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Síntese de copolímeros em forma de estrela para o desenvolvimento de formulações injectáveis de longa duração
No full textTese de Doutoramento em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaO principal objetivo deste projeto foi desenvolver novas formulações de injetáveis de longa duração (LAI), com base em copolímeros de bloco (BCPs) anfifílicos em forma de estrela e bem definidos, carregados com abaloparatide, para o tratamento da osteoporose. A osteoporose é um grave problema de saúde numa sociedade cada vez mais envelhecida, afetando 10% da população Portuguesa. Por se tratar de uma doença crónica, é altamente desejável o desenvolvimento de formulações poliméricas de LAI que permitam a entrega controlada e prolongada de fármacos por um período de tempo mais longo que a terapêutica convencional, para reduzir a frequência da administração de fármacos e melhorar a adesão do paciente. Para este fim, a síntese de vários copolímeros de bloco em estrela e lineares por combinação de polimerização por abertura de anel (ROP) e polimerização radicalar por transferência de átomo (ATRP) foi investigada. O núcleo hidrofóbico da estrela teve por base diferentes poliésteres biodegradáveis preparados por ROP, de modo a garantir alguma degradabilidade da estrutura final. Os braços hidrofílicos das estrelas foram preparados a partir do núcleo por ATRP, permitindo o controlo rígido das propriedades do polímero, como composição e peso molecular (MW). Este controlo é fundamental para o ajuste do perfil de libertação de abaloparatide.A primeira parte do trabalho foi dedicada à preparação de BCPs anfifílicos em forma de estrela com 4 braços de poli(lactídeo)-b-poli(acrilato de (oligoetileno glicol) metil éter) (PLA-b-POEOA) e poli(lactídeo-co-glicolídeo)-b-POEOA (PLGA-b-POEOA) e BCPs lineares de POEOA-b-PLA-b-POEOA e POEOA-b-PLGA-b-POEOA. Estes BCPs foram sintetizados por combinação de ROP e iniciadores para regeneração contínua do ativador (ICAR) ATRP usando uma concentração de catalisador de metal 6 vezes menor em comparação com a usada noutros trabalhos descritos na literatura. Foi sintetizada uma biblioteca de BCPs lineares e em forma de estrela com 4 braços e com diferentes graus de polimerização dos monómeros (LA, LGA e OEOA), para investigar a influência da arquitetura, peso molecular e composição nas propriedades térmicas, citotoxicidade e comportamento de self-assembly dos BCPs em solução aquosa. A citotoxicidade in vitro dos BCPs foi investigada em células fibroblásticas NIH3T3. O self-assembly de BCPs anfifílicos em forma de estrela e lineares em solução aquosa em forma de micelas foi confirmada por espalhamento dinâmico de luz (DLS), bem como por microscopia eletrónica de varrimento (SEM) e microscopia eletrónica de transmissão (TEM). A capacidade dos BPCs degradarem em condições fisiológicas (pH = 7,4; 37 ℃) também foi confirmada pela diminuição do peso molecular dos polímeros. A encapsulação de abaloparatide durante o self-assembly dos BCPs de PLA-b-POEOA e PLGA-b-POEOA resultou em micelas polidispersas. A segunda parte do trabalho envolveu o desenvolvimento de BCPs anfifílicos em forma de estrela com 4 braços de PLA-b-poli(ácido de 2-acrilamido-2-metilpropanossulfónico) (PAMPSNa) e PLGA-b-PAMPSNa e BCPs lineares de PAMPSNa-b-PLA-b-PAMPSNa e PAMPSNa-b-PLGA-b-PAMPSNa, que foram sintetizados pela combinação de ROP e ICAR ATRP. Embora os BCPs não se organizassem em micelas monodispersas em diferentes meios aquosos, a complexação entre esses polímeros carregados negativamente e abaloparatide carregado positivamente produziu nanocomplexos monodispersos. Este processo foi investigado por DLS, avaliando o tamanho hidrodinâmico e o potencial zeta dos nanocomplexos para diferentes rácios de polímero:abaloparatide ( ̵ :+ rácio de carga). A morfologia dos nanocomplexos foi avaliada por TEM. Todos os BCPs exibiram alta eficiência de complexação de abaloparatide (acima de 90%). A baixa citotoxicidade dos BCPs anfifílicos e dos complexos BCP/abaloparatide foi confirmada em células osteoblásticas MC3T3-E1 ao longo de 7 dias.The main objective of this project was to develop new long-acting injectable (LAI) formulations based on well-defined amphiphilic star-shaped block copolymers (BCPs) loaded with abaloparatide for the treatment of osteoporosis. Osteoporosis is a serious health problem in an increasingly aging society, affecting 10% of the Portuguese population. Since it is a chronic disease, the development of polymeric LAI formulations that allow controlled and prolonged delivery of drugs over a longer period of time in comparison to conventional treatments is highly desirable to reduce the frequency of drug administration and improve patient compliance. To this end, the synthesis of several amphiphilic star-shaped and linear BCPs by combination of ring-opening polymerization (ROP) and atom transfer radical polymerization (ATRP) was investigated. The hydrophobic star core was based on different biodegradable polyesters prepared by ROP to ensure some degradability of the final structure. The hydrophilic arms of the stars were prepared from the core by ATRP, allowing tight control over polymer properties such as composition and molecular weight (MW). This control is critical for fine-tuning of the release profile of abaloparatide.The first part of the work was dedicated to the preparation of amphiphilic 4-arm star-shaped polylactide-b-poly((oligoethylene glycol) methyl ether acrylate) (PLA-b-POEOA) and poly(lactide-co-glycolide)-b-POEOA (PLGA-b-POEOA) BCPs and linear POEOA-b-PLA-b-POEOA and POEOA-b-PLGA-b-POEOA BCPs. These BCPs were synthesized by combination of ROP and initiators for continuous activator regeneration (ICAR) ATRP using a 6-fold lower metal catalyst concentration compared to other reports in the literature. A library of 4-arm star-shaped and linear BCPs with different degrees of polymerization of the monomers (LA, LGA and OEOA) was synthesized to investigate the influence of architecture, molecular weight and composition on the thermal properties, cytotoxicity and self-assembly behavior of the BCPs in aqueous solution. The in vitro cytotoxicity of the BCPs was investigated in NIH3T3 fibroblast cells. The self-assembly of amphiphilic star-shaped and linear BCPs into micelles in aqueous solution was confirmed by dynamic light scattering (DLS) as well as by scanning electron microscopy (SEM) and transmission electron microscopy (TEM). The ability of BPCs to degrade under physiological conditions (pH = 7.4; 37 ℃) was also confirmed by the decrease in the molecular weight of the polymers. The encapsulation of abaloparatide during the self-assembly of