den Entscheidungsprozess und die Entscheidungssicherheit wurde ein theoretisches Modell basierend auf Schiebener und Brand (2015) erstellt, welches erklärt, wie Verbraucher verschiedene Online-Informationen verarbeiten, um Kaufentscheidungen zu treffen
The characterization of immune cells in Asm-overexpressed mice
No full textLysosomal enzyme acid sphingomyelinase (ASM) is known for regulating cellular ceramide, by converting sphingomyelin (SM) into ceramide. Mutations in SMPD1, the ASM encoding gene, cause Niemann-Pick disease with the symptoms of progressive hepatosplenomegaly, pulmonary defects, heart and brain disease. The alternation of Asm activity results in abnormal level of ceramide, and is involved in cancer, neuro-degeneration, cardiovascular diseases, apoptosis, and cystic fibrosis. There are a few studies demonstrating the relation of Asm with immune cells, however, its role is yet to be confirmed.
The tAsm mouse model is a Smpd1 (sphingomyelin phosphodiesterase 1) transgen-ic mouse line, in which Asm is overexpressed. Using this mouse model the direct re-lation in between Asm and immune system could be studied. Leucocytes are the ma-jor cell type in the immune system. These cells include lymphocytes, monocytes and neutrophils. They develop in the bone marrow and thymus and migrate to different lymphoid organs for their functions once mature. The present study focuses on the characterization of tAsm mice on T lymphocytes, B lymphocytes, and macrophages in the lymphoid organs spleen, lymph node and thymus.
The migration, innate and adaptive response were examined. Asm overexpression did not seem to have effect on T lymphocytes, B lymphocytes, and macrophages without immunization, because there was no obvious change in populations and lo-calization. Interestingly, B cells and dendritic cells were seen closely related to ceramide-expressing cells. The current study confirmed that the tAsm mouse model provide a useful platform for immunological researches, since it showed baseline close to the wildtype (WT) healthy mice. Our findings also revealed the potential roles of B cells and dendritic cells in Asm overexpression.
Das lysosomale Enzym saure Sphingomyelinase (Asm) reguliert zelluläre Ceramidspiegel, in dem es Sphingomyelin zu Ceramid hydrolysiert. Mutationen im Smpd1-Gen, welches die Asm kodiert, führen zur Niemann-Pick-Typ A bzw. B Erkrankung, deren Symptome neben einer progressiven Hepatosplenomegalie Beeinträchtigungen von Lungen-, Herz- und Hirnfunktionen umfassen. Änderungen der Asm-Aktivität und damit einhergehende veränderte
Ceramidlevel, spielen bei diversen Krankheitsbildern eine Rolle. Diese umfassen unter anderem die Mukoviszidose, neurodegenerative Syndrome sowie Tumor- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es gibt Studien, die darauf hinweisen, dass die Asm auch in Immunzellen von Bedeutung ist, die konkreten Implikationen müssen jedoch noch aufgezeigt werden.
Als Mausmodell für die Asm-Überexpression dient ein für Smpd1 transgener Mausstamm (tAsm). Anhand dieses Modells wurde die Bedeutung der Asm für das Immunsystem untersucht. Die zellulären Bestandteile des Immunsystems werden als Leukozyten, weiße Blutzellen, bezeichnet. Zu diesen zählen unter anderem Lymphozyten, Monozyten und Neutrophile. Ihre Entwicklung findet im Knochenmark und dem Thymus statt. Nach ihrer Reifung wandern sie in die verschiedenen lymphatischen Organe aus, um ihre jeweiligen Funktionen zu erfüllen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Charakterisierung der lymphatischen Organe des tAsm Mausmodells, mit Fokus auf Makrophagen, T- und B-Zellen in der Milz, den Lymphknoten und dem Thymus. Hierfür wurden die Migration, sowie angeborene wie adaptive Immunantworten untersucht. Allein die Überexpression der Asm hat keinen Effekt auf die untersuchten Zelltypen, wenn man Änderungen der Populationsgröße oder die Lokalisierung der Immunzellen betrachtet. Interessanterweise wurden B-Zellen und dendritische Zellen in räumlicher Nähe zu ceramidreichen Zellen beobachtet.
