Niigata University Medical and Dental Hospital
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Development and Evaluation of Recyclable Hydraulic Materials for Low-Carbon, Low-Resource, and Low-Energy Applications
Get PDF新潟大学Niigata University博士（工学）新大院博(工)第545
Clinical Investigation of Hereditary Cerebral Small Vessel Disease with Migraine
Get PDF新潟大学Niigata University博士（医学）脳小血管病は、頭蓋内の細動脈や毛細血管等の小血管の病変により生じる神経疾患の総称である。高齢者に高頻度に認められるが、稀に遺伝性の脳小血管病(mgCSVD: monogenic cerebral small vessel disease)が存在する。mgCSVDの代表的な疾患として、NOTCH3遺伝子変異によるCerebral cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL)、HTRA1、ABCC6遺伝子変異による脳小血管病がある。多くの脳小血管病患者から、如何に遺伝性脳小血管病を疑い遺伝子診断を行なうか重要である。CADASILでは、早期に片頭痛が高頻度に合併するとされる。しかし、mgCSVDにおいて、その合併頻度は不明である。遺伝歴を問わず55歳以下で発症した症例から診断されたmgCSVD60例を対象に、片頭痛の合併率、片頭痛を既往の有無による、臨床症状、画像的特徴を比較した。片頭痛合併率は11.7%と正常者よりやや高い程度であった。疾患毎の片頭痛の合併率は、CADASIL 8.6%、HTRA1ヘテロ接合体変異例25.0%、ABCC6ヘテロ接合体変異例33.3%であった。片頭痛陽性群は、片頭痛以外の神経症状(脳卒中・歩行障害・血管性認知症・認知機能低下)をより若年で発症した。しかし、神経症状の頻度、動脈硬化の危険因子の有無には差がなかった。頭部MRI画像では、後方循環領域の深部白質および脳室周囲白質病変は、片頭痛合併群で重度であった。次に、遺伝歴がある56歳以上のmgCSVD12例を加えた72例で、重度の後方循環領域の深部白質もしくは脳室周囲白質病変の有無を目的変数とし、CADASILか否か、片頭痛の既往の有無、性、発症年齢、動脈硬化の危険因子の有無を説明変数として、多重ロジスティック解析を行った。その結果、片頭痛の既往が、オッズ比5.7で重度の後方循環領域の深部白質病変のリスクとして抽出された。さらに孤発例を含めた全159症例を対象として、mgCSVDの有無を目的変数として、片頭痛の既往の有無、性、発症年齢(若年発症の有無)、重度の後方循環領域の深部白質および脳室周囲病変の有無、および小血管病のリスクである高血圧、糖尿病、脂質異常症、飲酒、喫煙を、説明変数として、多重ロジスティック解析を行った。その結果、片頭痛は抽出されず、後方循環の脳室周囲重度病変が、オッズ比2.4でmgCSVDのリスクとして抽出された。mgCSVDの片頭痛有病率は、健常者より僅かに高い程度であり、重度の白質障害患者からmgCSVDを抽出する際に、片頭痛の既往の有無は有用ではないと結論した。また、mgCSVD群では、片頭痛陽性者は、片頭痛以外の神経症状をより若年で発症し、後方循環領域の重度白質病変を示すことを明らかとした。新大院博(医)第1099
Morphological and Molecular Pathological Characteristics of Colorectal de novo Carcinoma
Get PDF新潟大学Niigata University博士（医学）大腸de novo癌(以下DN)を，“大きさ10mm以下の小pT1(SM)癌で，粘膜内部が全て癌からなる病変”と定義し，その臨床病理学的特徴と分子病理学的特徴を腺腫癌化例(Adenoma-carcinoma sequence: ACS，以下ACS)と比較・検討した．これまで，DNは平坦・陥凹型病変がその肉眼的特徴とされてきたが，本研究結果ではDNの52.4%はtype 0-I(隆起型)であった．しかし，その粘膜内増殖様式は57.1%がNPG type(辺縁過形成性粘膜と同等がそれより薄い: 肉眼型では0-IIa, IIc, IIa+IIcに相当)であり，その頻度はS-ACS(small ACS: 大きさ10mm以下の腺腫癌化例)，L-ACS(large ACS: 大きさ10mmを超える腺腫癌化例)に比べ有意に高かった(20.0%, 0%)(P<0.001)．このことから，DNはその発生初期段階では平坦・陥凹型として発生するものが多いと考えられたが，PG typeも42.9%存在したことから，発生初期段階でも隆起型の肉眼形態を示すものも存在し，DNの肉眼型は平坦・陥凹型に限定されるものではないと考えられた．DNは悪性度が高い癌とされてきたが，本研究結果では組織型，脈管侵襲，簇出などのリンパ節転移リスク因子の陽性率はACSとの間に有意差はなく，DNがACSに比べ明らかに悪性度の高い癌とは言えなかった．本研究では粘膜内部残存癌を対象としているため，de novo発生であったとしても粘膜内部が潰瘍化して脱落した病変は検討対象から除外されている．DNの悪性度を正確に評価するためには，こうした病変の検討が今後の課題として残されている．RAS変異は既報より検索範囲を拡げKRAS・NRASのcodon 12，13，59，61，117，146を検索した．結果は既報と同様であり，変異率は19%と低く，ACSとは有意差を認めた(P=0.007)が，DNのPG typeでも同様に低いRAS変異率であり(16.7%)，ポリープ状を呈するDNが存在することを裏付ける結果と考えられた．多くのヒト癌の発生に関与するTP53変異はDNで64.3%，S-ACSで60.0%，L-ACSで55.6%であり，既報と同様にDNとACSで有意差はなく，TP53変異はde novo発癌にも関与していると考えられた．BRAF変異，CIMP-High, MSI-Hの頻度は4.8%, 7.1%, 2.4%と低く(ACSとは有意差なし)，serrated neoplasia pathwayに関わる遺伝子変異はde novo発癌とは関連がないと考えられたが，DNの1例がBRAF変異陽性，CIMP-High, MSI-Hであり，少数例ながら，本研究でde novo癌として選択した病変の中に，初期病変として発生した鋸歯状病変の癌化例が含まれている可能性は残された．新大院博(医)第1103
インターロイキン18の表皮性魚鱗癬における重症度マーカーおよび新規治療標的としての有用性の検討