PLA-b-POEOA and PLGA-b-POEOA BCPs resulted in polydisperse micelles.The second part of the work involved the development of amphiphilic 4-arm star-shaped PLA-b-poly(2-acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid sodium salt) (PAMPSNa) and PLGA-b-PAMPSNa BCPs and linear PAMPSNa-b-PLA-b-PAMPSNa and PAMPSNa-b-PLGA-b-PAMPSNa BCPs, which were synthesized by combination of ROP and ICAR ATRP. Although BCPs did not self-assemble into monodispersed micelles in different aqueous media, the complexation between these negatively charged polymers and positively charged abaloparatide produced monodisperse nanocomplexes. This process was investigated through DLS, by evaluating the hydrodynamic size and zeta potential of the nanocomplexes for different polymer:abaloparatide ratios ( ̵ :+ charge ratio). The morphology of the nanocomplexes was evaluated by TEM. All BCPs exhibited high abaloparatide complexation efficiency (above 90%). The low cytotoxicity of amphiphilic BCPs and BCP/abaloparatide complexes was confirmed in MC3T3-E1 osteoblast cells over 7 days.FC
Avaliação farmacocinética de um anti-inflamatório não esteróide depois da sua administração intranasal a murganhos
No full textDissertação de Mestrado em Farmacologia Aplicada apresentada à Faculdade de FarmáciaThe neuroinflammation process describes the extensive range of inflammatory and immunological responses of the central nervous system (CNS), referring to the activation of microglia and astrocytes. It occurs in several diseases associated with the CNS, such as neurodegenerative diseases and neuropsychiatric pathologies. It is characterized as a self-defense reaction which aims to eliminate potentially harmful stimuli and restore tissue integrity. However, when it exceeds physiological limits, neuroinflammation stops being neuroprotective and becomes neurodegenerative, a condition established when it lasts for a long period of time with nefarious effects on the CNS. In this way, the present work investigated the intranasal (IN) administration of a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). NSAIDs have been studied with the aim of acting on the inflammatory component of CNS diseases, but their chronic use is still quite limited due to their peripheral adverse effects. Due to this evidence, their IN administration is expected to be advantageous, mainly because it provides an opportunity to improve the access to the CNS and reduce peripheral exposure. The main objective of the proposed research project was to characterize the pharmacokinetic profile of a NSAID, piroxicam, after its IN and intravenous (IV) administration to CD-1 mice. Its quantification was performed using high-performance liquid chromatography with diode-array detection (HPLC-DAD), validated according to international standards, in different biological matrices (plasma, brain and lung). The results showed similar pharmacokinetic profiles for the two routes of administration in the different matrices. In plasma, drug exposure was slightly higher after IN dosing. Regarding the brain, it was found that the passage of piroxicam to the CNS is mainly through systemic circulation and, in the lungs, the IN route showed identical exposure to the IV route. Future pharmacokinetic studies with oral dosing are suggested, in order to compare and ascertain the potential of the IN route for piroxicam administration.O processo de neuroinflamação descreve a extensa gama de respostas inflamatórias e imunológicas do sistema nervoso central (SNC), caracterizada pela ativação da microglia e astrócitos. Ocorre em diversas doenças associadas ao SNC, como doenças neurodegenerativas e patologias neuropsiquiátricas. Caracteriza-se como uma reação de autodefesa que visa eliminar estímulos potencialmente nocivos e restaurar a integridade dos tecidos. Porém, ao ultrapassar os limites fisiológicos, a neuroinflamação deixa de ser neuroprotetora, passando a ser neurodegenerativa, condição que se prolonga por um longo período de tempo com efeitos prejudiciais para o SNC. Desta forma, o presente trabalho investigou a administração intranasal (IN) de um anti-inflamatórios não esteróide (AINE). Os AINEs têm sido estudados com o objetivo de atuar na componente inflamatória das doenças do SNC, mas o seu uso crónico é ainda bastante limitado pelos efeitos adversos a nível periférico, que advém do seu uso prolongado. Devido a estas evidências, perspetiva-se que a administração IN seja vantajosa principalmente porque fornece uma oportunidade para melhorar o acesso de moléculas farmacologicamente ativas ao SNC e reduzir a exposição periférica. O principal objetivo do projeto de investigação proposto foi investigar o perfil farmacocinético de um AINE após a sua administração por via IN e intravenosa (IV) a murganhos CD-1. A quantificação do piroxicam foi efetuada através de um método de cromatografia líquida de elevada resolução com deteção por fotodíodos (HPLC-DAD), validada segundo normas internacionais, em diferentes matrizes biológicas (plasma, cérebro e pulmão). Os resultados mostraram perfis farmacocinéticos semelhantes para as duas vias de administração nas diferentes matrizes. No plasma, a exposição foi ligeiramente maior após administração IN. Relativamente ao cérebro, verificou-se que a passagem do piroxicam para o SNC ocorre maioritariamente através da circulação sistémica e, nos pulmões, a via IN mostrou resultados semelhantes à via IV.No futuro, sugere-se a realização de estudos farmacocinéticos por via oral, de forma a comparar e inferir sobre o potencial da via IN para administração de piroxicam
Internship Reports and Monograph Entitled"Anxiety Disorders: Impact, Alternatives, and New Therapies"
No full textRelatório de Estágio do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas apresentado à Faculdade de FarmáciaAnxiety is one of the most common and beneficial human emotions in our daily lives. It keeps us alert to the dangers and threats in the world around us. However, when this emotion becomes excessive, negatively impacting a person's quality of life, it becomes classified as ananxiety disorder. These disorders are increasingly common, severe, and debilitating in today's world. They can affect individuals of all ages, genders, and backgrounds, at any moment of the day and in any stage of life. Despite being an invisible condition to the eyes of others, thesocioeconomic, emotional, and especially the lifestyle and quality of life impacts of this disorder are becoming more pronounced.With a significant increase in the number of diagnosed individuals, especially after the postpandemic period, research and interest in this topic have become increasingly relevant. The understanding of anxiety has