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EPIDEMIOLOGIA DE INFEÇÕES OSTEOARTICULARES CAUSADAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS VS CAUSADAS POR STAPHYLOCOCCUS COAGULASE-NEGATIVO: ESTUDO RETROSPETIVO
No full textTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaOsteoarticular infections have been a challenging field in our community, since they are difficult to treat and cause severe consequences for the skeletal system. Staphylococcus aureus and Coagulase-negative Staphylococcus are responsible for up to two thirds of osteoarticular infections. The aim of this study is to compare the epidemiology and clinical characteristics of patients diagnosed with osteoarticular infections caused by Staphylococcus aureus versus caused by Coagulase-negative Staphylococcus, as well as to assess the antimicrobial resistance profile of the clinical isolates. This was a single-institutional descriptive and retrospective study of 458 samples gathered from patients admitted at Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra from 2011 to 2021, who were infected either by S. aureus or by Coagulase-negative Staphylococcus. The identification of bacterial strains was made by Vitek® MS (bioMérieux, France) and Bruker®MS (Siemens, USA) systems. The patients’ profiles were analysed after anonymization to establish relevant findings. Among the 458 samples analysed 62% were from male patients. The median age of the patients was 65.5 (±16.1), although patients infected by Coagulase-negative Staphylococcus were older. The most prevalent pathogen was S. aureus (60.78%) followed by S. epidermidis (30.55%). However, in 2017 Coagulase-negative Staphylococcus have been more prevalent than S. aureus. S. aureus revealed a high level of resistance to oxacillin, levofloxacin, erythromycin and clindamycin, and CoNS, in addition to the aforementioned antibiotics, also showed substantial resistance to gentamycin, teicoplanin and trimethoprim/sulfamethoxazole. Overall, for both groups of infections, linezolid, daptomycin and vancomycin are good treatment options in the context of our hospital.As independent risk factors between osteoarticular infections caused by S. aureus and by Coagulase-negative Staphylococcus we identify: prosthetic devices (p<0.001), a previously infected device (p=0.023), osteomyelitis (p<0.001) and being a male (p<0.001). Prosthetic devices are associated with CoNS infections and, on the other hand, S. aureus infections are associated with osteomyelitis and being a male. We highlighted here that our findings should be considered when outlining diagnostic and therapeutic guidelines for osteoarticular infections.As infeções osteoarticulares têm sido um campo desafiante na nossa comunidade, uma vez que são difíceis de tratar e causam graves consequências para o sistema esquelético. Staphylococcus aureus e Staphylococcus Coagulase-negativos são responsáveis por até dois terços das infeções osteoarticulares. O objetivo deste estudo é comparar a epidemiologia e as características clínicas dos pacientes diagnosticados com infeções osteoarticulares causadas por Staphylococcus aureus versus causadas por Staphylococcus Coagulase-negativos, bem como avaliar o perfil de resistência antimicrobiana dos isolados clínicos. Tratou-se de um estudo descritivo e retrospetivo de 458 amostras recolhidas de doentes admitidos no Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra entre 2011 e 2021, infetados por S. aureus ou por Staphylococcus Coagulase-negativos. A identificação de estirpes bacterianas foi realizada pelos sistemas Vitek® MS (bioMérieux, França) e Bruker®MS (Siemens, EUA). Os perfis dos pacientes foram analisados após a anonimização para estabelecer conclusões relevantes. Entre as 458 amostras analisadas, 62% eram de pacientes do sexo masculino. A idade média dos pacientes era de 65.5 (±16.1), embora os pacientes infetados por Staphylococcus Coagulase-negativos fossem mais velhos. O agente patogénico mais prevalente era S. aureus (60.78%) seguido de S. epidermidis (30.55%). No entanto, em 2017, Staphylococcus Coagulase-negativos foram mais prevalentes do que S. aureus. S. aureus revelou um elevado nível de resistência para oxacilina, levofloxacina, eritromicina e clindamicina, e CoNS, para além dos antibióticos acima mencionados, também mostrou uma resistência substancial à gentamicina, teicoplanina e trimethoprim/sulfametoxazol. Globalmente, para ambos os grupos de infeções, linezolid, daptomicina e vancomicina são boas opções de tratamento no contexto do nosso hospital. Como fatores de risco independentes entre as infeções osteoarticulares causadas por S. aureus e por Staphylococcus Coagulase-negativos identificamos: dispositivos protéticos (p<0.001), um dispositivo previamente infetado (p=0.023), osteomielite (p<0.001) e ser do sexo masculino (p<0.001). Os dispositivos protéticos estão associados a infeções por CoNS e, por outro lado, as infeções por S. aureus estão associadas à osteomielite e ao facto de ser do sexo masculino. Destacamos assim que as nossas descobertas devem ser consideradas ao delinear as orientações diagnósticas e terapêuticas para as infeções osteoarticulares
Use of gadolinium in follow-up Magnetic Resonance Imaging of multiple sclerosis patients: current recommendations
No full textTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução: A esclerose múltipla é a doença desmielinizante mais frequente do sistema nervoso central, caracterizando-se pelo início precoce e incapacidade progressiva. A ressonância magnética, pela elevada sensibilidade e especificidade na deteção de lesões desmielinizantes, é o exame complementar mais útil nesta patologia, sendo a integração do meio de contraste gadolínio um importante contributo na interpretação imagiológica. Embora o gadolínio seja imprescindível no diagnóstico da esclerose múltipla, a sua utilização por rotina na monitorização da atividade de doença, resposta ao tratamento e respetivas complicações é controversa. Por conseguinte, o objetivo desta revisão narrativa é reunir as recomendações atuais relativas à utilização dos meios de contraste com gadolínio nas ressonâncias magnéticas de controlo na esclerose múltipla e definir um protocolo clínico efetivo e seguro. Metodologia: A revisão da literatura foi realizada na base de dados Pubmed, recorrendo aos termos “esclerose múltipla”, “ressonância magnética” e “gadolínio” ou “meio de contraste”. Foram selecionados artigos publicados entre janeiro de 2013 e de 2023 relativos à segurança do gadolínio e à sua utilização na ressonância magnética de controlo dos doentes adultos com diagnóstico de esclerose múltipla. Incluíram-se 85 artigos. Resultados e discussão: A deteção de depósitos cerebrais de gadolínio, maioritariamente no núcleo dentado e globo pálido, em doentes submetidos a ressonâncias magnéticas com aplicação de contraste, motivou a suspensão dos compostos lineares, mais instáveis, da prática clínica, permanecendo controverso o papel dos agentes macrocíclicos. Apesar de nenhuma consequência biológica ou clínica até à data ter sido atribuída, com relação causal inequivocamente estabelecida, à retenção cerebral de gadolínio, as autoridades de saúde recomendam a restrição do mesmo a circunstâncias clínicas essenciais. Na esclerose múltipla, a deteção de lesões subclínicas com captação de gadolínio sem tradução em lesões novas/aumentadas nas sequências T2 ocorre raramente e com impacto na decisão terapêutica questionável, levando a concluir que o uso de gadolínio não é obrigatório nas ressonâncias magnéticas de rotina. Por outro lado, o gadolínio assume uma sensibilidade superior no diagnóstico diferencial de surtos clínicos, na deteção de atividade inflamatória recente, antes e após o início de uma terapêutica e nos doentes com elevada carga lesional ou lesões difusas/confluentes em T2. Contrariamente ao rastreio da leucoencefalopatia multifocal progressiva, a monitorização do