Mit dieser Arbeit konnte bestätigt werden, dass das tAsm Mausmodell ein geeignetes Mittel zur Untersuchung des Immunsystems ist. Die transgenen Mäuse sind im Grundzustand gesunden Wildtyp-Mäusen sehr ähnlich und zeigen keine inhärenten Aberrationen von Immunzellen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass B-Zellen und dendritische Zellen interessante Ziele für weiterführenden Studien sein können
Strategien des Ressourcenmanagements: Erfassung von Kompetenzen und deren Bedeutung für den Studienerfolg
No full textAkademisches Lernen stellt im Vergleich zu schulischem Lernen deutlich höhere Anforderungen an die Selbstregulation und die strategische Ausrichtung des Lernprozesses und stellt Erstsemesterstudierende damit vor kaum bekannte Herausforderungen. Betrachtet man hierzu die einschlägige Literatur, so werden zwei Punkte deutlich. Zum einen deuten Forschungsbefunde darauf hin, dass Ressourcenmanagementstrategien in diesem Kontext eine wichtige Rolle zukommt – und zwar in direkter als auch in vermittelnder Funktion. Zum anderen geht aus der einschlägi-gen Lernstrategieliteratur ein Mangel an Instrumenten hervor, die das Wissen über Ressourcenmanagementstrategien sowie die adäquate Umsetzung dieses Wissens valide und reliabel erfassen. Ein Punkt, der in diesem Zusammenhang häufig kritisch diskutiert wird, betrifft eine mangelnde Situationsspezifität der gängigen Lernstrategiefragebögen sowie die Nichtberücksichtigung qualitätsbezogener Anwendungsaspekte. Aus diesem Grund wird im Rahmen des Dissertationsvorhabens ein neues Instrument entwickelt und validiert. Das Instrument basiert auf dem Situational-Judgement-Ansatz und ermöglicht es, neben dem Strategiewissen auch qualitätsbezogene Defizite des Strategieeinsatzes in konkreten Studiensituationen zu erfassen. Beides zusammengefasst ermöglicht die Bildung eines Ressourcenmanagement-Kompetenzscores. Eine papierbasierte Version dieses Instruments zeigt eine gute psychometrische Qualität. Es lassen sich mittels konfirmatorischer Faktorenanalysen – neben einem Globalfaktor – die fünf ressourcenbezogenen Subfaktoren Zeitmanagement, Anstrengung, Motivationsregulation, Hilfesuchen und Gestaltung der Lernumgebung getrennt abbilden. Analysen zur konvergenten und diskriminanten Validität verweisen auf gegebene Konstruktvalidität. Auch in einer computerbasierten, adaptierten Version des Instruments kann die fünffaktorielle Struktur bestätigt werden. Zudem weist die fünffaktorielle Struktur starke Messinvarianz auf – und zwar im Vergleich zwischen zwei Studienfächern sowie im Längsschnitt über zwei Messzeitpunkte im ersten Studiensemester. In den im Rahmen des Dissertationsvorhabens durchgeführten Studien zeigt sich weiter, dass Faktoren des Ressourcenmanagements, erfasst mit dem neuen Instrument, Studienerfolgsindikatoren auch über kognitive Variablen hinaus signifikant vorhersagen können. Ein Gruppenvergleich zwischen Studienfächern mit unterschiedlichen Leistungsanforderungen im ersten Semester deutet zudem darauf hin, dass Faktoren des Ressourcenmanagements, unabhängig vom Studienfach, eine zentrale Rolle in der Vorhersage von Studienleistung zukommt. Darüber hinaus geht aus den durchgeführten Studien hervor, dass ausgewählte Faktoren des Ressourcenmanagements (Zeitmanagement, Anstrengung, Motivationsregulation) den Zusammenhang zwischen Gewissenhaftigkeit und Studienerfolg vermitteln. Dieser Prozess kommt für Anstrengung und Motivationsregulation allerdings nur zum Tragen, wenn eine hohe Ausprägung an Gewissenhaftigkeit vorliegt
Rechnungsgestützte Einblicke und Katalysatorsynthesen für die elektrochemische CO2-Reduktion
No full textDie effiziente Umwandlung von CO2 in nützliche Produkte kann helfen, zwei große und aktuelle Probleme der Menschheit zu lösen: Energiespeicherung und globale Erwärmung. Die elektrochemische Umwandlung von CO2 ist ein vielversprechendes Forschungsgebiet, wobei Kupfer einer der aktivsten Katalysatoren mit einer starken Selektivität für wertvolle Produkte ist.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der elektrochemischen CO2-Reduktion von einem quantenmechanischen Standpunkt aus und wendet die Ergebnisse in der Synthese katalytischer Materialien an.
