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Exploring the internal organization of tumor tissue through volumetric imaging, numerical methods, and deep learning
No full textL’un des enjeux majeurs en oncologie pédiatrique est de concevoir des traitements plus efficaces, en particulier pour les formes métastatiques, récidivantes ou résistantes, tout en réduisant les effets secondaires. Pour y parvenir, une meilleure compréhension des mécanismes biologiques et du fonctionnement des tissus tumoraux est essentielle. Parmi les pistes actuellement explorées, l’organisation morphologique interne des tissus tumoraux pourrait jouer un rôle important dans la réponse des cellules aux traitements et, par conséquent, dans leur efficacité. C’est dans ce contexte que s’inscrit cette thèse, qui porte sur l’étude de l’organisation bioarchitecturale des tissus d’hépatoblastome, la tumeur hépatique maligne la plus fréquente chez l’enfant. Les récentes avancées en imagerie tridimensionnelle offrent de nouvelles opportunités pour caractériser en détail les structures cellulaires et subcellulaires au sein des tissus biologiques. En particulier, la microscopie électronique à balayage de blocs en série permet d’acquérir des images volumétriques anisotropes à haute résolution, bien adaptées à l’étude de tissus de grande taille. L’objectif de ce travail est de transformer ces données complexes en une représentation numérique fidèle du tissu tumoral, à travers la construction d’un jumeau numérique. Cette construction repose sur deux étapes complémentaires. La première partie de ma thèse consiste à développer des outils de segmentation automatisés pour identifier et individualiser les structures biologiques d’intérêt au sein du volume, notamment les cellules, les noyaux, les nucléoles, les réseaux mitochondriaux, les gouttelettes lipidiques, les capillaires sanguins et les zones hémorragiques. La seconde partie vise à exploiter cette segmentation pour analyser l’organisation interne du tissu à travers l’extraction de paramètres bioarchitecturaux. Mon travail de thèse a permis d’introduire 35 paramètres regroupés en cinq grandes catégories que sont la taille, la forme, les distances entre structures, l’orientation et la texture. L’analyse de ces données de grande dimension repose sur des méthodes d’apprentissage automatique non supervisé, permettant d’identifier des motifs d’organisation complexes et non triviaux au sein des tissus tumoraux. L’ensemble de ces travaux s’inscrit dans une démarche de modélisation numérique de l’architecture tumorale à l’échelle cellulaire et subcellulaire. Cette approche permet d’explorer les comportements individuels et les interactions entre structures, dans le but de formuler, confirmer ou infirmer les hypothèses biologiques qui sous-tendent ces phénomènes tumoraux. Elle constitue un cadre méthodologique complet pour l’exploration automatisée, quantitative et interprétable des tissus biologiques d’intérêt. En offrant un accès inédit à l’organisation interne des tissus, elle a le potentiel de contribuer à une meilleure compréhension des tumeurs, d’améliorer le diagnostic, d’affiner le protocole thérapeutique, et, à terme, d’optimiser la prise en charge des enfants atteints de cancer.One of the major challenges in pediatric oncology is to design more effective treatments, particularly for metastatic, recurrent, or resistant forms, while reducing side effects. To achieve this, a better understanding of the biological mechanisms and the functioning of tumor tissues is essential. Among the avenues currently being explored, the internal morphological organization of tumor tissues could play an important role in how cells respond to treatments and, consequently, in their effectiveness. It is in this context that this thesis is situated, focusing on the study of the bioarchitectural organization of hepatoblastoma tissues, the most common malignant liver tumor in children. Recent advances in three-dimensional imaging offer new opportunities to characterize in detail the cellular and subcellular structures within biological tissues. In particular, serial block-face scanning electron microscopy makes it possible to acquire anisotropic volumetric images at high resolution, well suited to the study of large tissue samples. The objective of this work is to transform these complex data into an accurate digital representation of the tumor tissue, through the construction of a digital twin. This construction is based on two complementary steps. The first part of my thesis consists in developing automated segmentation tools to identify and individualize the biological structures of interest within the volume, notably cells, nuclei, nucleoli, mitochondrial networks, lipid droplets, blood capillaries, and hemorrhagic areas. The second part aims to exploit this segmentation to analyze the internal organization of the tissue through the extraction of bioarchitectural parameters. My thesis work made it possible to introduce 35 parameters grouped into five main categories: size, shape, distances between structures, orientation, and texture. The analysis of these high-dimensional data relies on unsupervised machine learning methods, making it possible to identify complex and non-trivial patterns of organization within tumor tissues. All of this work is part of a digital modeling approach to tumor architecture at the cellular and subcellular scales. This approach makes it possible to explore the individual behaviors and interactions between structures, with the aim of formulating, confirming, or refuting the biological hypotheses underlying these tumor phenomena. It constitutes a complete methodological framework for the automated, quantitative, and interpretable exploration of relevant biological tissues. By offering unprecedented access to the internal organization of tissues, it has the potential to contribute to a better understanding of tumors, to improve diagnosis, to refine therapeutic protocols, and, ultimately, to optimize the care of children with cancer
Modulation and Optimization of Farming Practices to Improve Beef and Poultry Meat Quality