síndrome inflamatório de reconstituição imunológica beneficia da inclusão do gadolínio. Conclusão: É exequível e segura a exclusão dos meios de contraste com gadolínio no seguimento imagiológico de rotina da esclerose múltipla, apesar do seu contributo adicional em circunstâncias clínicas específicas que devem ser do conhecimento do neurologista e neurorradiologista.Introduction: Multiple sclerosis is the most frequent demyelinating disease of the central nervous system and is characterized by early onset and progressive disability. Magnetic resonance imaging, due to its high sensitivity and specificity in the detection of demyelinating lesions, is the most useful complementary exam in this disease, with the integration of gadolinium-based contrast agents being an important contribution to imaging interpretation. Although gadolinium is essential for the diagnosis of multiple sclerosis, its routine use in monitoring disease activity, response to treatment and related complications is controversial. Therefore, the aim of this narrative review is to gather current recommendations regarding the use of gadolinium-based contrast agents in follow-up magnetic resonance scans in multiple sclerosis and define an effective and safe protocol for clinical practice. Methodology: The literature review was conducted in the Pubmed database, using the terms “multiple sclerosis”, “magnetic resonance imaging” and “gadolinium” or “contrast media”. Articles published between January 2013 and January 2023 concerning the safety of gadolinium and the use of these contrast agent in follow-up scans of adult patients diagnosed with multiple sclerosis were selected. A total of 85 articles were included. Results and discussion: The detection of gadolinium deposits in the brain of patients undergoing magnetic resonance imaging with contrast administration, mainly involving the dentate nucleus and the globus pallidus, led to the suspension of linear agents, which are more unstable, from clinical practice, while the role of macrocyclic gadolinium agents remains controversial. Although no biological or clinical consequences have to date been unequivocally attributed to the retention of gadolinium in the brain, health authorities recommend its restriction to essential clinical circumstances. In multiple sclerosis, the detection of subclinical contrast-enhancing lesions with no correspondent new/ enlarging T2 lesions is rare and has a questionable impact on therapeutic decision, leading to the conclusion that the use of gadolinium is not mandatory in routine magnetic resonance imaging. On the other hand, gadolinium assumes a superior sensitivity in the differential diagnosis of relapses, in the detection of recent disease activity, before and after treatment initiation and in patients with large lesion burden or diffuse/confluent T2 lesions. Contrary to progressive multifocal leukoencephalopathy screening, monitoring of immune restitution inflammatory syndrome benefits from the inclusion of gadolinium. Conclusion: It is feasible and safe to exclude gadolinium-based contrast agents for routine follow-up scans of multiple sclerosis, despite its additional contribution in specific clinical circumstances that should be acknowledged by the neurologist and neuroradiologist
A Água como Arma de Guerra: A Segurança Humana no decorrer do Conflito Sírio
No full textDissertação de Mestrado em Relações Internacionais - Estudos da Paz, Segurança e Desenvolvimento apresentada à Faculdade de EconomiaA água é um recurso natural sem substituto e essencial para a sobrevivência humana, visto que promove a preservação dos ecossistemas e é crucial para o desenvolvimento e normal funcionamento das principais atividades sociais, económicas e ecológicas, nomeadamente, a produção agrícola, energética e industrial; o transporte de bens e serviços; o saneamento; e a saúde. Este recurso vital tem um caráter duplo, pois pode ser um veículo de paz e cooperação ou uma fonte de destruição e violência para o ambiente e o bem-estar humano. Embora as ‘guerras de água’ sejam uma quimera para muitos académicos, a água e os conflitos armados continuam a ter uma relação intrincada. Por um lado, a escassez de água pode ter consequências perniciosas e, assim, desestabilizar as relações dentro dos Estados e entre eles; por outro lado, a água tem sido identificada como um elemento que pode desencadear e/ou exacerbar conflitos violentos, ainda que intraestatais, com impacto em diferentes regiões, setores e populações e causando danos colaterais em grande escala, predominantemente em regiões hidricamente vulneráveis como o Médio Oriente e a África Oriental. A guerra civil síria é um conflito violento em que o uso da água enquanto arma é recorrentemente empregue pelas várias partes beligerantes, quer se tratem de atores estatais ou não estatais. O uso da água enquanto arma é um conceito recente que teve origem no conceito de terrorismo ambiental. Esta investigação questiona como é que o uso bem-sucedido da água enquanto arma pelas diferentes partes num conflito violento pode ter impacto na segurança humana. O conflito violento sírio é o estudo de caso que norteia esta investigação, sendo que o argumento subjacente é o de que a utilização da água como arma pelas várias partes envolvidas no conflito sírio foi perniciosa para a segurança humana da população, uma vez que contaminou o ambiente, provocou crises sanitárias e alimentares e forçou a deslocação involuntária de indivíduos e comunidades, perpetuando o ciclo de pobreza e violência. Os quadros teóricos que sustentam esta investigação são o Quadro de Análise da Hidro-hegemonia e os Estudos Críticos de Segurança. Assim, o Quadro de Análise da Hidro-hegemonia analisa o uso da água enquanto arma com base nos conceitos de poder e hegemonia e, por sua vez, os Estudos Críticos de Segurança analisam a securitização da água como arma de guerra com a Escola de Copenhaga e a sua Teoria da Securitização e o impacto deste fenómeno na segurança humana com a Escola de Gales. Este estudo é um contributo importante para as temáticas da paz, da segurança e da água, na medida em que interliga o uso da água enquanto arma com a segurança humana e ultrapassa a lacuna existente entre estes conceitos.Water is a natural resource without substitute and is essential for human survival since it promotes the preservation of ecosystems and is crucial for the development and normal functioning of the main social, economic, and ecological activities, namely, agricultural, energy, and industrial production; the transportation of goods and services; sanitation; and health. This vital resource has a dual character, as it can be a vehicle of peace and cooperation or a source of destruction and violence to the environment and human well-being. Even though ‘water wars’ are a chimera to many academics, water and armed conflict still share an intricate relationship. On the one hand, water scarcity can have pernicious consequences and, thus, destabilise relations within and between states; on the other hand, water has been identified as an element that can trigger and/or exacerbate violent conflicts, albeit intrastate ones, impacting different regions, sectors, and populations and causing large-scale collateral damage predominantly in hydric vulnerable regions like the Middle East and East Africa. The Syrian civil war is a violent conflict in which water weaponisation is recurrently employed by the multiple warring parties, whether state actors or non-state actors. Water weaponisation is a recent concept that originated from the concept of environmental terrorism. This research questions how the successful weaponisation of water by different parties in a violent conflict can impact human security. The Syrian violent conflict is the case study guiding this research, with the underlying argument being that the use of water as a weapon by the multiple parties involved in the Syrian conflict was pernicious to the human security of the population as it contaminated the environment, spurred health and food crises, and forced the involuntary displacement of individuals and communities, perpetuating the cycle of poverty and violence. The theoretical frameworks underpinning this research are the Framework of Hydro-hegemony and Critical Security Studies. Accordingly, the Framework of Hydro-hegemony analyses the weaponisation of water based on the concepts of power and hegemony, and, in turn, Critical Security Studies analyse the securitisation of water as a weapon of war with the Copenhagen School and its Theory of Securitisation and the impact of this phenomenon on human security with the Welsh School. This study is an important contribution to the themes of peace, security, and water as it interlinks water weaponisation with human security and overcomes the gap between these concepts