grown, making it crucial to try to comprehend this disorder andits underlying factors. In this context, new therapeutic approaches capable of alleviating symptoms and improving the quality of life have become essential.This dissertation explores the topic of anxiety disorders, outlining their impacts on the daily lives of affected individuals. It examines the currently available therapeutic alternatives and aims to highlight emerging ones that are still under development.The primary objective of this monograph is to contribute to a better understanding of the impact of anxiety disorders on society and provide an overview of existing and developing therapeutic approaches. This is intended to enhance the understanding of this prevalent issue in public health today.A ansiedade faz parte de uma das emoções humanas mais comuns e benéficas no nosso quotidiano, é o que nos deixa alerta para os perigos e ameaças do mundo que nos rodeia. No entanto, quando essa emoção se torna excessiva, afetando negativa e significativamente a qualidade de vida da pessoa, passa a ser considerada como uma perturbação. Essas perturbações são cada vez mais comuns, gravosas e debilitantes nos dias de hoje, podendo afetar pessoas de todas as idades, géneros e origens, a qualquer momento do dia e da vida. Apesar de ser uma patologia invisível aos olhos de todos, o impacto que este distúrbio tem ao nível socioeconómico, afetivo e, principalmente, no estilo e qualidade de vida da populaçãoé cada vez mais marcante.Com o aumento considerável do número de pessoas diagnosticadas, principalmente após o período pós-pandémico, a pesquisa e o interesse em torno deste tema tem sido cada vez mais relevante. A noção de ansiedade passou a ser cada vez mais apreendida, tornando prementetentar entender este distúrbio e tudo aquilo que lhe está subjacente. Nesse contexto, novas abordagens terapêuticas capazes de aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida, tornam-se imprescindíveis.Esta dissertação expõe o tema das perturbações de ansiedade, descriminando os seus impactos no quotidiano das pessoas afetadas. Examina as alternativas terapêuticas atualmente disponíveis, e pretende realçar novas que ainda se estão a desenvolver.O principal objetivo desta monografia é o de contribuir para uma melhor compreensão do impacto das perturbações de ansiedade na sociedade e fornecer uma visão geral das abordagens terapêuticas existentes e em desenvolvimento, de forma a ajudar a compreender melhor esta temática tão incidente na saúde pública, nos dias de hoje
Pesquisa de Biomarcadores para a Deteção do Cancro Colorretal por Métodos Não Invasivos
No full textDissertação de Mestrado em Biotecnologia Farmacêutica apresentada à Faculdade de FarmáciaO cancro colorretal (CRC) é um dos cancros mais prevalentes na população mundial, estima-se um aumento de cerca de 3.2 milhões de novos casos de cancro colorretal por ano e cerca de 1.6 milhões de mortes por ano. Com esta previsão de aumento na incidência e mortalidade, há uma necessidade acrescida de desenvolver melhores testes de rastreio para haver uma deteção precoce da doença.Atualmente, o melhor teste de rastreio é a colonoscopia, no entanto, sendo um teste bastante invasivo e caro, não tem grande adesão perante a população. Estão a ser feitos vários investimentos na investigação de novos testes de rastreio não invasivos para se contornar o problema da adesão, e identificar pólipos pré-cancerosos e cancros em estado inicial.A presente dissertação teve como principal objetivo construir um teste capaz de detetar cancro colorretal, barato e não invasivo. Após a análise da vasta literatura, optou-se por utilizar o sangue oculto nas fezes (FOBT) como biomarcador e construir o teste a partir deste.O trabalho desenvolvido ao longo deste projeto, demonstrou que é possível construir um teste de sangue oculto nas fezes sensível, barato e passível de ser adaptado a um sistema automático de forma que o teste seja realizado em casa, e não tenha que haver qualquer tipo de manipulação de fezes ou reagentes feitos pelas pessoas em questão ou laboratórios.Em conclusão, o cancro colorretal é um grave problema de saúde, que pode ser melhorado através de testes de rastreio regulares para a deteção precoce da doença. O FOBT desenvolvido poderá ser adicionado a programas de rastreio de modo a ultrapassar as dificuldades encontradas com a adesão a testes invasivos e contribuir para aumentar a eficácia destes programas na redução da mortalidade por esta doença.Colorectal cancer (CRC) is one of the most prevalent cancers in the world's population, with an estimated increase of about 3.2 million new cases per year and about 1.6 million deaths per year. With this forecast of increased incidence and mortality, there is an increased need to develop better screening tests for early detection of the disease.Currently, the gold standard screening test is colonoscopy, however due to the fact that it is a very invasive and expensive test, it does not have great adherence by the population. Several efforts are being made in the investigation of new non-invasive screening tests to overcome the adhesion problem, and to identify pre-cancerous polyps and early-stage cancers. Fecal occult blood test is ancillary to colonoscopy, but it has a challenging logistics, and some requires degree of manipulation of feces both in collection of fecal samples as well as in testing.The main objective of this dissertation was to build a test capable of detecting colorectal cancer, through an affordable non-invasive and non-obtrusive method. The work carried out throughout this project demonstrated that it is possible to build a sensitive, cheap fecal occult blood test (FOBT) that can be adapted to an automatic system so that the test can be performed at home, without the need for any kind of manipulation of feces by the subject being tested nor any requirement for logistics of sending samples to laboratories.In conclusion, colorectal cancer regular screening can be improved through the developed home-FOBT, which could be added to screening programs in order to overcome the difficulties encountered with adherence to invasive tests and contribute to overall effectiveness of these programs in reducing mortality from this disease.Outro - Projeto ILLIANCE (ref: C644919832-00000035)financiado pelo Next Generation European Union através do PRR – Plano de Recuperação e Resiliência. Entidade Promotora BOSCH TERMOTECNOLOGIA S.A. A Agenda ILLIANCE consubstancia-se um ecossistema complexo de projetos integrados que visam endereçar o objetivo de neutralidade carbónica associada ao sector dos edifícios, que representam 40% das emissões globais de CO2. A abordagem adotada assenta no desenvolvimento de tecnologias complementares associadas a 3 pilares core, i.e.: saúde, conforto, sustentabilidade. A estrutura funcional da ILLIANCE, desenvolvida numa lógica integrada de especialização, incide sobre a conceção, desenvolvimento, industrialização de novas tecnologias, no domínio da eletrificação da economia e exploração de energia elétrica sustentável e/ou renovável (e.g. bombas de calor); da exploração do hidrogénio verde enquanto fonte de energia (e.g. equipamentos híbridos de combustão H2); da exploração de novos modelos e plataformas tecnológicas inteligentes de gestão energética; das soluções inteligentes de eficiência, funcionalização e performance dos edifícios