No full textLa viande est un produit de grande valeur économique et sociale, avec des qualités nutritionnelles reconnues. Toutefois, la filière fait face à un recul partiel de la consommation, dû aux pressions environnementales, aux préoccupations relatives au bien-être animal et à une insatisfaction concernant la qualité du produit. La complexité de la qualité de la viande, intrinsèquement multifactorielle, s'explique par la multitude de pratiques mises en œuvre avant et après l'abattage. Dans ce contexte, l'objectif de cette thèse est de comprendre le lien entre les pratiques d'élevage (incluant l'alimentation, la race, l'âge et la maturité de l'animal) et les caractéristiques physiologiques ainsi que la qualité de la viande bovine et volaille. Tout d'abord dans le contexte bovin, une étude sur 15 différentes races de taurillons avec un régime riche en concentrés a montré que certaines caractéristiques musculaires (métabolisme oxydatif, teneur en lipides, durée de maturation...) sont positivement corrélées à la qualité sensorielle (tendreté, jutosité, flaveur, couleur), alors que certaines caractéristiques physiologiques (maturité, croissance et masse musculaire) y sont négativement corrélées. Une autre étude menée sur des taureaux Charolais, sous deux régimes alimentaires contrastés (herbe vs. concentrés), a montré que la variabilité de l'ingestion alimentaire résiduelle (RFI) influence la composition nutritionnelle de la viande. Les animaux les plus efficients expriment une teneur plus élevée en acides linoléiques conjugués et lorsqu'ils sont nourris à l'herbe, ils présentent un meilleur rapport oméga3/oméga6. Un effet muscle a été aussi observé, le Longissimus thoracis contenant davantage de lipides intramusculaires que le Semitendinosus. Une troisième étude a été réalisée sur des taurillons Limousins avec différents modes de conduite, d'alimentation et de durée d'engraissement. Il a été observé que le persillé est principalement lié à la génétique des vaches, mais qu'il peut être augmenté par des pratiques comme un régime riche en concentrés et une phase de finition prolongée, qui améliorent la qualité de la viande. L'analyse de la base de données combinant des données de performances et de qualité issues des principaux systèmes de production de poulet français a mis en évidence des différences importantes entre ces systèmes. Elle a aussi suggéré que des liens forts existent entre caractéristiques de croissance et qualité de la viande, mais qu'ils diffèrent significativement entre systèmes, probablement en lien avec le stade physiologique et les conditions d'élevage des animaux. Enfin, l'utilisation d'algorithmes génétiques s'est révélée pertinente pour optimiser l'ensemble de ces paramètres, permettant d'adapter les pratiques d'élevage afin d'atteindre les objectifs fixés pour maximiser la qualité de la viande. Ainsi, ces travaux contribuent à une meilleure compréhension du lien complexe entre pratiques d'élevage et qualité de la viande et fournissent un outil d'optimisation capable d'orienter la filière vers des solutions adaptées et durables.Meat is a product of significant economic and social value, with well-recognized nutritional qualities. However, the industry is experiencing a partial decline in consumption due to environmental pressures, concerns about animal welfare, and dissatisfaction with product quality. The complexity of meat quality, which is inherently multifactorial, is explained by the variety of practices implemented both before and after slaughter. In this context, the objective of this thesis is to understand the relationship between farming practices (including diet, breed, age, and maturity of the animal) with the physiological characteristics and meat quality. Firstly, in the context of beef, a study on 15 different breeds of young bulls fed a concentrate-rich diet showed that certain muscle characteristics (oxidative metabolism, lipid content, aging duration) are positively correlated with sensory quality (tenderness, juiciness, flavor, color), while certain physiological characteristics (maturity, growth, and muscle mass) are negatively correlated. Another study conducted on Charolais bulls under two contrasting feeding diet (grass vs. concentrate) revealed that the variability in residual feed intake (RFI) influences the nutritional composition of the meat. The most efficient animals exhibited higher levels of conjugated linoleic acids, and when fed grass, they showed a better omega-3/omega-6 ratio. A muscle effect was also observed, with the Longissimus thoracis containing more intramuscular lipids than the Semitendinosus. A third study was carried out on Limousin young bulls with different management modes, feeding practices, and fattening durations. It was observed that marbling is mainly linked to the cows genetics, but it can be increased by practices such as a concentrate-rich diet and a prolonged finishing phase, which enhance meat quality. Analysis of the database combining performance and meat quality data from the main French chicken production systems revealed significant differences between these systems. It also suggested that strong links exist between growth characteristics and meat quality, but that they differ significantly between systems, probably in relation to the physiological stage and rearing conditions of the animals. Finally, the use of genetic algorithms proved effective in optimizing all these parameters, enabling the adaptation of farming practices to meet set objectives for maximizing meat quality. Therefore, this work contributes to a better understanding of the complex relationship between farming practices and meat quality and provides an optimization tool capable of guiding the industry toward sustainable and adaptive solutions
Contrôlabilité et conception du contrôle d’ensemble pour les systèmes quantiques