Emotional carrying capacity and team performance: The mediating role of team resilience
No full textDissertação de Mestrado em Psicologia Organizacional apresentada à Faculdade de Psicologia e de Ciências da EducaçãoTendo em conta as alterações atuais vividas nos contextos organizacionais, é inegável a necessidade de adaptação por parte das organizações para manterem vantagem competitiva. Assim, as equipas de trabalho tornam-se cada vez mais essenciais para o sucesso das organizações, sendo necessário garantir que estas possuem as ferramentas necessárias, como adequadas capacidades emocionais e de resiliência, para se destacarem e garantirem um melhor desempenho grupal. O presente estudo teve como principal objetivo analisar a relação entre a capacidade de expressão emocional (CEE) e o desempenho grupal, tendo em consideração o papel mediador da resiliência grupal.Desta forma, realizou-se uma investigação empírica, que incluiu 124 equipas de trabalho de organizações portuguesas pertencentes a diversos setores de atividade. Os dados foram recolhidos através do método de inquérito por questionário e foram analisados a nível grupal, testando-se um modelo de mediação simples com recurso ao PROCESS. Os resultados revelaram a existência de relações positivas e estatisticamente significativas entre a CEE e o desempenho grupal, a CEE e a resiliência grupal e entre a resiliência grupal e o desempenho grupal. A hipótese de mediação, recebeu, também, suporte empírico, na medida em que a resiliência grupal atuou como mediador da relação entre a capacidade de expressão emocional e o desempenho grupal. Estes resultados vêm reforçar estudos anteriores que indicam a relevância da capacidade de expressão emocional e da resiliência grupal enquanto aspetos do funcionamento grupal capazes de potenciar o desempenho grupal.Considering the current changes experienced in organizational contexts, the need for adaptation by organizations to maintain a competitive advantage is undeniable. Thus, work teams become increasingly essential for the success of organizations, and it is necessary to ensure that they have the required tools, such as adequate emotional capacities and resilience, to stand out and ensure better group performance.The main objective of this study was to analyze the relationship between emotional carrying capacity (ECC) and team performance, considering the mediating role of team resilience.In this way, an empirical study was conducted, including 124 Portuguese work teams from Portuguese organizations belonging to different sectors of activity. Data were collected using the questionnaire survey method and were analyzed at a group level, testing a simple mediation model using PROCESS. The results revealed positive and statistically significant relationships between ECC and team performance, ECC and team resilience, and between team resilience and team performance. The mediation hypothesis also received empirical support, pointing to the mediation role of team resilience in the relationship between the emotional carrying capacity and team performance. These results strengthen previous studies that indicate the relevance of ECC and team resilience as factors of team performance
Utilizadores de redes sociais: Pode o apreço corporal reduzir o efeito da comparação social através da aparência física das mulheres na preocupação dismórfica?
No full textDissertação de Mestrado em Intervenções Cognitivo-Comportamentais em Psicologia Clínica e da Saúde apresentada à Faculdade de Psicologia e de Ciências da EducaçãoApesar do efeito negativo da preocupação dismórfica no bem-estar, a investigação sobre esta sintomatologia permanece escassa. A utilização das redes sociais tem sido estudada como um fator de risco para o desenvolvimento de dificuldades relacionadas com a imagem corporal. Neste contexto, é importante investigar fatores de proteção que possam atenuar o impacto que estas plataformas possam ter na imagem corporal e na saúde mental das mulheres. Assim, este estudo pretendeu testar o papel moderador do apreço corporal na relação entre a comparação social baseada na aparência (com alvos proximais e distais) e a preocupação dismórfica, numa amostra de 346 mulheres, utilizadoras de redes sociais (Instagram, Facebook e TikTok). As diferenças entre grupos foram exploradas através de uma One-way ANOVA. Os resultados mostraram que a comparação social baseada na aparência física desfavorável (com alvos proximais e distais) estava associada a menor apreço corporal e a níveis mais elevados de preocupação dismórfica. Os resultados confirmaram o efeito moderador do apreço corporal na relação entre a comparação social baseada na aparência (com alvos proximais e distais) e a preocupação dismórfica, sendo responsável por 34% e 36% da sua variância, respetivamente. Os resultados sugerem que, para os mesmos níveis de comparação social baseada na aparência (com pares e influencers), as mulheres com mais capacidades de apreço corporal apresentaram níveis mais baixos de preocupação dismórfica. Embora estes dados sejam preliminares, estes resultados podem ter implicações importantes na intervenção e prevenção, sugerindo a necessidade de promover capacidades de apreço corporal nas mulheres, especialmente, quando apresentam níveis mais elevados de preocupação dismórfica.Despite the detrimental effect that dysmorphic concern has on well-being, research regarding this symptomatology remains scarce. Social media usage has been studied as a risk factor for the development of body image-related difficulties. In this context, it is important to investigate protective factors that may attenuate the impact of social media platforms can have on women’s body image and mental health. As such, this study aimed to test the moderating role of body appreciation in the relationship between appearance-based social comparison (with proximal and distal targets) and dysmorphic concern, in a sample of 346 women users of social media platforms (Instagram, Facebook, and TikTok). Differences between these groups were also explored through One-way ANOVA’s. Results showed that unfavorable appearance-based social comparison (with proximal and distal targets) was associated with less body appreciation and higher levels of dysmorphic concern. Results confirmed the moderator effect of body appreciation on the relationship between appearance-based social comparison (with proximal and distal targets) and dysmorphic concern, accounting for 34% and 36% of its variance, respectively. Results suggest that, for the same levels of appearance-based social comparison (with peers and influencers), women with more body appreciation abilities presented lower levels of dysmorphic concern. Though these data are preliminary, these findings may have important intervention and prevention implications, by suggesting the need to promote body appreciation abilities in women, especially when presenting higher levels of dysmorphic concern
Sea and river front. Urban reactivation project in Cabedelo, Figueira da Foz.