Desenvolvimento de Aerogels de Silica para a Libertação Controlada de Fertilizantes
No full textDissertação de Mestrado em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaThroughout history, agriculture has been a vital aspect for human culture and a tool to meet nutritional needs of communities. As populations grew from small settlements to cities, agriculture intensified and reached unprecedented scales. Today, the depletion of soil nutrients is a reality, often confronted with the excessive use of fertilizers to restore the drained nutrients of the soils. The practice of overfertilization, however, raises concerns about contamination in both soil and water, aside from further degradation of the soils ability to sustain life. These concerns are founded on the inefficient nutrient delivery of common fertilizers, which ultimately results in leaching and environmental contamination. The efficiency of nutrient delivery is particularly crucial for micronutrients like zinc, vital in small amounts but potentially toxic beyond a certain threshold.Recognizing the need to improve the inefficiencies and to handle the environmental concerns associated with traditional fertilization practices, many alternatives have been developed to enhance the efficiency of fertilizer delivery. Among the proposed solutions, the development of fertilizers equipped with controlled release mechanisms, known as controlled release fertilizers (CRF), stands out as a promising solution. In this context, aerogel, a mesoporous material with tuneable structures and unparalleled versatility, has gathered considerable interest from the existing literature. But even though numerous studies covering biopolymeric aerogels have been published, a notable gap pertaining silica aerogel as a controlled release fertilizer has been identified, and it should be noted that silica in the form of nanoparticles, as well as silica itself, can have several positive effects to plants and their growth. Motivated by this gap and by the importance of efficient delivery of nutrients to plants, this research aims to contribute with valuable insights to this underexplored facet of CRF technology.In this work, silica aerogels infused with zinc oxide nanoparticles (A-Sil-ZnNP) and with zinc nitrate hexahydrate (A-Sil-ZnNit) were successfully synthetised in powder form, both with ca. 10 wt.% of zinc in their composition. To evaluate their suitability as controlled-release fertilizers (CRFs), their performance was assessed in two types of soil experiments: leaching experiments and in planta experiments. Along with A-Sil-ZnNP and A-Sil-ZnNit, common commercial sources were also evaluated and used for comparison. The synthetised particles showed decreased propensity to leaching, with A- Sil-ZnNP leaching 4% of the zinc contained in it, and A-Sil-ZnNit leaching only 0.2%.In contrast, commercial sources leached up to 93.6% of zinc. A-Sil-ZnNP and A-Sil- ZnNit were also associated with the highest concentrations of zinc obtained in the soils of the in planta experiment, reaching 8.69 and 10.82 mg kg-1, respectively. The cultivated plants fertilized with the synthetized silica aerogel sources, however, showed decreased yield in weight and stem diameters. This indicates that the amount of A-Sil-ZnNP and A- Sil-ZnNit introduced in the soil (5 mg of zinc per kg of soil) may possibly have exceeded the toxicity threshold of zinc in the rhizosphere, while the same dose of commercial fertilizers did not seem to cause the same effect. Therefore, the A-Sil-ZnNP and A-Sil- ZnNit sources showed increased potential for resource-efficient zinc supplementation, but the results highlight the need for further optimization of the dosis of synthetised fertilizers used in future works. Considering all of the observed effects, A-Sil-ZnNP and A-Sil-ZnNit have shown promising properties in terms of retention of the nutrient in the rhizosphere, opening the way to the reduction of fertilizer addition in the soil and demonstrating the potential of silica aerogels as candidates for controlled-release fertilizers.Ao longo da história, a agricultura tem sido um aspeto vital da cultura humana e uma ferramenta valiosa para atender às necessidades nutricionais das comunidades. À medida que as populações cresceram com o tempo, passando de pequenas localidades para cidades, a agricultura se intensificou e atingiu escalas sem precedentes. Hoje, a depleção de nutrientes do solo é uma realidade, frequentemente mitigada com o uso excessivo de fertilizantes para restaurar os nutrientes esgotados do solo. No entanto, a prática da adubação excessiva gera preocupações sobre a contaminação tanto do solo quanto da água, além da degradação da capacidade do solo de sustentar a vida. Estas preocupações são fundamentadas na entrega ineficiente de nutrientes dos fertilizantes comuns, correlacionada com elevados níveis de lixiviação e contaminação ambiental. A eficiência na entrega de nutrientes é especialmente importante para micronutrientes como o zinco, essencial em pequenas quantidades, mas potencialmente tóxico além de um certo limite.Reconhecendo a necessidade de melhorar as ineficiências e lidar com as preocupações ambientais associadas às práticas tradicionais de fertilização, muitas alternativas foram desenvolvidas para otimizar a eficiência da entrega de fertilizantes. Entre as soluções propostas, o desenvolvimento de fertilizantes equipados com mecanismos de libertação controlada, conhecidos como controlled release fertilizers (CRF), destaca-se como uma solução promissora. Nesse contexto, os aerogéis, materiais mesoporosos com estruturas ajustáveis e versatilidade incomparável, despertaram interesse na literatura existente. Mas, apesar de numerosos estudos sobre aerogéis biopoliméricos terem sido publicados, foi identificada uma lacuna em relação a aerogel de sílica empregado como CRF, e vale salientar que sílica sob a forma de nanopartículas, e mesmo apenas sílica em si, pode ter vários efeitos positivos para plantas