In Kapitel 4.1 werden Modellsysteme von katalytischen Oberflächen verschiedener Materialien basierend auf einem Quanten-Cluster Ansatz entwickelt. Anschließend werden die chemisch sinnvollen Reaktionspfade zu allen experimentell beobachteten C1- und C2-Produkten zu einem Netzwerk aus >70 Intermediaten verbunden. In Kapitel 4.2 werden die Intermediate auf das Modell einer Kupfer-Oberfläche platziert und ihre Energien mittels Dichtefunktionaltheorie (DFT) evaluiert, um den Minimum-Energie-Pfad und den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für jedes Produkt zu ermitteln. Adsorbiertes CO (*CO) wurde als Schlüsselintermediat bezüglich der Selektivität für CH4 und C2-Produkte identifiziert. Die Hydrierung zu *CHO ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt für die Produktion von CH4 und die Dimerisierung von *CO öffnet den Pfad zu C2-Produkten, wie z.B. Ethylen. Kapitel 4.3 behandelt die gleiche Evaluierung auf intermetallischen NiGa- und Ni3Ga-Oberflächen. Auf Ni3Ga legen die Berechnungen einen unterschiedlichen Mechanismus für die Produktion von CH4 nahe, der über das *COH-Intermediat führt, was durch die strukturdirigierenden Eigenschaften von Ga in der intermetallischen Phase hervorgerufen wird.
In dem darauffolgenden Kapitel 5.1 werden die Möglichkeiten für die Herstellung von dünnen Filmen der untersuchten Materialien mittels metallorganischer chemischer Gasphasenabscheidung (MOCVD) evaluiert, um deren katalytische Aktivität gegenüber existierenden Materialien zu steigern. Phasenreine Proben mit minimalen Kontaminationen konnten so für die NiGa- und Ni2Ga-Phasen synthetisiert werden. Die Synthese von zusätzlichen Ni/Ga-Phasen durch Induktionsschmelzen wird in Kapitel 5.2 untersucht. Die so hergestellten Proben schließen eine veränderte katalytische Aktivität durch Verunreinigungen und Oberflächenstrukturierung aus, was für einen stichhaltigen Vergleich zwischen Theorie und Experiment notwendig ist.The efficient conversion of CO2 into useful products can be a solution for two major problems the world is currently facing: energy storage and global warming. The electrochemical conversion of CO2 is a promising field of research in this area, with copper as one of the most active catalysts with high selectivity towards valuable products. The present work deals with the electrochemical CO2 reduction from a quantum mechanical point of view and applies the results in the synthesis of catalytic materials.
In chapter 4.1, model systems for catalytic surfaces of different materials are developed based on a quantum cluster approach. Subsequently, the chemically meaningful pathways to all experimentally observed C1 and C2 products are connected to a network of >70 intermediates. In chapter 4.2, the intermediates are placed on a copper surface model and their energies are evaluated via density functional theory (DFT) in order to find the minimum energy path and the rate-limiting step for each product. Adsorbed CO (*CO) was found to be the key intermediate for the selectivity towards CH4 and C2 products. Its hydrogenation to *CHO is the rate-determining step for CH4 production and the dimerization of *CO opens the pathway to C2 products like ethylene. Chapter 4.3 deals with the same evaluation on intermetallic NiGa and Ni3Ga surfaces. On Ni3Ga, the calculations suggest a different mechanism for CH4 formation, which proceeds through the *COH intermediate and is caused by the structure-directing properties of Ga in the intermetallic phase.