No full textDissertação de Mestrado Integrado em Arquitetura apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaThe sea as territory establishes the guiding axis of this dissertation. Embedded in the Project Atelier with the theme “The sea and the city. The sea as territory”, this present work focuses on the study areas of the parishes of Buarcos, São Julião, and São Pedro, located in the municipality of Figueira da Foz, in the district of Coimbra. This topic aims to bring the sea back to the city through an urban proposal for the Atlantic waterfront of Figueira da Foz, based on the development of urban strategies to recover its respective beach and consolidate Cabedelo and Gala beaches.Group strategies were developed within the atelier class for the areas of Buarcos, Figueira da Foz (São Julião), and Cabedelo, with the following objectives: a) valuing the sea as territory; b) creating an inclusive city by considering various aspects, such as i) sediment transport through a Bypass; ii) using existing spaces, avoiding construction as a solution; iii) creating a socially responsible program that addresses the territory’s issues; iv) promoting the naturalization of spaces; and v) developing facilities that use green energy, manage local resources, and respond to climate change.Consequently, the overall strategy of action in the territory focuses on restoring coastal drift through a bypass system, constructing a pedestrian and cycling bridge to connect the two shores, and developing three facilities. In Buarcos, the goal is to create an active museum by integrating a Sea Museum with a daycare center for the elderly. At Claridade Beach, in Figueira da Foz (São Julião), is proposed a pontoon that integrates the bypass and a culinary school. In Cabedelo, the plan involves designing a Creative Industries Center, which will include research and business activities, with the surf industry, communication, green seas, community, and cultural tourism as anchor activities.This dissertation develops an urban proposal for the south bank of the Mondego River, in the areas of Cabedelo, Hospital, and Cova-Gala, and proposes the construction of a Creative Industries Center at Coxim Dock. Initially, a territory analysis will be carried out, followed by a group urban proposal in the atelier, which is later deepened on an individual basis. The second part of this work is aimed at the development of the facility, where its implementation is based as an attractive pole for the south bank of Figueira da Foz.Therefore, with the proposed urban facility solutions, the intention is to address the current issues by leveraging the region’s opportunities and thereby stimulate a new centrality at Figueira da Foz.O mar como território constitui o eixo condutor desta dissertação. Inserido no Atelier de Projeto com o tema “O mar e a cidade. O mar é território”, o presente trabalho tem como lugares de estudo as freguesias de Buarcos, São Julião e São Pedro, no concelho da Figueira da Foz, no distrito de Coimbra. Com este tema pretende-se devolver o mar à cidade através de uma proposta urbana para a frente atlântica da Figueira da Foz, a partir do desenvolvimento de estratégias urbanas de recuperação da respetiva praia e da consolidação das praias do Cabedelo e da Gala.Foram desenvolvidas estratégias de grupo, em turma de atelier, nas áreas de Buarcos, Figueira da Foz (São Julião) e Cabedelo, que tiveram como objetivos: a) a valorização do mar como território; b) a criação de uma cidade inclusiva tendo em consideração uma diversidade de aspetos, como i) a transposição de sedimentos por um Bypass; ii) o aproveitamento dos espaços existentes, evitando recorrer à construção como solução; iii) a criação de um programa com responsabilidade social, que dê resposta aos problemas do território; iv) o incentivo à naturalização dos espaços e, v) a criação de equipamentos que recorram a energias verdes e que permitam gerir recursos locais e que respondam às alterações climáticas.Assim a estratégia geral de atuação de turma no território centra-se na reposição da deriva litoral, através de um sistema de bypass, na construção de uma ponte pedonal e ciclável para a ligação entre as duas margens e no desenvolvimento de três equipamentos. Em Buarcos, pretende-se criar uma museologia ativa através da integração de um Museu do Mar com um centro de dia para idosos. Na praia da Claridade, na Figueira da Foz (São Julião), é proposto um pontão que integra o sistema de bypass e uma escola de restauração. No Cabedelo pretende-se projetar um Centro de Indústrias Criativas, o qual terá a capacidade de agregar atividades de investigação e empresariais, tendo como atividades âncora a indústria do surf, a comunicação, o mar verde, a comunidade e o turismo cultural.Esta dissertação desenvolve uma proposta urbana para a margem sul do rio Mondego, nas zonas do Cabedelo, Hospital e Cova-Gala e propõe a construção de um Centro de Indústrias Criativas, na Doca de Coxim. Inicialmente é desenvolvida uma análise do território e efetuada uma proposta urbana em grupo de atelier, posteriormente aprofundada de forma individual. A segunda parte deste trabalho é destinada ao desenvolvimento do equipamento, onde é fundamentada a sua implantação como polo atrativo para a margem sul da Figueira da Foz.Desta forma, com as propostas apresentadas, urbana e do equipamento, pretende-se responder às problemáticas atuais através da potenciação das oportunidades da região e assim estimular uma nova centralidade na Figueira da Foz
Avaliação de défices cerebelares num modelo animal de esquizofrenia com uma mutação humana no gene CACNG2 que codifica a proteína stargazina
No full textDissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaNos últimos anos foi estabelecido que o cerebelo, para além de regular o comportamento motor, desempenha um papel crucial na função cognitiva e no comportamento social. Esta noção transformou a ideia pré-existente da função do cerebelo em distúrbios do neurodesenvolvimento, como transtornos do espetro do autismo, défice intelectual e esquizofrenia. Estudos recentes mostram que alterações na conectividade entre o cerebelo e áreas corticais estão presentes em doentes esquizofrénicos. Paralelamente, estas alterações correlacionam com défices sociais e psicose nestes doentes. Também foi demonstrado que alterações morfológicas no cerebelo, como a redução do número de células de Purkinje (PCs), que são os únicos neurónios que transmitem informação para fora do córtex cerebelar, são características robustas observadas em doentes neuropsiquiátricos. No entanto, apesar destas evidências, os defeitos cerebelares e alterações nos respetivos circuitos que resultam em défices cognitivos e anomalias no comportamento social não são totalmente compreendidos.Este projeto teve como objetivo estudar defeitos cerebelares num modelo de animal que possui uma mutação humana no gene CACNG2, identificada num doente diagnosticado com esquizofrenia. A stargazina, codificada pelo gene CACNG2, é uma proteína sináptica, altamente