e seu crescimento. Motivada por essa lacuna e pela importância da entrega eficiente de nutrientes às plantas, esta dissertação visa contribuir com perspetivas relevantes para essa faceta pouco explorada da tecnologia CRF.Neste trabalho, aerogéis de sílica infundidos com nanopartículas de óxido de zinco (A-Sil-ZnNP) e com nitrato de zinco hexahidratado (A-Sil-ZnNit) foram sintetizados com sucesso sob a forma de pó, ambos com aproximadamente 10% em peso de zinco em sua composição. Para avaliar a sua capacidade como fertilizantes de liberação controlada, o seu desempenho foi avaliado em dois tipos de experiências em solo: experiências de lixiviação e experiências in planta. Juntamente com A-Sil-ZnNP e A-Sil-ZnNit, fontes comerciais comuns também foram avaliadas e usadas para comparação. As partículas sintetizadas mostraram uma menor propensão à lixiviação, com A-Sil-ZnNP lixiviando 4% do zinco contido no aerogel, e A-Sil-ZnNit lixiviando apenas 0,2%. Em contraste, as fontes comerciais lixiviaram até 93,6% de zinco. A-Sil-ZnNP e A-Sil-ZnNit também foram associados às concentrações mais altas de zinco obtidas nos solos das experiências in planta, atingindo 8,69 e 10,82 mg kg-1, respetivamente. As plantas cultivadas que foram fertilizadas com as fontes de aerogel de sílica sintetizadas mostraram, no entanto, uma redução no rendimento em peso e diâmetro do caule. Isto indica que a dosagem de A-Sil-ZnNP e A-Sil-ZnNit introduzida (5 mg de zinco por kg de solo), pode ter excedido o limite de toxicidade na rizosfera, enquanto a mesma dosagem de fertilizantes comerciais não causou os mesmos efeitos. Portanto, A-Sil-ZnNP e A-Sil-ZnNit mostraram um potencial elevado para a suplementação eficiente de zinco, mas é necessário a otimização das dosagens de fertilizantes sintetizados usados em trabalhos futuros. Considerando todos os efeitos observados, A-Sil-ZnNP e A-Sil-ZnNit mostraram propriedades promissoras em termos de retenção de nutrientes na rizosfera, abrindo caminho para a redução da adição de fertilizantes no solo e demonstrando o potencial dos aerogéis de sílica como candidatos a fertilizantes de liberação controlada.Outro - The work developed in this dissertation was supported in part by an Erasmus+ grant, provided in the context of the mobility program Erasmus
Green tea extract in breast cancer - from cromatography analysis to the in models in vitro, in vivo and PET imaging
No full textDissertação de Mestrado em Química Medicinal apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaHoje em dia, o cancro representa uma das principais causas de morte em todo o mundo. Segundo as projeções para o ano de 2040, esperam-se cerca de 16,3 milhões de óbitos devido a esta patologia em ambos os sexos a nível mundial. O cancro da mama é uma das principais causas de morte nas mulheres, estimando-se que em 2040 irão surgir 3,19 milhões de novos casos com cerca de 1,04 milhões de óbitos em mulheres devido a esta doença. As terapêuticas convencionais utilizadas no tratamento do cancro correspondem a: intervenção cirúrgica, radioterapia, quimioterapia e imunoterapia. Apesar de maioritariamente eficazes, estas técnicas convencionais apresentam algumas desvantagens, destacando-se como principal, os efeitos secundários indesejados provocados principalmente pelos agentes quimioterapêuticos. É, deste modo, extremamente importante a investigação de alternativas terapêuticas, que sejam eficazes e que permitam reduzir estes efeitos secundários. A bebida mais consumida no mundo, depois da água, é o chá. O chá é composto por uma mistura de polifenóis, flavonóides e vitaminas. O chá verde, em específico, é rico em catequinas, que apresentam uma potente ação antioxidante. São capazes de prevenir a formação de radicais livres que podem lesar as células e, até mesmo, conduzir à sua morte. Neste contexto, formulou-se a hipótese de que a ingestão de chá verde poderia reduzir o risco de desenvolvimento de cancro e até ajudar a realizar um tratamento mais eficaz e rápido, diminuindoos efeitos secundários dos agentes terapêuticos.O presente projeto teve como principais objetivos identificar os principais componentes presentes num extrato de chá verde em pó (GTEp) com recurso às técnicas de HPLC e TLC; avaliar, in vitro, a ação citotóxica do GTEp numa linha celular de cancro da mama (MCF-7); averiguar se o GTEp, em concentrações determinadas, conseguiria potenciar o efeito citotóxico dos fármacos selecionados (a partir de protocolos da clínica) nesta linha celular. Pretendia determinar-se, portanto, qual(ais) desta(s) concentração(ões) de GTEp seria(m) a(s) melhore(s), tanto em regime de monoterapia como em combinação com esses fármacos. Com base nos estudos in vitro, foram realizados estudos in vivo em murganhos imunocomprometidos BALB/c (-) fêmeas, para monitorizar a evolução de tumores induzidos (modelo não-ortotópico) com a referida linha celular e a eficácia da administração de GTEp isolado e em conjunto com os fármacos escolhidos. Para esta monitorização efetuou-se a medição das dimensões do tumor e a pesagem de animal e a avaliação imagiológica, por tomografia de emissão de positrões (PET). O sistema inovador utilizado – sistema easyPET.3D – é dedicado a animais de pequeno porte e o radiofármaco usado foi o 18F-FDG. Foram ainda realizados estudos histológicos dos tumores após a necrópsia dos animais.Nos ensaios in vitro, através de um teste de viabilidade celular (MTT), foi possível comprovar que este extrato de chá verde (GTEp), quando foi administrado isoladamente, possui efeito citotóxico sobre a linha celular MCF-7, destacando-se em especial a ação do GTEp na concentração de 5 µg/ml. O uso do GTEp potenciou o efeito citotóxico de alguns agentes quimoterapêuticos estudados. Destacam-se os protocolos usando 5-Fluorouracilo, Doxorrubicina, Epirrubicina, Paclitaxel e Docetaxel, principais casos onde a combinação com o GTEp foi mais benéfica, maioritariamente nas concentrações de 0,5 e 5 µg/ml. O GTEp mostra-se, assim, um agente promissor como adjuvante no tratamento do cancro da mama e, eventualmente, poderá permitir reduzir a(s) dose(s) administrada(s) destes fármacos na clínica ou o número de ciclos terapêuticos.Nos ensaios in vivo, o sistema easyPET.3D, revelou-se extremamente eficaz, uma vez que permitiu a identificação do tumor mesmo antes deste ser visível a olho nu. As dimensões dos tumores foram diminuindo ao longo do tratamento administrado, sendo que num dos casos deixou de ser possível observá-lo a olho nu (externamente). Os valores de SUVmédio também foram diminuindo, o que demonstra uma redução da sua atividade metabólica, permitindo deduzir a eficácia da terapêutica escolhida. Como perspetivas de desenvolvimento futuro