No full textDans cette thèse, nous développons des garanties théoriques et des algorithmes constructifs pour le contrôle de systèmes quantiques bilinéaires ainsi que de leurs ensembles, sous des conditions spectrales appropriées. Dans la première partie, nous introduisons une condition spectrale, appelée connexion faiblement conique, qui assure la contrôlabilité exacte pour des systèmes de dimension finie et la contrôlabilité approchée pour des systèmes de dimension infinie. Cette condition généralise les résultats existants pour des systèmes dont les spectres sont connectés par des intersections coniques et non empilées. Nous démontrons également que, pour des systèmes quantiques à deux entrées dont le spectre est faiblement coniquement connecté, fixer l'un des deux contrôles à une valeur constante permet d'obtenir presque sûrement un système à une entrée contrôlable, comme l'illustrent les exemples des molécules chirales et du modèle de Jaynes-Cummings. Dans la seconde partie, nous étudions le contrôle d'ensembles de systèmes quantiques de dimension finie présentant une dispersion des paramètres. Sous l'hypothèse que la dispersion spectrale est bornée, une combinaison de l'approximation de l'onde tournante et de l'approximation adiabatique permet de réaliser une inversion robuste de population. Nous construisons explicitement une loi de contrôle et en validons la performance par des simulations numériques. Par ailleurs, pour des ensembles sans dérive de systèmes à deux niveaux sur SU(2), nous proposons un schéma de contrôle entièrement implémentable qui garantit la contrôlabilité complète de l'ensemble. Ses propriétés de convergence sont établies analytiquement et confirmées par des expériences numériques.In this thesis, we develop theoretical guarantees and constructive algorithms for steering bilinear quantum systems and their ensembles under suitable spectral conditions. In the first part, we introduce a spectral condition called weakly conical connectedness, which guarantees exact controllability for finite-dimensional systems and approximate controllability for infinite-dimensional systems. This condition extends existing results for systems whose spectra are connected by conical and non-piled-up intersections. We also demonstrate that, for two-input quantum systems with weakly conically connected spectra, freezing one input almost surely yields a controllable single-input system, as shown through examples of chiral molecules and the Jaynes-Cummings model. In the second part, we focus on the ensemble control of finite-dimensional quantum systems with dispersed parameters. Under a boundedness condition on spectral dispersion, a combination of rotating-wave and adiabatic approximations can be applied to achieve robust population inversion. We provide an explicit control law and validate it numerically. Furthermore, for driftless two-level ensembles on SU(2), we present a fully implementable control scheme that achieves full ensemble controllability. Its convergence properties are established analytically and confirmed through numerical simulations
New concepts of radiofrequency coils with optimized sensitivity for high field MRI
No full textL'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique non-invasive donnant accès à de nombreuses informations avec une haute précision. Toutefois, le rapport signal-sur-bruit (RSB) est critique pour les applications nécessitant des résolutions spatiales élevées. Ceci a poussé le développement de réseaux à haute sensibilité, composés d'antennes de taille de plus en plus réduite et en nombre toujours plus élevé. Cette stratégie rencontre des limitations technologiques, notamment en IRM à haut champ, et une alternative consiste à améliorer les performances individuelles des antennes en rucher-chant de nouveaux concepts, géométrie ou matériaux pour la réalisation de ces dernières.Cette thèse s'inscrit dans cette dynamique en se focalisant sur le développement d'un réseau d'antennes RF innovantes, basées sur le concept des antennes multi-boucles, destinés à l'IRM cérébral à 7 T. Le travail a porté sur la conception, la simulation, la fabrication et l'évaluation de ces antennes via un pipeline de test complet intégrant des approches semi-analytiques, des simulations électromagnétiques, des tests sur banc, ainsi que des expériences en IRM sur fantômes. L'objectif était d'évaluer les performances de ces antennes et de les comparer à celles d'antennes simple-boucle conventionnelles, notamment en termes de sensibilité, d'homogénéité et de compatibilité avec l'imagerie parallèle.Une géométrie d'antenne optimisée , composée de 4 boucles en série partiellement chevauchée, a été identifiée et a servi au développement d'un réseau de 8 éléments disposés en couronne. Les résultats expérimentaux obtenus en IRM à 7T confirment les résultats de simulations et démontrent un gain en RSB dans les zones périphériques du cerveau. Ces travaux ouvrent la voie au développement d'un réseau avec un plus grand nombre d'antennes multi-boucles assurant ainsi une meilleure couverture anatomique tout en offrant une amélioration du RSB dans les zones d'intérêt.Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a non-invasive technique that provides access to a wealth of information with high precision. However, the signal-to-noise ratio (SNR) is critical for applications requiring high spatial resolutions. This has driven the development of high-sensitivity arrays, composed of an increasing number of coils that are becoming progressively smaller. Nevertheless, this strategy faces technological limitations, especially in high-field MRI, and an alternative approach consists in improving the individual performance of the coils by exploring new concepts, geometries, or materials for their design.This thesis is part of that effort, focusing on the development of an innovative RF coil array based on the concept of multi-loop coils (MLC), intended for 7T brain MRI. The work involved the design, simulation, fabrication, and evaluation of these coils through a complete testing pipeline, integrating semi-analytical approaches, electromagnetic simulations, bench tests, as well as MRI experiments on phantoms. The aim was to assess the performance of these coils and compare them with that of con-ventional single-loop coils, particularly in terms of sensitivity, homogeneity, and com-patibility with parallel imaging.An optimized coil geometry, composed of four partially overlapping loops in series, was identified and used to develop an eight-element array arranged in a ring con-figuration. The experimental results obtained at 7T MRI confirm the simulations and demonstrate an SNR gain in the peripheral regions of the brain. This work paves the way for the development of an array with a larger number of multi-loop coils, thereby ensuring better anatomical coverage while improving SNR in regions of interest