expressa no cerebelo, que desempenha funções não redundantes no tráfego de recetores α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónicos (AMPAR) para a sinapse. Variantes do gene CACNG2 foram descritas em doentes com epilepsia, défice intelectual e esquizofrenia. Adicionalmente, ratinhos com uma mutação na stargazin, associada a défice intelectual apresentam comportamento cognitivo e social alterado, bem como aprendizagem motora comprometida. Por este motivo, neste projeto propusemo-nos não só a analisar o comportamento social e o filtro sensório-motor em ratinhos “knock-in” que expressam a variante da stargazina associada a esquizofrenia (STGSN-KI), como também avaliar alterações na excitabilidade e morfologia neuronal do cerebelo.A caracterização do comportamento nestes animais revelou que os mesmos têm comportamentos depressivos, bem como um aumento da frequência do reflexo acústico e diminuição da inibição pré-pulso. Além disso, foi observado um aumento da agressividade e comportamentos repetitivos em ratinhos STGSN-KI. No geral, estes resultados indicam que o modelo STGSN-KI recapitula o fenótipo observado em pacientes esquizofrénicos e noutros modelos animais de esquizofrenia. A expressão de stargazina mutante leva também a alterações no padrão intrínseco de disparo das células de Purkinje na região Crus I do cerebelo de ratinhos STGSN-KI, comparativamente com animais controlo. Adicionalmente, as células de Purkinje destes animais revelaram maior excitabilidade neuronal. Em suma, este trabalho revelou traços comportamentais específicos alterados no modelo de animal STGSN-KI e desvendou alguns dos défices de excitabilidade neuronal em células de Purkinje na região Crus I do cerebelo, que talvez contribuam para as anomalias observadas no comportamento destes animais.In recent years, it has been established that, besides controlling motor behaviour, the cerebellum plays a crucial role in cognitive function and social behaviour. This has transformed our understanding of its role in neurodevelopmental disorders such as autism spectrum disorders, intellectual disability, and schizophrenia. Recent studies show that connectivity alterations between cerebellar and cortical areas are present in schizophrenia patients. Moreover, these alterations correlate with social deficits and psychosis in these patients. Additionally, morphologic changes in the cerebellum, such as a reduction in the number of Purkinje cells (PCs), which are the only output neurons of the cerebellar cortex, have emerged as a robust trait observed in neuropsychiatric patients. However, despite these findings, the precise cerebellar defects and circuit alterations that result in cognitive impairment and social behaviour abnormalities remain poorly understood. This project aimed to study cerebellar defects in a mouse model harbouring a human mutation in the CACNG2 gene, which was identified in association with schizophrenia. Stargazin, the CACNG2-encoded protein, is a synaptic protein highly expressed in the cerebellum, where it plays non-redundant functions in targeting α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors (AMPAR) to the synapse. Variants of the CACNG2 gene have been described in epilepsy, intellectual disability, and schizophrenia patients. Furthermore, knock-in mice harbouring a stargazin mutation associated with intellectual disability show abnormal cognitive and social behaviours, as well as impaired motor learning. Here, we aimed to assess social behaviour and sensorimotor gating in knock-in mice expressing a schizophrenia-associated variant of stargazin (STGSN-KI mice), as well as to evaluate cerebellar neuronal morphology and excitability. Behavioural characterization revealed that STGSN-KI mice show depressive-like behaviour, increased acoustic startle reflex and deficits in prepulse inhibition of the acoustic startle. Furthermore, an increase of aggressiveness and repetitive behaviour was found in STGSN-KI mice. Overall, despite the low sample size, these results indicate that STGSN-KI mice recapitulate phenotypes observed in schizophrenia patients and other animal models of schizophrenia. Expression of mutant stargazin led to changes in the intrinsic pattern of firing of Purkinje cells in the Crus I region of the cerebellum of STGSN-KI mice, compared to wild-type animals. In addition, Purkinje cells from STGSN-KI mice showed higher excitability. Altogether, this work unveiled specific behavioural features altered in STGSN-KI mice, and shed light into the excitability deficits in Crus I Purkinje cells that might contribute to the behavioural abnormalities in these animals.Outro - This work was supported by “la Caixa” Foundation (ID 100010434), and Portuguese Science and Technology Foundation (FCT, I.P.) under the project code LCF/PR/HP20/52300003, through the COMPETE 2020 - Operational Programme for Competitiveness and Internationalisation and Portuguese national funds via FCT, under projects POCI-01-0145-FEDER-28541, UIDB/04539/2020, UIDP/04539/2020 and LA/P/0058/2020
Reorganização de engrams interneuronais no modelo APP/PS1 da doença de Alzheimer após enriquecimento ambiental
No full textDissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaA doença de Alzheimer é caracterizada por problemas na aquisição e recuperação de memórias, que são associados à disfunção do hipocampo. Estudos anteriores sugeriram que a codificação de memórias induz a reorganização dos interneurónios no hipocampo de ratos do tipo selvagem, mas as dinamicas específicas e as alterações sinápticas nos interneurónios durante a formação de memórias na doença de Alzheimer ainda não estão bem esclarecidas. Neste estudo, investigamos o engrama inibitório nas três principais regiões do hipocampo (DG, CA3 e CA1) de ratinhos APP/PS1, um modelo bem estabelecido da doença de Alzheimer, e comparando-os ratinhos controlo da mesma idade. Para identificar os neurónios ativados e/ou passando por plasticidade durante a codificação, utilizamos o gene imediato precoce FOS como marcador após a exposição ao enriquecimento ambiental. Como grupo controlo utilizamos animais que permaneceram nas gaiolas tradicionais. Uma análise imuno-histoquímica, combinada com microscopia confocal de alta resolução, foi utilizada para caracterizar e quantificar os interneurónios to tipo PV e SOM que expressaram FOS em resposta ao enriquecimento ambiental, tanto em ratinhos do tipo selvagem quanto em ratinhos APP/PS1. Observamos que os interneurónios SOM+ e PV+ fazem parte das células do engrama em todas as condições. No entanto, o número de células do engrama e a proporção sofrem alterações diferenciais nas diferentes condições ambientais e genótipos. Em suma, este estudo tem como objetivo melhorar nossa compreensão dos processos dinâmicos de plasticidade dos interneurónios no hipocampo do modelo APP/PS1 da doença de Alzheimer,após a exposição ao enriquecimento ambiental. Ao investigar as alterações nos circuitos neurais relacionados com a aquisição de memórias, o nosso trabalho pode podem fornecer informações