Get PDF新潟大学Niigata University博士（医学）Background Epidermolytic ichthyosis (EI) is a major form of nonsyndromic inherited ichthyosis, characterized by erythroderma, marked hyperkeratosis and scale, bulla and erosion at birth, associated with KRT1/KRT10 mutations. The cytokine and chemokine profiles in EI are poorly understood, and specific treatment options have not been established. Aim To explore novel biomarkers and therapeutic targets in patients with EI. Methods We analysed cytokine levels in serum and skin samples from 10 patients with inherited ichthyosis, including seven patients with EI. Wild-type and mutant KRT1 constructs were established and transfected into HaCaT cells, an immortalized keratinocyte cell line, for in vitro immunoblotting and immunocytochemistry analyses. Results Multiplex cytokine/chemokine analysis revealed that 10 cytokines/chemokines [interleukin (IL)-1β, IL-4, IL-17A, IL-16, IL-18, IL-1 receptor-α, macrophage colony-stimulating factor, interferon-α2, basic fibroblast growth factor and monocyte chemotactic protein-3] were significantly increased in patients with EI. Furthermore, IL-18 levels were significantly higher in patients with EI [n=7; 2714.1(1438.0) pg mL-1] than in healthy controls [n=11; 218.4(28.4) pg mL-1, P<0.01]. Immunohistochemical analyses showed that IL-18 expression was elevated in skin samples from patients with EI. Serum IL-18 levels correlated with the severity of ichthyosis, as measured by the Ichthyosis Scoring System. Immunoblotting analysis revealed that mature IL-18 levels were increased in the supernatant of mutant KRT1 expressing HaCaT cells. Additionally, these cells showed NLRP3 aggregation in the cytoplasm and ASC clustered around mutant keratin aggregations. These findings suggest that mutant keratin might promote the activation of the NLRP3 inflammasome and its downstream caspase-1-mediated IL-18 release in keratinocytes from patients with EI. Conclusions Our results suggest that serum IL-18 is a severity marker released from the skin of patients with EI. Blockade of IL-18 may be a useful novel therapeutic option for patients with EI.Clinical and Experimental Dermatology. 2023, 48(3), 199–210.新大院博(医)第1104
Construction of a deep learning model for clinical diagnosis of Alzheimer's disease using morphological brain MRI and visualization of discriminative decision area
Get PDF新潟大学Niigata University博士（医学）【緒言】アルツハイマー病は徐々に進行する認知障害のため社会適応が困難となり、その介護の負担を中心として大きな社会問題となっている。一方、人工知能の医療への活用は進展しており大きな変革を生み出す途上にある。本研究は、最適化した深層学習を脳形態の磁気共鳴画像法(MRI)に用いることにより、高い判別性能を持った診断補助システムを構築するとともに、通常ブラックボックスである判断根拠を可視化することにより、臨床補助システムとして臨床診断に付加価値を付与することのできる画像判別システムを構築し判別性能の評価を行った。【対象と方法】対象は2015/4/6から2017/6/13までの期間に撮像された68例(正常例(Control)36症例、AD症例32症例)のMRI形態画像を用いた。事前学習されたVGG16及びConvNeXtTiny(CNXT)を最適化した深層学習モデルを使用して、鑑別診断能を検証した。さらにGrad-CAM、SmoothGradを用い本研究の深層学習モデルがADと判断した根拠について、重み付けの高い部位の可視化を行い判断根拠の明確化を行った。【結果】診断能の評価において、VGG16を用いた場合、受信者動作特性(ROC)分析の総合評価指標であるAUC値は0.990、正解率0.943、再現率0.900、適合率1.000であった。次に、CNXTを用いた場合、AUC値は0.986、正解率0.986、再現率0.983、適合率0.992であった。重み付けの高い部位の可視化では、海馬、側脳室といったADにおいて早期から萎縮をきたす部位の重みが高かった。【考察】本研究の結果について、最近の類似研究の結果、臨床医の判別精度と比較して、データが少ないにもかかわらず良好な性能を達成でき、臨床の補助システムとして医療に付加価値を与えうる潜在力があることの立証になったと考えた。CNXTとSmoothGradを使用することにより、可視化において安定した良好な結果を得ることができ、臨床と本技術の活用の中で価値を生み出す潜在性を示唆していると考えられた。課題として、実践において臨床的価値を付加するために、臨床の現場と共同して本技術の更なる改良が必要であること、並びに、画像の質に対する堅牢性を担保する必要性から、データを拡大した研究が必要であることがあげられる。【結論】深層学習モデルを使用した脳形態のMRIの画像診断を用いることにより、良好な診断性能を持った判別システムを構築することができた。さらに判断根拠を可視化してその情報を供給し、臨床に診断補完システムという付加価値を与えることが可能であることを示すことができた。新大院博(医)第1118
Effect of abutment screw preload stress on bone tissue around the implant after dynamic loading
Get PDF新潟大学Niigata University博士（歯学）新大院博(歯)第528
口腔内装置(OA)の長期使用によって閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)患者で生じる形態学的副作用とその予測についての側面頭部エックス線規格写真を用いた研究
Get PDF新潟大学Niigata University博士（歯学）新大院博(歯)第533