Transcription-mediated regulation of DNA recombination : from DNA joint molecule metabolism to the repair outcome
No full textLa régulation des processus dépendants de l'ADN en compétition dans les cellules, reste mal défini. La recombinaison homologue (RH) est un mécanisme de haute-fidélité pour la réparation des cassures double-brin de l'ADN (DSB) qui utilise une molécule d'ADN double brin homologue intacte comme modèle de réparation, par la formation d'une molécule d'ADN conjointe appelée D-loop. Ici, nous explorons si la transcription, un processus moléculaire compétiteur dépendant de l'ADN, réalisé par l'ARN polymérase II (PolII), pourrait interférer avec la recombinaison. En utilisant de nouvelles méthodes moléculaires pour détecter l'intermédiaire, D-loop, nous montrons que la transcription de la molécule homologue « le donneur» par l'ARN pol II déstabilise les structures d'ADN conjointes D-loop et inhibe les étapes de réparation en aval. Cette inhibition est importante et indépendante des facteurs de transcription endogènes, des hybrides ARN: ADN, ou de l'ARN produit en trans, suggérant un effet direct du moteur de l'ARN Pol II dans la perturbation des D-loops en cis. La transcription peut être la principale voie de déstabilisation de la D-loop, qui agit indépendamment des activités de déstabilisation en trans, précédemment caractérisées, médiées par Sgs1-Top3-Rmi1(BLM-TOPO3-RMI1/2), Mph1(FANCM), Srs2, Rdh54(RAD54B). Enfin, la transcription du donneur inhibe la formation de réarrangements chromosomiques induits par la résolution endonucléolytique des molécules d'ADN conjointes à la multi-invasion. Par conséquent, la transcription médiée par l'ARN pol II est un régulateur négatif en cis de la RH au niveau de la D-loop qui protège de manière efficace le génome contre les réarrangements chromosomiques médiés par les séquences répétées.Homologous recombination (HR) is a template-dependent mechanism for the repair of DNA double-strand breaks. Unlike replication and transcription, the possible conflicts between transcription and HR have not been thoroughly investigated. Here, we addressed whether transcription carried out by RNA polymerase II interferes with D-loop metabolism and how this interference promotes HR fidelity. Our work shows that transcription of the “donor” molecule causes D-loop disruption and inhibits downstream repair steps. This inhibition occurs acutely and is independent of endogenous transcription factors, RNA/DNA hybrids, or the RNA produced in trans. Instead, the acute disruption of D-loops upon transcription activation is dependent on transcription orientation, suggesting a direct effect of the RNA Pol II motor in disrupting D-loops in cis. Depending on promoter strength, transcription can be the major D-loop disruption pathway, acting independently of previously characterized trans-D-loop disruption activities mediated by Sgs1-Top3-Rmi1BLM-TOPO3-RMI1/2, Mph1FANCM, and Srs2. This cis-acting layer of HR regulation inhibits the formation of chromosomal rearrangements induced upon endonucleolytic processing of multi-invasion DNA joint molecules. Consequently, transcription mediated by RNA Polymerase II is a novel cis-acting negative regulator of HR at the D-loop level that unevenly protects the genome against repeat-mediated chromosomal rearrangements
Méthodes de simulation avancées pour la biogenèse des membranes et des gouttelettes lipidiques
No full textLes gouttelettes lipidiques (LD) sont des organites responsables du stockage et du métabolisme énergétique. Elles ressemblent à des émulsions huile dans l'eau, avec un noyau de lipides neutres (NL) entouré d'une monocouche de phospholipides (PL) et protéines. La biogenèse des LD commence par la synthèse des NL, qui s'accumulent entre les feuillets membranaires des tubules du réticulum endoplasmique (RE). Les LD possèdent un lipidome et protéome uniques, essentiels à leur fonction métabolique. Compte tenu de leur rôle dans le métabolisme, l'ER et les LD sont impliqués dans de nombreuses maladies : lipodystrophies, stéatose hépatique, obésité et cancer. Cependant, le mécanisme de biogenèse des LD reste mal compris, en raison des difficultés pour visualiser les premières étapes de formation : les LD naissants sont plus petits que la résolution optique et très fluides. Les simulations de dynamique moléculaire (MD) sont apparues comme un outil utile pour étudier ces systèmes fluides nanométriques, agissant comme un microscope computationnel analysant le mouvement des atomes individuels. Cependant, les simulations souffrent de limitations majeures empêchant des simulations réalistes du bourgeonnement des LD. Premièrement, les simulations MD des bicouches sont réalisées dans des systèmes plats et symétriques avec conditions périodiques, inappropriées pour imiter les tubules ER. Deuxièmement, les simulations MD sont réalisées à l'équilibre, alors que les systèmes biologiques en sont généralement loin. Enfin, le bourgeonnement des LD se produit à des échelles temporelles (minutes) plusieurs ordres de grandeur supérieures à celles accessibles aux simulations MD (microsecondes-millisecondes). Dans cette thèse, j'aborde ces trois limites en développant de nouvelles méthodes pour étudier les formes complexes des membranes et les LD. Le premier chapitre présente une nouvelle méthode de simulation des tubules membranaires avec pores hydrophiles, permettant aux lipides de se répartir entre couches interne et externe selon leur courbure et interactions préférentielles. Cette redistribution permet