sugere-se que uma amostra de GTEp seja analisada por espetrometria de massa para confirmar com mais exatidão os resultados obtidos por HPLC e TLC o aumento da robustez estatística, através da realização de novos ensaios de MTT e o estudo do possível efeito isolado do GTEp sobre uma linha celular normal de mama. Será também interessante executar ensaios de citometria de fluxo e de sulforodamina B para se comprovarem os resultados obtidos in vitro.Quanto aos ensaios in vivo, é extremamente importante o aumento do número de animais em estudo, de forma que cada grupo seja constituído por animais submetidos às terapêuticas clínicas selecionadas isoladas e com a respetiva associação ao GTEp. Quanto aos estudoss imagiológicos por tecnologia PET, destaca-se o interesse da associação daNowadays, cancer is one of the leading causes of death worldwide. According to projections for the year 2040, around 16.3 million deaths are expected due to this pathology in both sexes worldwide. Breast cancer is one of the main causes of death in women, being estimated that in 2040 there will be 3.19 million new cases ,with about 1.04 million deaths in women due to this disease. The conventional therapies used in the treatment of cancer are surgery, radiotherapy, chemotherapy and immunotherapy. Although mostly effective, these conventional techniques have some disadvantages, the main one being the unwanted side effects caused mainly by chemotherapeutic agents. It is, therefore, extremely important to investigate therapeutic alternatives that are effective and allow to reduce these side effects. The most consumed beverage in the world, after water, is tea. Tea is a mixture of polyphenols, flavonoids and vitamins. Green tea is rich in catechins, which have a potent antioxidant action. They can prevent the formation of free radicals that can damage cells and even lead to their death. In this context, it was hypothesized that the intake of green tea could reduce the risk of developing cancer and even help to carry out a more effective and faster treatment, reducing the side effects of therapeutic agents. The main aims of this project were to identify the main components present in a powdered green tea extract (GTEp) using HPLC and TLC; to evaluate, in vitro, the cytotoxic action of GTEp in a breast cancer cell line (MCF-7); to verify whether the GTEp, at certain concentrations, would be able to potentiate the cytotoxic effect of the selected drugs (based upon clinical protocols) in this cell line. Therefore, it was intended to determine which of these GTEp concentration(s) would be the best(s), both in monotherapy regimen and in combination with these drugs. Based upon in vitro studies, in vivo studies were carried out in immunocompromised female BALB/c (-) mice, to monitor the evolution of induced tumors (non-orthotopic model) with the referred cell line and the efficacy of administration of GTEp alone and together with the chosen drugs. For this monitoring, the tumor dimensions were measured, the animal was weighed, and images were acquired using positron emission tomography (PET). The innovative system used – easyPET.3D system – is dedicated to small animals and the radiopharmaceutical used was 18F-FDG. Histological studies of the tumors were also performed after the necropsy of the animals. In in vitro assays, through a cell viability test (MTT), it was possible to prove that this green tea extract (GTEp), when administered alone, has a cytotoxic effect on the MCF-7 cell line, standing out the action of GTEp at a concentration of 5 µg/ml. The use of GTEp potentiated the cytotoxic effect of some studied chemotherapeutic agents. Protocols using 5-Fluorouracil, Doxorubicin, Epirubicin, Paclitaxel and Docetaxel stand out, the main cases where the combination with GTEp was more beneficial, mostly at concentrations of 0.5 and 5 µg/ml. Thus, GTEp is a promising agent as an adjuvant in the treatment of breast cancer and, eventually, it may allow reducing the dose(s) of these drugs administered in the clinic or the number of therapeutic cycles. In the in vivo tests, the easyPET.3D system proved to be extremely effective, as it allowed the identification of the tumor even before it was visible to the naked eye. The dimensions of the tumors decreased over the course of the administered treatment, and in one case it was no longer possible to observe it with the naked eye (externally). The average SUV values also decreased, which demonstrates a reduction in its metabolic activity, allowing to deduce the effectiveness of the chosen therapy. As prospects for future development, it is suggested that a sample of GTEp be analyzed by mass spectrometry to more accurately confirm the results obtained by HPLC and TLC, increase statistical robustness, by carrying out new MTT assays and studying the possible isolated effect of GTEp on a normal breast cell line. It will also be interesting to perform flow cytometry and sulforhodamine B assays to confirm the results obtained in vitro. As for the in vivo assays, it is extremely important to increase the number of animals under study, so that each group has animals submitted to isolated clinical therapies selected and with the respective association with the GTEp. As for imaging studies using PET technology, the interest in associating computed tomography with the easyPET.3D system stands out, to allow the identification of anatomical structures in a more efficient way. This knowledge is essential to improve the accuracy of defining ROIs, which is conditioned by morphological changes due to tumor development. Finally, to minimize the side effects of i.p. anesthesia, the use of gaseous anesthesiology is proposed, reducing, simultaneously and considerably, the recovery time andOutro - (CENTRO-01-0247-FEDER-017823, SII&DT 17823 EASYPET; POCI-01-0145-FEDER-016855; PTDC/BBB-IMG/4909/2014; CENTRO-01- 0247-FEDER-039880; PTDC/EMD-EMD/2140/2020
Additive Manufacturing of Components for Optical Industry through Facial Modeling