valiosos sobre possíveis alvos terapêuticos para os déficits de memória na doença de Alzheimer.Alzheimer's disease is characterized by impairments in memory acquisition and recall, which are thought to be associated with hippocampal dysfunction. Previous studies have suggested that memory encoding induces rewiring of hippocampal interneurons in wild-type mice, but the specific dynamics and synaptic changes in interneurons during memory formation in Alzheimer's disease remain unclear. In this study, we investigate the inhibitory engram in three main hippocampal regions (DG, CA3, and CA1) of the APP/PS1 mouse model, a well-established model of Alzheimer's disease, and compare them to their age-matched control littermates. To identify neurons that are activated and/or undergoing plasticity during encoding, we utilized the immediate early gene FOS as a marker following exposure to environmental enrichment in comparison to standard housing conditions. Immunohistochemical analysis, coupled with high-resolution confocal microscopy, was employed to characterize FOS+ PV and SOM interneurons in response to environmental enrichment, in both wild-type mice and APP/PS1 mice. We find that the SOM+ and PV+ interneurons are in all conditions part of the engram cells. However, the number of engram cells and the ratio undergoes differential changes in the different housing conditions and genotypes. Overall, this study aims to enhance our understanding of the dynamic processes of interneuron plasticity in the hippocampus of the APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease following exposure to environmental enrichment. By shedding light on the alterations in memory-related neural circuits, our findings may provide valuable insights into potential therapeutic targets for memory deficits in Alzheimer's disease
Dissecar o papel dos receptores A2A de adenosina nos défices neurocomportamentais induzidos pela exposição ao etanol durante a adolescência
No full textDissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaA adolescência é um período associado a um aumento da tomada de riscos e da procura de sensações, que estão na base de comportamentos impulsivos, como o consumo de álcool. Entre os adolescentes, isto implica tipicamente um padrão de consumo excessivo de álcool. Uma vez que se trata de um período muito crítico do desenvolvimento neurológico, o cérebro jovem torna-se um alvo vulnerável aos efeitos do álcool, com potencial para desencadear alterações comportamentais duradouras e disfunções cognitivas.O sistema adenosinérgico é um importante modulador da transmissão sináptica e da inflamação no sistema nervoso central, que ajuda a manter o equilíbrio entre a neurotransmissão excitatória e inibitória, regula as respostas imunitárias e protege contra a inflamação excessiva, contribuindo para muitos dos diversos efeitos do etanol no cérebro. Estudos sugerem que os receptores A1 da adenosina (A1R) e os receptores A2A de adenosina (A2AR) regulam muitas das respostas neuronais agudas e crónicas ao álcool e estão envolvidos na flexibilidade comportamental, na ansiedade, na interação social e na cognição, relevantes para o AUD. O tónus de adenosina em resposta ao álcool pode variar, dependendo da duração da exposição ao etanol e dos receptores que modulam os efeitos em diferentes regiões do cérebro.Tendo em conta o aumento do consumo excessivo de álcool entre adolescentes do sexo feminino, que são mais vulneráveis aos efeitos neurotóxicos e cognitivos do álcool em excesso, foi estabelecido um modelo de exposição crónica intermitente ao etanol em ratos adolescentes do sexo feminino, tanto pelos nossos colaboradores como no nosso laboratório. Dados não publicados mostram défice de LTP no córtex pré-frontal medial pré-límbico (PLmPFC), bem como défices de memória de reconhecimento a curto prazo e ansiedade, que são revertidos pelo bloqueio crónico dos A2AR. Neste estudo tivemos como objetivo avaliar as possíveis alterações sinápticas e gliais associadas a esses efeitos benéficos dos A2AR no mPFC do mesmo modelo animal.Para o efeito, ratos Wistar adolescentes do sexo feminino (PND 35-58) foram submetidos a 4 ciclos de consumo excessivo de álcool entre a adolescência e o final da adolescência/início da idade adulta. Cada ciclo consistiu em 3 dias consecutivos de administração de etanol (EtOH; 3g/kg/dia, 20% p/v de etanol) ou água destilada por gavagem gástrica (Fernandes et al. Behav Brain Res. 2018; 350: 99-108). Concomitantemente, os ratos foram injetados intraperitonealmente (i.p.) todos os dias a partir do PND 38-58 com uma solução salina ou um antagonista dos A2AR (SCH58261; 0,1 mg/kg/dia) 2h após o episódio de consumo excessivo de álcool. Após 24 horas de abstinência do tratamento com etanol, os ratos foram testados no teste do campo aberto e no teste de reconhecimento de objeto novo, após os quais os cérebros foram coletados para dissecar o mPFC para neuroquímica ou para obter secções cerebrais para imunohistoquímica.Os nossos resultados indicam que a exposição ao etanol em ratos Wistar fêmeas adolescentes não provoca alterações comportamentais significativas, ao contrário do observado pelos nossos colaboradores. Do ponto de vista neuroquímico, observámos uma diminuição da densidade de vGlut1, vGAT e SNAP25 no PLmPFC, o que sugere uma diminuição da libertação de GABA e glutamato, possivelmente explicando os défices de LTP no PLmPFC presentes no modelo. A recuperação da LTP observada após tratamento crónico com o antagonista seletivo dos A2AR está provavelmente relacionada com o aumento do acoplamento de vesículas sinápticas e da libertação de neurotransmissores, devido à prevenção da diminuição da densidade de SNAP-25 induzida pelo etanol. Relativamente às células da glia, não observámos alterações na morfologia dos astrócitos e no número de microglia ativa. No entanto, no que diz respeito à reconstrução 3D da microglia, observou-se um maior número de intersecções de Sholl mais próximas do centro do soma e um aumento do comprimento total dos processos no PLmPFC dos ratos tratados com etanol, o que é consistente com um perfil morfológico de hiper-ramificação, geralmente descrito como um passo transitório intermédio a uma fase de ativação total. A hiper-ramificação não está associada a marcadores de neuroinflamação ou neurotoxicidade, mas pode levar ao comprometimento de respostas fisiológicas típicas da microglia, como a poda sináptica. Deve ser efectuada uma análise mais aprofundada da microglia 3D de animais tratados com etanol e SCH58261 para avaliar se os A2AR têm algum papel nessa alteração morfológica.De um modo geral, com o trabalho desenvolvido nesta tese, descobrimos que o bloqueio o do A2AR provavelmente previne os défices de LTP do PLmPFC ao impedir a diminuição da libertação de neurotransmissores induzida pelo etanol.Além disso, a exposição crónica ao etanol parece levar a alterações morfológicas da microglia, que também podem estar envolvidas nos défices de LTP do PLmPFC encontrados.Adolescence is a period associated with increased risk-taking