In the following chapter 5.1, the possibilities to produce thin films of the investigated materials via metal-organic chemical vapor deposition (MOCVD) as a method to enhance their catalytic activity over the existing materials are investigated. Phase-pure samples with minimal contaminations were generated for the NiGa and Ni2Ga phases through this method. The synthesis of additional Ni/Ga phases via induction melting is examined in chapter 5.2. For those phase-pure samples, any catalytic effect based on impurities and surface structuring can be excluded, which is necessary for a valid comparison between theory and experiment
Alterations of cellular electrophysiology and Ca2+-handling in patients with different forms of atrial fibrillation
No full textAtrial Fibrillation (AF) is the most common clinical arrhythmia. When AF occurs after (cardiac) surgery it is referred to as postoperative AF (poAF). Though usually self-limiting, uncontrolled poAF can cause debilitating strokes and prolong hospital stay. A multifactorial pathophysiology involving triggered activity has been hypothesized, but the cellular and molecular mechanisms underlying poAF remain unknown and were the subject of the first part of this study. The second part of this study focused on inward-rectifier K+ currents like IK1, which stabilize the resting membrane potential. It has been suggested to contribute to the shorter action potentials that promote reentry in chronic AF (cAF). However, the exact magnitude of IK1 in cAF is unknown and was investigated. Membrane currents (whole-cell voltage clamp) and [Ca2+]i (Fluo-3) epifluorescence were measured in right-atrial cardiomyocytes from patients with sinus-rhythm (Ctl, n=58), poAF (n=46) or cAF (n=6). Protein expression was quantified by immunoblot. Amplitude of L-type Ca2+ current was unchanged, whereas the L-type Ca2+ current-triggered [Ca2+]i transient amplitude was reduced by 35% in poAF vs Ctl, likely contributing to the ~44% reduction in fractional cell shortening. Sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ content, calculated by integrating Na+-Ca2+ exchange current during caffeine (10 mM)-induced SR Ca2+ release, was unchanged, consistent with the unaltered protein expression of the SR Ca2+ ATPase type-2a and its regulator phospholamban. When challenged with interleukin-1 as a postoperative trigger the frequency of potentially proarrhythmic spontaneous SR Ca2+ release events was increased, likely due to hyperphosphorylation of ryanodine receptor channels at Ser2014 (34%), whereas protein expression of the ryanodine receptor channel regulators triadin, junctin, junctophilin-2 and calsequestrin was unaltered. In cAF, basal inward-rectifier K+ current was increased, whereas the major effector of vagal nerve stimulation, the acetylcholine-activated K+ current IK,ACh, was reduced compared to Ctl patients. Application of the selective IK1-inbititor PA-6 (200 nM) to basal inward-rectifier K+ current unmasked a larger “pure” IK1 in cAF compared to Ctl patients. In summary, we discovered that poAF is associated with Ca2+-handling abnormalities that predispose patients to cellular triggered activity underlying poAF. We could demonstrate using PA-6; a novel inhibitor of IK1, that “pure” IK1 is larger in cAF. Our data improve our understanding of atrial cellular arrhythmogenic mechanisms in AF in general and in poAF in particular, potentially facilitating the development of improved therapeutic anti-AF strategies.Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste klinische Arrhythmie. Wenn es nach herzchirurgischen Eingriffen auftritt, wird es als postoperatives VHF (poVHF) bezeichnet. Wenngleich normalerweise selbstlimitierend, kann unkontrolliertes poVHF Schlaganfälle und einen verlängerten Krankenhausaufenthalt verursachen. PoVHF liegt vermutlich eine multifaktorielle Pathophysiologie zugrunde, wobei der „getriggerten“ Aktivität eine zentrale Rolle zukommen könnte. Die genauen zellulären Mechanismen des poVHF sind unbekannt und waren Gegenstand des ersten Teils dieser Arbeit. Der zweite Teil der Arbeit befasste sich mit einwärtsgleichrichtenden K+-Strömen wie dem IK1, die das negative Ruhemembranpotential aufrechterhalten. Es wird vermutet, dass diese zur Verkürzung der Aktionspotentiale beitragen und die Entstehung kreisender Erregungen („Reentry“) bei chronischem VHF (cVHF) begünstigen, wobei die genaue Größe des IK1 bei cVHF bisher unbekannt war. Membranströme („whole-cell voltage clamp“) und [Ca2+]i (Fluo-3) Epifluoreszenz wurden in rechtsatrialen Kardiomyozyten von Patienten mit Sinusrhythmus (Ktr, n=58), mit poVHF (n=46) oder mit cVHF (n=6) registriert. Die Proteinexpression wurde mittels Immunoblot quantifiziert. Die Amplitude des L-Typ Ca2+-Stromes war unverändert, während die L-Typ Ca2+-Strom ausgelöste [Ca2+]i-Transientamplitude beim poVHF um 35% reduziert