aux membranes asymétriques de réduire leur contrainte différentielle et énergie élastique. Le deuxième chapitre développe une méthode hors équilibre, POP-MD, permettant d'ajouter progressivement des molécules dans une simulation MD. Nous l'utilisons pour reproduire le mécanisme complet de biogenèse des LD et explorer les facteurs cruciaux, en simulant de nombreux systèmes tubulaires et variant les emplacements des PL et NL ajoutés. Nous constatons que l'asymétrie des feuillets, non la taille du noyau, détermine le bourgeonnement des LD. Le chapitre suivant étend considérablement les fonctionnalités de POP-MD. Ces fonctions sont illustrées par plusieurs exemples émulant des processus biologiquement pertinents : biogenèse membranaire avec synthèse lipidique asymétrique, flip-flop lipidique et conduite active de l'asymétrie des feuillets. Ces processus nécessitent généralement des mécanismes protéiques dédiés et des échelles temporelles hors de portée des simulations MD, mais POP-MD permet une émulation computationnelle accélérée. Les avancées méthodologiques présentées dépassent les limites actuelles des simulations des LD et systèmes membranaires associés, avec de nombreuses implications pour la compréhension des maladies métaboliques.Lipid droplets (LDs) are organelles responsible for the storage and energy metabolism in cells. They resemble oil-in-water emulsions, with a large core of neutral lipids (NLs) surrounded by a monolayer of phospholipids (PL) and proteins. The biogenesis of LDs starts with the synthesis of NLs, which then accumulate between the membrane leaflets of endoplasmic reticulum (ER) tubules, to which they remain attached. As organelles, LDs possess a unique lipidome and proteome, crucial to their metabolic function. Given their critical role in metabolism, the ER and LDs are implicated in many diseases, such as lipodystrophies, non-alcoholic fatty liver disease, obesity, and cancer. However, the mechanism of LD biogenesis is not fully understood, largely due to major challenges in visualizing the initial steps of LD formation in membranes: nascent LDs are smaller than optical resolution and very fluid. Over the past decades, molecular dynamics (MD) simulations have emerged as a useful tool to study nanometer-sized fluid systems, as they act as a computational microscope, wherein the motion of individual atoms and molecules can be analysed and linked to measurable properties. However, simulations still suffer from important limitations that prevented, to date, realistic simulations of the LD budding process. Firstly, MD simulations of bilayer systems are typically conducted in flat, symmetric systems with periodic boundary conditions, which are not appropriate to mimic ER tubules and potentially hide the effects of leaflet asymmetry. Secondly, MD simulations are typically carried out under equilibrium conditions, whilst the biological systems of interest are typically far from equilibrium. Finally, processes such as LD budding typically occur on timescales (minutes) several orders of magnitude longer than MD simulations can access (microseconds to milliseconds). In this PhD thesis, I address these three limitations by developing new methods to study complex membrane shapes and LDs. The first results chapter covers a new method of simulating membrane tubules with hydrophilic pores, which allows for lipids to sort to the inner or outer leaflet, in accordance with their preferred curvature and interactions. Allowing for inter-leaflet redistribution allows for asymmetric membranes to reduce their differential stress and elastic energy. The second chapter focuses on the development of a non-equilibrium method, coined POP-MD, which allows for molecules to be progressively added into an MD simulation. We use this to reproduce the entire mechanism of LD biogenesis, and to explore the crucial factors underlying LD biogenesis, by simulating many tubular systems, and varying the locations of added PLs and NLs. We find that it is not the size of the LD core which determines budding, but rather leaflet asymmetry in the membrane, and that this factor alone is sufficient to cause LD budding. The following chapter further evolves POP-MD, greatly extending functionality and usability. These functions are highlighted in several showcases in which biologically relevant processes are emulated, such as membrane biogenesis with asymmetric lipid synthesis, lipid flip-flop, and the active driving of leaflet asymmetry. These processes typically require dedicated protein machinery and timescales still out of reach for MD simulations, but POP-MD allows for computational emulation at accelerated rates. Overall, the methodological advances within this thesis surpass current limitations in simulations of LDs and their associated membrane systems, with many direct implications for understanding metabolic diseases under physiologically relevant conditions
Algorithmes d'IA pour la spectrométrie gamma dédiée à la mesure de terrain
No full textLa spectrométrie gamma est une technique classique pour identifier et quantifier les radionucléides émetteurs de photons γ dans de nombreuses applications en physique nucléaire, telles que la détection rapide du trafic illicite de matières nucléaires, le démantèlement des installations nucléaires et la surveillance environnementale in situ à la suite d'un incident radiologique ou nucléaire. Pour ces applications, il existe une forte demande pour des outils d'analyse automatique pouvant être utilisés par du personnel non expert et permettant également une prise de décision robuste dans des conditions de mesures de courte durée (c'est-à-dire à faible statistique). Par ailleurs, les mesures effectuées dans des environnements complexes peuvent entraîner une variabilité de la forme des spectres γ en raison de phénomènes physiques tels que l'atténuation, la diffusion Compton et la fluorescence résultant des interactions des photons γ dans l'environnement entre la source radioactive et le détecteur. Pour répondre à ces enjeux, cette thèse propose une approche hybride qui combine l'apprentissage