No full textDissertação de Mestrado em Engenharia Mecânica apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaA correção de problemas de visão é atualmente uma realidade para muita gente. Para mitigar o desperdício e adotar uma política de economia circular é preponderante arranjar soluções que permitam dar uma segunda vida a material previamente utilizado. Desta forma é de extrema importância arranjar alternativas a materiais já usados na indústria ótica que não são passíveis de ser reciclados, como é o caso dos plásticos termoendurecíveis. Outra dificuldade que se prende na procura de armação de óculos é adequação desta à face do utilizador final.O objetivo deste trabalho passa então pela produção de armações de óculos com material termoplástico reciclável e reciclado que se adequam perfeitamente à face do utilizador. Foi estudado o comportamento ao impacto, à flexão e resistência a suor artificial de dois materiais distintos: o rPET (poli(etileno tereftalato)) reciclado e o PET-G (poli(etileno glicol tereftalato)).O rPET possui melhor resistência ao impacto que o PET-G. No que diz respeito aos ensaios de flexão, os resultados foram bastante semelhantes.Os resultados permitem concluir que o rPET na globalidade apresenta melhor comportamento aos ensaios efetuados o que resulta no material perfeito para a armação de óculos. Com recurso a digitalização 3D (tridimensional) foi obtido o ficheiro digital da face do manequim para posteriormente elaborar o design, por engenharia inversa, da armação de óculos.Posteriormente, foi estudado o mecanismo de abertura/fecho para a armação de óculos, o seu design foi elaborado com recurso ao programa Autodesk® Inventor. Finalmente a armação de óculos foi obtida por FFF (Fabricação por filamento fundido).The correction of vision problems is currently a reality for many people. To mitigate waste and adopt a circular economy policy, it is essential to find solutions that allow previously used material to be given a second life. Therefore, it is extremely important to find alternatives to materials already used in the optical industry that cannot be recycled, as is the case with thermosets plastics. Another difficulty related to the search for eyeglasses frames is their suitability to the end user's face.The objective of this work then involves the production of eyeglasses frames with recyclable and recycled thermoplastic material that adapt perfectly to the user's face. The impact behavior, flexural resistance, and resistance to artificial sweating of two different materials were studied: rPET (recycled poly(ethylene terephthalate)) and PET-G. (poly(ethylene terephthalate glycol)).The rPET has better impact strength than PET-G. With regards to flexural tests, the results were quite similar.The results allow us to conclude that rPET presents better performance in the tests carried out, which results in the perfect material for eyeglasses frame.Using 3D (three-dimensional) scanning, a digital file of the mannequin's face was obtained to later develop the design, by reverse engineering, of the eyeglasses frame.Subsequently, the opening/closing mechanism for the eyeglasses frame was studied, its design was elaborated using the Autodesk® Inventor software.Finally, the eyeglasses frame was obtained by FFF (Fused filament fabrication)
Reverse Engineering in the Design and Production of Components through Additive Manufacturing
No full textDissertação de Mestrado em Engenharia Mecânica apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaOver the past decades, there has been an exponential increase in the popularity of additive manufacturing, which is now present in almost every sector. This trend has been accompanied by advancements in reverse engineering, particularly in the three- dimensional reconstruction of real spaces/objects into virtual environments, for engineering, design, and even video games purposes. As a result, the exploration of these two fields together is becoming increasingly relevant.With technological advancements and the demand for portable and personalized audio experiences, in-ear devices, ranging from headphones to hearing aids, have become increasingly widely used in modern society. Consequently, the need for user comfort has become a critical consideration when using these devices.In this context, the objective of this work was to examine the feasibility of combining reverse engineering and additive manufacturing to create precise three- dimensional models of a subject’s ears, specifically focusing on the entrance of the external auditory canal and the concha region. The aim of the study was to develop customized in- ear devices based on these models, ensuring a perfect and comfortable fit.To achieve this, two polymeric materials, thermoplastic polyurethane (TPU) 98A and LAY-FOMM60®, were chemically, thermally, and mechanically characterized to assess their suitability for the dissertation's objective. The EinScan Pro HD device was used to scan the area of interest, and the generated file underwent various post-processing techniques to obtain a .gcode file with optimized printing parameters. The prototype was then manufactured using the fused filament fabrication (FFF) technology and the Flashforge Creator 3D printer. Finally, the prototype was validated by fitting it into the original subject's external auditory canal.The results were positive, demonstrating that the chosen materials were viable for the intended application, as well as the entire production process. The validation test reported minimal discomfort (which can be further reduced), making long-term usage of these customized devices feasible, eliminating the need for standardized devices.Ao longo das últimas décadas tem-se vindo a observar um aumento exponencial de popularidade do fabrico aditivo, estando já presente em quase todos os setores. Esta tendência tem vindo a ser acompanhada pela evolução na engenharia inversa, nomeadamente na reconstrução tridimensional de espaços/objetos reais para o virtual, seja para efeitos de engenharia, desenho, ou até videojogos. Com efeito, torna-se cada vez mais relevante a exploração destes dois ramos em conjunto.Com os avanços tecnológicos, e a procura por experiências de áudio portáteis e personalizadas, os dispositivos intra-auriculares, desde auscultadores a aparelhos auditivos, têm sido cada vez mais utilizados na sociedade moderna. Com efeito, deve ser tida cada vez mais em consideração a necessidade do uso dos dispositivos se encontrar também intimamente associada com o maior conforto possível para o utilizador.Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi então estudar a viabilidade de associar a engenharia inversa e o fabrico aditivo para criar modelos tridimensionais precisos das orelhas de um indivíduo, em particular do início do canal auditivo externo e da zona designada por concha. A partir desses modelos faz parte do objetivo do trabalho desenvolver dispositivos intra-auriculares personalizados, garantindo um ajuste perfeito e confortável.Para tal foram caracterizados química, térmica e mecanicamente dois materiais poliméricos para aferir da sua adequação ao objetivo da dissertação. Os materiais escolhidos foram a poliuretana (TPU) 98A e LAY-FOMM60®, tendo em consideração a flexibilidade adequada. O EinScan Pro HD foi utilizado para fazer a digitalização da zona de interesse. O ficheiro gerado foi de seguida processado por diferentes programas por forma a obter o ficheiro de extensão .gcode, com todos os parâmetros de impressão definidos, após respetiva otimização. O protótipo foi fabricado com recurso à tecnologia de fabricação por filamento fundido (FFF) utilizando a impressora 3D Flashforge Creator 3. O protótipo foi validado no canal auditivo externo do indivíduo ao qual tinha sido efetuada a digitalização.Os resultados foram positivos, os materiais escolhidos demonstraram ser viáveis para a aplicação pretendida, bem como todo o processo de produção da peça. O teste de validação realizado foi reportado como apresentando desconforto mínimo (que pode ser reduzido ainda mais). A utilização por longos períodos de tempo destes dispositivos personalizados afigura-se como uma realidade, evitando a utilização de dispositivos estandardizados