war. Entsprechend war die relative Zellverkürzung um ~44% vermindert. Der Ca2+-Gehalt im sarkoplasmatischen Retikulum (SR), der durch Integration des Na+-Ca2+--Austauschstroms während der Koffein (10 mM)-ausgelösten Ca2+-Freisetzung aus dem SR berechnet wurde, war unverändert. Dies stimmte mit der unveränderten Proteinexpression der SR Ca2+-ATPase Typ-2a und dessen Regulator Phospholamban überein. Der Einsatz von Interleukin-1 als postoperativer Trigger steigerte die Frequenz spontaner proarrhythmischer Ca2+-Freisetzungen aus dem SR, möglicherweise aufgrund der Zunahme der Ser2014-Hyperphosphorylierung der Ryanodin-Rezeptorkanäle (~34%). Die Proteinexpression der Ryanodin-Rezeptorkanal-Regulatoren Triadin, Junctin, Junctophilin-2 und Calsequestrin blieb dagegen unverändert. Beim cVHF war der basale einwärtsgleichrichtende K+-Strom erhöht, während der Haupteffektor einer Stimulation von Nervus vagus, der Acetylcholin-aktivierte K+-Strom IK,ACh, reduziert war. Die Applikation des selektiven IK1-Inhibitors PA-6 (200 nM) beim cVHF konnte einen größeren "reinen" IK1 aufdecken. Zusammenfassend konnten wir nachweisen, dass poVHF mit Störungen der Ca2+-Homöostase assoziiert ist. Letzteres könnte das Auftreten von „getriggerter“ Aktivität als Auslöser von poVHF begünstigen. Wir konnten außerdem zeigen, dass PA-6; ein neuartiger Inhibitor von IK1, einen erhöhten IK1 beim cVHF demaskierte. Unsere Daten verbessern unser Verständnis der zellulären Mechanismen von III VHF, insbesondere von poVHF, und könnten zur Entwicklung von neuen therapeutischen Strategien für VHF führen
LTCC technology for planar microwave antenna systems
No full textDie keramische Mehrlagentechnologie LTCC (Low Temperature Cofired Ceramic) hat sich überall dort bewährt, wo hohe Anforderungen an die Zuverlässigkeit, insbesondere auch an die mechanische und klimatische Belastbarkeit, gestellt werden. Das sind zum Beispiel Anwendungen im Automobil, in der Medizin, in der Sicherheitstechnik und in der Luft- und Raumfahrt. Die Verfügbarkeit von verlustarmen und hochfrequenzgeeigneten Materialsystemen und eine verbesserte Fertigungstechnologie erweitern den Anwendungsbereich für LTCC-Applikationen bis zu Millimeterwellenfrequenzen (bis 250 GHz).
Die dreidimensionale Aufbau- und Verbindungstechnik der LTCC-Substrate umfasst neben passiven Komponenten (Kondensatoren, Widerstände und Spulen) auch planare Wellenleiter wie Mikrostreifenleiter, Koplanarleitungen und geschirmte Streifenleiter. Bei der in dieser Arbeit vorgestellten Anwendung in der Satellitenkommunikation im Ka-band (Uplink 27.5 GHz - 31 GHz) gelten enge Fertigungstoleranzen für die LTCC-Module, da die Genauigkeitsanforderungen für die Dimensionen von Leitungsbauelementen auf die Wellenlänge im Dielektrikum bezogen werden.
Im Verlauf der SANTANA-Projekte wurde eine Reihe von Sende- und Empfangsmodulen mit zunehmender Integrationsdichte entwickelt. Dabei wurden die o. g. Integrationstechniken eingesetzt und die Eignung der LTCC-Technologie für hochkomplexe Satellitenterminals im Ka-band demonstriert. Die Systemfunktionalität (d.h. die Breitbanddatenübertragung und elektronische Strahlschwenkung) wurde durch eine erfolgreiche Kommunikationsverbindung zwischen einer Funkbake und einem mobilen Terminal bewiesen. Das SANTANA Antennenmodul ist ein zirkular polarisiertes Antennenarray mit 8 × 8 Elementen. Dieses Sub-Array ist der Grundbaustein für eine wesentlich größere Antennenapertur. Das Antennenmodul selbst besteht aus 17 LTCC-Ebenen und beinhaltet die Antennenelemente mit Branchline-Kopplern, das Kalibrier-Netzwerk, die aktiven Mikrowellenschaltungen, die Leistungsteiler für das LO-Signal, die Spannungsversorgung und die Mikrokanäle für die Flüssigkeitskühlung.
Diese komplexen und hochintegrierten LTCC-Antennenmodule stellen die Substrattechnologie vor eine Reihe neuer Herausforderungen, die maßgeschneiderte Lösungen erfordern. Die vorliegende Arbeit führt aus, worin die spezifischen strukturellen und technologischen Anforderungen dieser keramischen Mehrlagenschaltungen bestehen und wie sie im Rahmen der SANTANA-Projekte erfolgreich gelöst und umgesetzt wurden.LTCC (Low Temperature Cofired Ceramic) is a proven ceramic multilayer packaging technology for high reliability applications. This encompasses automotive, medical, security, aeronautics and aerospace applications. Advanced low-loss material systems and improved manufacturing technology extend the operating range to microwave frequencies (up to 250 GHz). One of the virtues of LTCC is the option to integrate passive components into the multilayer. Matching networks, couplers, and filters can be realized in inner layers, by this means the density of integration is further increased. In this way top and bottom surface feature more room for bare dies and SMT (Surface-Mounting Technology) components to accomplish active microwave systems.