automatique et les méthodes statistiques afin de prendre en compte de manière plus précise les propriétés physiques du processus de mesure. Au cœur de cette approche est "Interpolating Autoencoder" (IAE), un modèle d'apprentissage automatique conçu pour capturer la variabilité spectrale. L'IAE est évalué à l'aide de simulations rayonnement-matière avec le code Geant4 dans une géométrie comprenant une source ponctuelle située dans une sphère pour le détecteur NaI(Tl). Deux types de modèles IAE sont considérés: un modèle individuel, qui apprend la variabilité spectrale indépendamment pour chaque radionucléide et un modèle conjoint, qui capture les corrélations dans la variabilité spectrale de tous les radionucléides. L'IAE modélise les signatures spectrales - qui représentent la réponse du détecteur aux émissions de photons γ - comme une fonction d'une variable latente unidimensionnelle λ. En se basant sur l'IAE, un nouvel algorithme hybride de démélange spectral pour une analyse sur la totalité du spectre, SEMSUN, est développé pour estimer conjointement les signatures spectrales et le comptage de tous les radionucléides en utilisant le maximum de vraisemblance basé sur la statistique de Poisson des mesures. L'algorithme SEMSUN est ensuite combiné avec une stratégie de sélection de modèle basée sur le test du rapport de vraisemblance pour permettre l'identification automatique des radionucléides. Enfin, pour quantifier l'incertitude de l'estimateur hybride, deux techniques d'inférence bayésienne sont évaluées : l'approximation de Laplace (LA) et "Markov Chain Monte Carlo" (MCMC).Les résultats démontrent que les modèles IAE peuvent capturer efficacement la déformation spectrale, même dans des scénarios complexes impliquant jusqu'à 12 radionucléides. L'approche hybride proposée a été comparée aux méthodes d'apprentissage automatique de bout en bout, qui représentent une tendance actuelle en spectrométrie gamma. Les résultats montrent que la méthode hybride est plus performante que les méthodes d'apprentissage automatique de bout en bout dans les tâches d'identification et de quantification. Elle maintient un taux de faux positifs (ou de fausses alarmes) proche de la valeur attendue et offre une capacité de détection supérieure dans des conditions de faible statistique. Les performances de cette approche utilisant des modèles IAE individuels sont légèrement moins précises que celles du modèle IAE conjoint, car elles ne tiennent pas compte des corrélations entre les signatures spectrales des différents radionucléides. Concernant la quantification de l'incertitude, alors que la méthode LA est efficace en termes de temps de calcul, la méthode MCMC offre des résultats plus robustes lorsque les contraintes influencent fortement la distribution, bien qu'à un coût de calcul plus élevé.Gamma-ray spectrometry stands as a traditional technique for identifying and quantifying γ-emitting radionuclides in a wide range of nuclear physics applications, including rapid detection of illicit nuclear material trafficking, decommissioning of nuclear facilities, and in situ environmental analysis following a radiological or nuclear incident. For these applications, there is a growing demand for automatic analysis tools that can be used by non-expert users and also enable robust decision-making under short-duration measurement conditions (i.e., low statistics). Furthermore, the measurements carried out in complex environments can lead to variability of the shape of γ-spectra due to physical phenomena such as attenuation, Compton scattering and fluorescence resulting from the interactions of γ-photons in the surroundings between the radioactive source and the detector.To address these challenges, this thesis introduces a hybrid approach that combines machine learning and statistical methods to more accurately reflect the physical properties of the measurement process. Central to this approach is the Interpolating Autoencoder (IAE), a machine learning model designed to capture spectral variability. The IAE is evaluated using Geant4 radiation-matter simulations with a geometry involving a point source located in a sphere for the NaI(Tl) detector. Two types of IAE models are considered: an individual model, which learns the spectral variability independently for each radionuclide, and a joint model, which captures correlations in spectral variability across all radionuclides. The IAE models the spectral signatures—representing the detector's response to γ-photon emissions—as a function of a one-dimensional latent variable λ. Building upon the IAE, a novel hybrid full-spectrum spectral unmixing algorithm, SEMSUN, is developed to jointly estimate the spectral signatures and counting of all radionuclides using the maximum likelihood estimation under a Poisson distribution of the measurements. The SEMSUN algorithm is then combined with a model-selection strategy based on the likelihood-ratio test to enable automatic radionuclide identification. Finally, to quantify the uncertainty of the hybrid estimator, two Bayesian inference techniques are investigated: the Laplace approximation (LA) and Markov Chain Monte Carlo (MCMC).The results demonstrate that the IAE models can effectively capture spectral deformation, even in complex scenarios involving up to 12 radionuclides. The proposed hybrid approach has been compared to end-to-end machine learning methods, representing a current trend in γ-ray spectrometry. The findings show that the hybrid method outperforms end-to-end ML approaches in both identification and quantification tasks. It maintains a false positive rate (or false alarm rate) close to the expected value and gives superior detection capability under low-statistics conditions. The performance of this approach using individual IAE models is slightly less precise than that of the joint IAE model, as it does not capture the correlations between the spectral signatures of different radionuclides. Regarding uncertainty quantification, while the LA method is computationally efficient, the MCMC method offers more robust results when constraints strongly influence the distribution, though at a higher computational cost