and sensation-seeking, which underlie impulsive behaviours, such as alcohol intake. Among adolescents this typically entails a pattern of binge drinking.Since this is a very critical period of neurodevelopment, the young brain becomes a vulnerable target to alcohol’s effects, with the potential to trigger long-lasting behavioral changes and cognitive dysfunction.The adenosinergic system is a master modulator of synaptic transmission and inflammation in the central nervous system (CNS), that helps maintain balance between excitatory and inhibitory neurotransmission, regulate immune responses and protect against excessive inflammation, contributing to many of the diverse effects of ethanol on the brain. Evidence suggests that the adenosine A1 receptors (A1R) and adenosine A2A receptors (A2AR) regulate many of the acute and chronic neuronal responses to alcohol and are involved in behavioral flexibility, anxiety, social interaction and cognition, relevant to AUD. Adenosine tone in response to alcohol can vary, depending on the duration of ethanol exposure and on the receptors modulating the effects within different brain regions.In light of the increased binge drinking among female adolescents, who are more vulnerable to the neurotoxic and cognitive effects of heavy alcohol, a model of chronic intermittent exposure to ethanol in female adolescent rats was established, both by our collaborators and in our lab. Unpublished data show impairment of long-term potentiation (LTP) in the prelimbic medial prefrontal cortex (PLmPFC), as well as in short-term recognition memory deficits and anxiety, that is reversed by the chronic blockade A2AR. For this study we aimed to evaluate possible synaptic and glial mechanisms associated with those beneficial effects of A2AR in the mPFC of the same animal model.For that, female adolescent Wistar rats (PND 35-58) underwent 4 cycles of binge drinking mid adolescence to late adolescence/early adulthood. Each cycle consisted of 3 consecutive days of administration of ethanol (EtOH; 3g/kg/day, 20% w/v ethanol) or distilled water via gastric gavage (Fernandes et al. Behav Brain Res. 2018; 350: 99–108). Concomitantly, rats were intraperitoneally (i.p.) injected every day from PND 38-58 with a saline or A2AR antagonist (SCH58261; 0.1 mg/kg/day) solution 2h after the binge episode. Following 24h withdrawal from ethanol treatment, rats were tested on the open field test and the novel object recognition test, after which their brains were collected to dissect mPFC for neurochemistry or to obtain brain sections for immunohistochemistry.Our results indicate that binge-like exposure to ethanol in adolescent female Wistar rats does not lead to any significant behaviour alterations, unlike our collaborators observed. Neurochemically, we observed a decreased density in vGlut1, vGAT and SNAP25 in the PLmPFC, suggesting decreased release of GABA and glutamate, possibly explaining the deficits in PLmPFC LTP that is present in the model. The LTP recovery observed upon chronic treatment with the selective A2AR antagonist is likely related to increased synaptic vesicle docking and neurotransmitter release, due to the prevention of ethanol-induced decrease in SNAP-25 density.Regarding glial cells, we did not observe alterations in astrocytes morphology and number of active microglia. However, regarding microglia 3D reconstruction, there was a greater number of intersections closer to the center of the soma and increased total length of processes in the PLmPFC of ethanol-treated rats, which is consistent with a hyper-ramification morphological profile, generally described as a transitional step intermediate to a full activation phase. Hyper-ramification has not been associated with markers of neuroinflammation or neurotoxicity but can lead to the impairment of typical microglial physiological responses, such as synaptic pruning. Further analysis of 3D microglia from animals treated with ethanol and SCH58261 will clarify whether A2AR play a role in such morphological change. Overall, with the work in this thesis, we uncovered that blockade of A2AR likely prevents PLmPFC LTP deficits by preventing ethanol-induced decrease in neurotransmitter release. Additionally, chronic ethanol exposure seems to lead to microglial morphological alterations, which could also be involved in the PLmPFC LTP deficits encountered, although the effects of the blockade of A2AR on this analysis remain to be elucidated.FCTFCTOutro - Fundação do Banco "La Caixa" LCF/PR/HP17/5219000
Nanopartículas híbridas como plataforma multifuncional para terapia de tumores cerebrais
No full textDissertação de Mestrado em Tecnologias do Medicamento apresentada à Faculdade de FarmáciaGlioblastoma (GBM), an aggressive brain cancer, presents significant challenges in treatment due to its resistance to conventional therapies, high recurrence rates, and complex tumor heterogeneity. In recent years, nanotechnology has emerged as a promising strategy for developing innovative strategies to overcome treatment resistance and enhance drug delivery remains necessary. The main objective of this work was to develop targeted hybrid nanoparticles (HNPs), including a combination of chemotherapy and chemodynamic therapy approaches designed to improve the GBM treatment. The novelty of this study is founded on the entrapped inorganic nanoparticles within the organic particles, without significantly changing the properties of either. This study focused on the development of hybrid lipid-iron nanoparticles, where celecoxib-loaded lipid nanoparticles were employed as a chemotherapeutic strategy, while iron nanoparticles served as both a mediator for chemodynamic therapy and enabler for magnetic targeting. To increase the selectivity of drug and iron-release at the brain, and achieve enhanced therapeutic efficacy, a peptide (Apolipoprotein E, ApoE) was covalently attached to the outer layer to impart specific targeting properties to the blood-brain-barrier (BBB).Nanostructured lipid carriers (NLCs) are drug delivery systems, in a nanoscale size range, designed to improve the solubility, stability, and targeted delivery of therapeutic agents. Their reduced size improves tissue penetration and potential for passive targeting through the enhanced permeability and retention (EPR) effect.Iron nanoparticles (IONPs,) are metallic nanoparticles that exhibit unique properties due to their small size, such as high surface area-to-volume ratio, strong adsorption capacities and high reactivity, and magnetic properties. IONPs have generated significant interest in the field of nanomedicine, particularly in the context of GBM treatment through chemodynamic therapy (CDT). CDT is a novel therapeutic approach that involves the use of catalytic agents (e.g., IONPs) to trigger the generation of reactive oxygen species (ROS) within cancer cells, leading to oxidative stress and subsequent cell death. Unlike traditional chemotherapy, which relies on directly toxic agents, CDT resources the intrinsic properties of iron to induce a