LTCC multilayer substrates offer three-dimensional integration of components and routing of wave-guides for microwaves. This is facilitating new solutions which are impossible in planar technologies like thinfilm hybrids or semiconductors. On the other hand, the accuracy requirements of the complex circuitry are a challenge. For the frequency range of the SANTANA antenna module for the satellite Ka-band (uplink 27:5 GHz to 31 GHz), manufacturing tolerances are critical since the tolerances for the dimensions of transmission line components (especially for their length and width) have to be put in relation to the wavelength in the dielectric. In order to attain a design that is not only functional but can be produced with good yield, DFM (design for manufacturability) is an important guideline throughout the entire development and design process.
Within the SANTANA projects, a succession of transmit/receive modules was developed with increasing density of integration. They utilize the above integration techniques and demonstrate the fitness of the LTCC technology for Ka-band multimedia terminals employing DBF (Digital Beam-Forming). The communication link between a SANTANA system and mobile platforms with a medium size system demonstrated successfully the system functionality. The SANTANA antenna module is a circular polarised, 8 x 8 element array that comprises four 4 x 4 element building blocks. This sub-array is arranged in a grid to form a digital beam forming terminal (transmit system) for the Ka-band uplink. It consists of 17 LTCC layers with 18 metallisation layers. The front-end module integrates the antenna elements with branch-line couplers, the calibration network, active RF circuits, LO power distribution networks, voltage supply and the pipework of a liquid cooling system.
These complex and highly integrated LTCC antenna modules are far from standard and require several dedicated solutions. This expository will present the specific structural and technological requirements and how they have been addressed successfully in the course of the SANTANA projects
Tracking the nature of neuromuscular disorders via combined proteomics and functional analyses
No full textDie enorme molekulare Komplexität des Skelettmuskels und des Nervensystems bedingt einige Hindernisse, dies es bei der Durchführung von systematischen Forschungsarbeiten zur Erlangung von Einblicken in physiologische Funktionen und Vulnerabilitäten zu überwinden gilt. Im gleichen Kontext nehmen Studien, die auf die Ätiologie neuromuskulärer Erkrankungen abzielen, zu und haben in der vergangenen Dekade enorme Fortschritte gemacht. Bemerkenswerterweise haben verschiedene Technologien hierbei Einsatz gefunden, verbunden mit dem Ziel, die Herausforderung die die molekulare Komplexität der genannten (funktionell interagierenden) Gewebe an den Forscher stellt, zu überwinden und somit neue Einblicke in die zugrundeliegenden Pathomechanismen zu gewähren. Gerade proteomisch-basierte Analysen, die die simultane Quantifizierung von tausenden von Proteinen in einem Experiment ermöglichen, haben hierbei umfassende molekulare Informationen geliefert und somit zum Verständnis des Gesamtbildes der molekularen Prozesse entlang der neuromuskulären Achse unter gesunden und Krankheitsbedingungen beigetragen. In dieser Arbeit wurde darauf abgezielt, proteomische Analysen in Kombination mit weiteren experimentellen Ansätzen unter der Verwendung von verschiedenen Modellsystemen – darunter Maus- und Zebrafisch- sowie Zellkultur-Modelle.Due to the vast molecular complexity of skeletal muscle and the nervous system, it is necessary to surmount certain obstacles to carry out systematic explorations and provide significant insights into physiological functions and vulnerabilities. Studies of the etiology of neuromuscular disorders are expanding and have made tremendous progress during the last decade. Multiple technologies have been used to unravel the molecular complexity of these (functionally connected) tissues and elucidate the underlying pathomechanisms. In particular, applied proteomic profiling – which enables the simultaneous quantification of thousands of proteins in one experiment – has provided comprehensive molecular information and thus offered a “bigger picture” of molecular processes along the neuromuscular axis in health and disease. To obtain a broader understanding of general muscle protein composition and gain comprehensive insights into the molecular etiology of different dominant and recessive diseases along the neuromuscular axis, proteomics in combination with further experimental approaches utilizing different model systems including mice and zebrafish, as well as appropriate cell lines were applied