Antenatal care coverage within the framework of the 2016 WHO recommendations : recent patterns, individual and contextual determinants, and impact of a community-based intervention in Burkina Faso and Mali
No full textIntroduction : les consultations prénatales (CPN) sont essentielles pour le suivi des grossesses. En 2016, les recommandations de l’OMS pour le suivi prénatal ont évolué passant de 4 CPN dites « focalisées » à huit « contacts » entre la femme enceinte et un prestataire de soins qualifié. Ces dernières recommandations sont peu adoptées ou mises en oeuvre en Afrique subsaharienne (ASS). Bien que 90 % des femmes enceintes en ASS aient recours à la CPN au moins une fois, seulement 52 % bénéficient des 4 CPN. Au Burkina Faso et au Mali, la couverture de 4 CPN et plus (CPN4+) reste insuffisante du fait de plusieurs barrières individuelles et contextuelles, soulignant la nécessité de trouver des stratégies innovantes pour augmenter cette couverture. Malgré les efforts des systèmes de santé, la couverture des CPN et la mortalité périnatale restent insatisfaisantes. Ce travail a répondu à 3 objectifs : 1) évaluer les déterminants et 2) l’évolution dans le temps des CPN et l’effet d’une intervention communautaire sur la couverture des CPN, 3) les issues de grossesse et l’incidence du paludisme pendant la grossesse au Burkina Faso et au Mali. Méthodes : notre travail s’inscrit dans le cadre de l’essai INTEGRATION qui est une étude de mise en œuvre d’une intervention communautaire pour améliorer la couverture du traitement préventif intermittent pendant la grossesse pour la prévention du paludisme. Cette étude a été réalisée dans les districts sanitaires de Boussé (Burkina Faso) et de Kangaba (Mali). L’intervention a été évaluée à travers un essai randomisé en clusters à 2 bras (distribution communautaire vs communautaire + centre de santé). Elle visait également à encourager et sensibiliser les femmes sur les CPN et les référer en CPN si nécessaire. Celle-ci a été dispensée à domicile, lors des passages de la chimio prévention du paludisme saisonnier destinée aux enfants, chaque mois de juillet à octobre (2022 à 2023). Plusieurs jeux de données ont été utilisés pour nos analyses à travers les modèles suivants : -1) un modèle de séries temporelles interrompues (données agrégées mensuelles du nombre total de CPN4+ et d’accouchements extraites du District Health Information Software version2), de 2015 à 2023 Burkina Faso et 2019 à 2023 au Mali : objectif 1 ; -2) une régression logistique (données enquête ménage de base de l’essai INTEGRATION de 2022) : objectif 2 ; et -3) un modèle de différence des différences (données de routine individuelles issues des centres de santé) : objectif 3. Une valeur seuil de signification de 5 % a été fixée. Résultats : au Burkina Faso et au Mali, les recommandations 2016 de l’OMS ont été adoptées sans être mises en œuvre à l’échelle. La couverture des CPN4+ a évolué de 55,5 % à 69 % entre 2015-2023 au Burkina Faso, et de 45 % à 50 % entre 2019-2023 au Mali. Dans les 2 pays, nous avons montré que les facteurs associés à la non-réalisation de CPN4+ étaient : perception du coût élevé de CPN, longue distance et temps long (≥1h) pour se rendre au centre de santé, et non-perception de la nécessité de recourir plusieurs fois à la CPN. Au Mali, les facteurs associés à la réalisation de CPN4+ étaient : antécédent de mort-né, temps passé en CPN (≥1h) et niveau socio-économique élevé de la femme. Au Burkina Faso, une augmentation significative modérée et ponctuelle de la couverture CPN4+ a été observée, mais pas au Mali. Enfin, aucun effet de l’intervention n’a été mis en évidence sur les issues défavorables de grossesse et l’incidence cumulée du paludisme pendant la grossesse. Conclusion : l’intervention communautaire a eu un effet modéré et à court terme sur la couverture des CPN4+, sans effet plus global sur les issues de grossesse et le paludisme gestationnel. L’intervention a répondu aux barrières géographiques et liées au coût des CPN qui ont été mises en évidence dans la zone d’étude. Des déterminants au recours aux CPN4+ ont été identifiés dans les 2 pays sur lesquels agir pour améliorer la couverture de (…).Background : antenatal care (ANC) is essential for monitoring pregnancies. In 2016, the WHO recommendations for antenatal care evolved from 4 so-called "focused" ANC visits to eight "contacts" between the pregnant woman and a qualified healthcare provider. These latest recommendations are poorly adopted or implemented in sub-Saharan Africa (SSA). Although 90 % of pregnant women in SSA seek ANC at least once, only 52 % benefit from 4 ANC visits. In Burkina Faso and Mali, coverage of 4 or more ANC visits (ANC4+) remains insufficient due to several individual and contextual barriers, highlighting the need to find innovative strategies to increase this coverage. Despite the efforts of health systems, ANC coverage and perinatal mortality remain unsatisfactory. This work addressed 3 objectives: 1) to evaluate the determinants and 2) the evolution over time of ANC and the effect of a community intervention on ANC coverage, 3) pregnancy outcomes and the incidence of malaria during pregnancy in Burkina Faso and Mali. Methods : our work is part of the INTEGRATION project, which is a study of the implementation of a community intervention to improve coverage of intermittent preventive treatment during pregnancy for malaria prevention. This study was carried out in the health districts of Boussé (Burkina Faso) and Kangaba (Mali). The intervention was evaluated through a 2-arm cluster randomized trial (community distribution vs. community + health center). It also aimed to encourage and sensitize women about ANC and refer women to ANC if necessary. This was provided at home, during the seasonal malaria chemoprevention for children, every month from July to October (2022 to 2023). Several datasets were used for our analyses through the following models: -1) an interrupted time series model (monthly aggregate data of the total number of