controlled and localized toxic effect. Moreover, IONPs possess inherent magnetic properties that enable external manipulation using magnetic fields and can also be used as contrast agent. This feature can be exploited to guide nanoparticles to the desired location within the brain, enhancing their accumulation at the tumor site. In GBM treatment, this magnetic targeting approach can lead to more precise drug delivery and improved therapeutic outcomes.In this proposed approach, IONPs are optimized through a systematic experimental design to ensure their effective incorporation into the NLCs. This optimization process involves achieving a balance between colloidal stability and magnetic properties, which enables external manipulation using an applied magnetic field. HNPs were developed by entrapping the IONPs within NLCs with high efficiency, and then, were covalently coated with ApoE peptide (designated as HNPsApoE). The latter were used as a targeting strategy for the BBB. The colloidal properties, the in vitro and in vivo behavior of HNPs, were also characterized. HNPs, with a small particle size of 114±2 nm and a narrow distribution, demonstrate efficient encapsulation of CXB and IONPs. Modified nanoparticles demonstrated higher cytotoxicity than unmodified HPNs. Moreover, the catalytic properties of HNPs trigger the conversion of endogenous hydrogen peroxide into highly reactive hydroxyl radicals, inducing oxidative stress within U87- MG cells. HNPsApoE showed selectively higher cytotoxicity in U87-MG cells. In turn, the cellular uptake was not significantly different over the time in comparison to non-targeted nanoparticles. The in vivo biodistribution studies, HNPs-CXBApoE revealed its favourable selectivity for the brain (DSI = 2.12). The application of an external magnetic field into mice head exhibited a 1.23-fold increase in drug accumulation in the brain.These findings highlight the multifunctional strategy of HNPs-CXBApoE harnessing the potential of CDT through the ROS production, and the magnetic potential to reach the brain via an external field.O glioblastoma (GBM), um cancro cerebral agressivo, apresenta desafios significativos no tratamento devido à sua resistência às terapias convencionais, às elevadas taxas de recorrência e à complexa heterogeneidade do tumor. Nos últimos anos, a nanotecnologia tem emergido como uma área promissora para o desenvolvimento de estratégias inovadoras de modo a superar a resistência ao tratamento e melhorar a entrega de fármacos.O principal objetivo deste trabalho foi desenvolver nanopartículas híbridas (HNPs) direcionadas, combinando as abordagens de quimioterapia e de terapia quimiodinâmica, com a premissa de melhorar o tratamento do GBM. O aspeto inovador deste estudo baseia-se na incorporação das partículas inorgânicas nas partículas orgânicas, sem haver alteração significativa das propriedades de ambas. Este estudo centrou-se no desenvolvimento de nanopartículas híbridas de lípido-ferro, em que as nanopartículas lipídicas encapsulam celecoxib (CXB), como estratégia quimioterapêutica, enquanto as nanopartículas de ferro servem como precursor para a terapia quimiodinâmica e, ao mesmo tempo ajudam no direcionamento, devido às suas propriedades magnéticas. Para aumentar a seletividade do fármaco e da libertação de ferro no cérebro e obter uma maior eficácia terapêutica, um péptido (Apolipoproteína E, ApoE) foi ligado covalentemente à camada exterior das HNPs, de modo a adquirir propriedades específicas de direcionamento para a barreira hematoencefálica (BBB).Os transportadores lipídicos nanoestruturados (NLC) são sistemas de administração de fármacos, numa gama de tamanhos nanométricos, concebidos para melhorar a solubilidade, a estabilidade e a administração direcionada de agentes terapêuticos. O seu tamanho reduzido melhora a penetração nos tecidos e o potencial para a seleção passiva através do efeito de permeabilidade e retenção melhoradas (EPR).As nanopartículas de óxido de ferro (IONPs) são nanopartículas metálicas que apresentam propriedades únicas devido à sua pequena dimensão, tais como uma elevada relação área superfície/volume, fortes capacidades de adsorção e elevada reatividade, bem como propriedades magnéticas. As IONP têm suscitado um interesse significativo na área da nanomedicina, em particular no contexto do tratamento de GBM através da terapia quimiodinâmica (CTD). A CDT é uma nova abordagem terapêutica que envolve a utilização de agentes catalíticos (por exemplo, IONPs) para desencadear a geração de espécies reativas de oxigénio (ROS) nas células cancerígenas, levando ao stress oxidativo e à subsequente morte celular. Ao contrário da quimioterapia tradicional, que se baseia em agentes diretamente tóxicos, a CDT utiliza as propriedades intrínsecas do ferro para induzir um efeito tóxico controlado e localizado. Além disso, as IONPs possuem propriedades magnéticas que permitem a manipulação externa utilizando campos magnéticos e podem também ser utilizadas como agentes de contraste. Esta caraterística pode ser explorada para vetorizar as nanopartículas para o local desejado no cérebro, aumentando a sua acumulação no local do tumor. No tratamento do GBM, esta abordagem de orientação magnética pode conduzir a uma administração mais precisa do fármaco e a melhores resultados terapêuticos.Na proposta apresentada, as IONPs são optimizadas através de um planeamento fatorial para garantir a sua incorporação eficaz nas NLCs. Este processo de otimização envolveu a obtenção de um equilíbrio entre a estabilidade coloidal e as propriedades magnéticas que permitem a manipulação externa utilizando um campo magnético aplicado. As HNPs foram desenvolvidas através da incorporação das IONPs nas NLCs com elevada eficiência e foram revestidas covalentemente com péptido da ApoE (designadas como HNPsApoE). Estas últimas foram utilizadas como uma estratégia de direcionamento para a BBB. As propriedades coloidais, o comportamento in vitro e in vivo das HNPs também foram caracterizados. As HNPs, com um pequeno tamanho de partícula de 114±2 nm e uma distribuição estreita, demonstram um encapsulamento eficiente de CXB e de IONPs. Além disso, as propriedades catalíticas das HNPs desencadeiam a conversão do peróxido de hidrogénio endógeno em radicais hidroxilo altamente reativos, induzindo o stress oxidativo nas células U87-MG. As HNPsApoE apresentaram uma citotoxicidade seletivamente mais elevada nas células U87-MG. Por sua vez, a absorção celular não foi significativamente diferente ao longo do tempo quando comparadas com as nanopartículas não direcionadas. Nos estudos de biodistribuição in vivo, as HNPs-CXBApoE revelaram seletividade preferencialmente para o cérebro (DSI = 2,12). A aplicação de um campo magnético externo na cabeça dos murganhos aumentou em 1,23 vezes a acumulação do fármaco no cérebro.Estes resultados realçam a estratégia multifuncional das HNPs-CXBApoE, que aproveita o potencial da CDT através da produção de ROS e o potencial magnético para atingir o cérebro através de um campo magnético externo