Morphological variability of the cranial sutures in the 21st Century Identified Skeletal Collection: Comparative analysis between morphoscopy and three-dimensional reconstructions of computed tomography scans
No full textDissertação de Mestrado em Antropologia Forense apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaForensic anthropology is the field that applies the knowledge and methods of biological anthropology to the field of forensic science, namely to the resolution of judicial cases, particularly in the identification process. Sutures are joints of fibrous tissue between adjacent bones that are located on the skull and face and can have different patterns. The complexity of the sutures is thought to increase with age until around 35-40 years, when the obliteration process begins. When the obliteration process is complete the sutures are not visible on the surface of the skull. Most studies on sutures focus on the process of suture obliteration.The objectives of this work were to evaluate the morphological variability of some cranial sutures in the 21st Century Identified Skeletal Collection (CEI/XXI) and to compare the morphological observations on the skull with the analysis of three-dimensional computed tomography reconstructions of the same skulls. The sample of skulls is composed of 269 specimens, 148 belonging to female and 121 to male individuals, with ages ranging from 28 to 101 years and an average of 78,9 years. The sample of three-dimensional reconstructions consists of 195 individuals, 95 of the reconstructions are from skulls of female individuals and 100 are from male individuals aged between 28 and 99 years with an average of 77,5 years. The three-dimensional reconstructions were obtained from previously acquired computed tomography scans of the skulls. Different characteristics of 12 skull sutures were analyzed, including the main ones: coronal, sagittal, and lambdoid, and metric analysis of the skulls was performed. The sutures were categorized based on Hauser & De Stefano (1989).Low frequency sutures were identified as the metopic suture (8.1% 21/258), the mendosal suture (8,6% 23/266 on the right side; 9,8% 26/266 on the left side) and the metopic fissure (0,8% 2/246). No cases were found with parietal (right and left) or squamous (right and left) sutures. Complexity was analyzed by assessing the coronal, sagittal and lambdoid sutures where all parts were considered simple except for the middle part of the coronal suture which was considered complex. Overall, the majority (89,8% 132/147) of subjects were found to have simple suture patterns.The comparison between direct observation and 3D reconstructions resulted in several discrepancies although many data matched. Due to these discrepancies, we conclude that 3D reconstructions of CT scans of the skull should be used with caution as ante mortem data as the reconstruction needs technical improvements. The high variability present in cranial sutures may allow identification.A antropologia forense é a área que aplica os conhecimentos e métodos da antropologia biológica à área das ciências forenses, nomeadamente à resolução de casos de âmbito judicial, particularmente no processo de identificação. As suturas são articulações de tecido fibroso entre ossos adjacentes que se localizam no crânio e face e podem ter diferentes padrões. Pensa-se que a complexidade das suturas aumenta com a idade, até cerca dos 35-40 anos, quando se inicia o processo de obliteração. Quando o processo de obliteração está completo as suturas não são visíveis na superfície do crânio. A maioria dos estudos sobre suturas foca-se no processo de obliteração das mesmas.Os objetivos deste trabalho foram avaliar a variabilidade morfológica de algumas suturas cranianas na Colecção de Esqueletos Identificados Século XXI (CEI/XXI) e ainda comparar as observações morfológicas no crânio com a análise de reconstruções tridimensionais de tomografia computorizada dos mesmos crânios. A amostra de crânios é composta por 269 espécimes, 148 pertencentes a indivíduos do sexo feminino e 121 do sexo masculino, com idades compreendidas entre os 28 e os 101 anos e média de 78,9 anos. A amostra de reconstruções tridimensionais é constituída por 195 indivíduos, 95 das reconstruções são de crânios de indivíduos do sexo feminino e 100 são de indivíduos do sexo masculino com idades compreendidas entre os 28 e os 99 anos sendo a média de 77,5 anos. As reconstruções tridimensionais foram obtidas de tomografias computorizadas dos crânios adquiridas previamente. Foram analisadas diferentes características de 12 suturas do crânio, entre eles as principais: coronal, sagital e lambdática e ainda feita a análise métrica dos crânios. As suturas foram classificadas tendo como base Hauser e de Stefano (1989).Foram identificadas suturas com baixa frequência como a sutura metópica (8,1% 21/258), a sutura mendosa (8,6% 23/266 no lado direito; 9,8% 26/266 no lado esquerdo) e a fissura metópica (0,8% 2/246). Não se encontraram casos com suturas parietais (direita e esquerda) nem escamosas (direita e esquerda). Foi analisada a complexidade através da avaliação das suturas coronal, sagital e lambdática em que todas as partes foram consideradas simples com exceção da parte intermédia da sutura coronal que foi considerada complexa. No geral a maioria (89,8% 132/147) dos indivíduos foram considerados como tendo suturas com padrões simples.Da comparação entre a observação direta e a observação das reconstruções 3D resultaram várias discrepâncias apesar de muitos dados corresponderem. Devido a essas discrepâncias concluímos que as reconstruções 3D de tomografias computorizadas do crânio devem ser utilizadas com cuidado, enquanto dado ante mortem, uma vez que a reconstrução necessita de melhorias técnicas. A alta variabilidade presente nas suturas cranianas pode permitir a identificação