ANC4+ and deliveries extracted from the District Health Information Software version 2, from 2015 to 2023 in Burkina Faso and 2019 to 2023 in Mali) : objective 1 ; -2) a logistic regression (INTEGRATION baseline household survey data from 2022): objective 2 ; and -3) a difference-in-differences model (individual routine data from health centers): objective 3. A significance threshold of 5 % was set. Results : in Burkina Faso and Mali, the 2016 WHO recommendations were adopted without being implemented on a large scale. ANC4+ coverage evolved from 55.5 % to 69 % between 2015-2023 in Burkina Faso, and from 45% to 50 % between 2019-2023 in Mali. In both countries, we showed that the factors associated with not receiving ANC4+ were: perception of the high cost of ANC, long distance and long travel time (≥1h) to reach the health center, and lack of perception of the need to seek ANC multiple times. In Mali, the factors associated with receiving ANC4+ were: history of stillbirth, time spent in ANC (≥1h) and high socioeconomic level of the woman. In Burkina Faso, a moderate and temporary significant increase in ANC4+ coverage was observed, but not in Mali. Finally, no effect of the intervention was found on adverse pregnancy outcomes and the cumulative incidence of malaria during pregnancy. Conclusion : the community intervention had a moderate and short-term effect on ANC4+ coverage, with no overall effect on pregnancy outcomes and gestational malaria. The intervention addressed the geographical and cost-related barriers to ANC that were identified in the study area. Determinants of ANC4+ utilization have been identified in both countries, which can be addressed to improve ANC4+ coverage and perinatal morbidity and mortality
Impact of Clinical and Non-Clinical (Socioeconomic and Geographic) Determinants on Access Time to Interventional Endoscopy in Biliopancreatic Diseases
No full textBien que le délai de réalisation de la cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) constitue un enjeu dans plusieurs pathologies bilio-pancréatiques, peu de travaux se sont intéressés aux déterminants cliniques, sociaux ou géographiques influençant ce délai et à l’impact de ces facteurs sur le pronostic des maladies concernées.L’objectif de cette thèse était d’étudier l’impact des déterminants cliniques et non cliniques (socio-économiques et territoriaux) sur le délai d’accès à la CPRE et le pronostic dans l’angiocholite aiguë et de la néoplasie du carrefour bilio-pancréatique diagnostiquée sur ictère.Un premier travail a montré que seule la sévérité de l’angiocholite influençait le délai de réalisation de la CPRE et que ce délai n’affectait pas le pronostic si l’on prenait en compte la sévérité. En revanche, la sévérité, l’étiologie et le défaut d’accès aux soins primaires étaient indépendamment associés au pronostic. Les outils actuels ne permettant pas de prédire avec efficacité la sévérité de l’angiocholite, nous avons proposé dans un autre volet de ce travail un score pronostique susceptible d’aider à prioriser les patients. Enfin, une troisième étude portant sur le cancer du carrefour bilio-pancréatique découvert sur ictère n’a mis en évidence aucune influence du délai de drainage endoscopique ou des déterminants sociaux et géographiques sur la survie des patients. Seuls des facteurs cliniques classiques conditionnaient le pronostic des patients (âge, stade, succès du drainage ou angiocholite concomitante) ou l’accès au drainage (importance de l’ictère).Ces différentes études ne révèlent pas de perte de chance en lien avec un impact du délai de drainage biliaire endoscopique sur le pronostic des pathologies étudiées. Elles ne remettent pas immédiatement en question l’organisation de l’accès à la CPRE en Basse-Normandie même si ces résultats mériteraient d’être confirmés et étayées localement et à l’échelle nationale.Although the timing of endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) is a key issue in several biliopancreatic diseases, few studies have examined the clinical, social, or geographic determinants influencing this delay, or the impact of these factors on disease prognosis.The objective of this thesis was to study the influence of clinical and non-clinical (socioeconomic and territorial) factors on the time to ERCP and on prognosis in cases of acute cholangitis and biliopancreatic junction neoplasia diagnosed through jaundice.An initial study showed that only the severity of cholangitis influenced the timing of ERCP, and that this delay did not affect prognosis when severity was taken into account. In contrast, severity, etiology, and lack of access to primary care were independently associated with prognosis. Since current tools do not reliably predict the severity of cholangitis, we proposed in another part of this work a prognostic score that could help prioritize patients.Finally, a third study on biliopancreatic junction cancer revealed through jaundice found no influence of endoscopic drainage delay or of social and geographic factors on patient survival. Only classic clinical determinants influenced patient prognosis (age, cancer stage, drainage success, or concurrent cholangitis) or access to drainage (severity of jaundice).These different studies do not reveal any loss of opportunity related to delayed endoscopic biliary drainage in terms of prognosis for the conditions studied. Therefore, they do not immediately call into question the organization of ERCP access in Lower Normandy, although these results should be confirmed and supported at both the local and national levels
Du cuir chevelu à l'oreille : validation et analyse des sources neuronales de l'EEG intra-auriculaire à contact sec
No full textL'électroencéphalographie intra-auriculaire (EEG intra-auriculaire) émerge comme une technologie innovante permettant de surveiller l'activité cérébrale de manière discrète, portable et non invasive. Bien que prometteuse en termes de confort et de facilité d'utilisation par rapport à l'EEG traditionnel, plusieurs questions demeurent sur la fidélité du signal, et leurs origines neuronales. Cette thèse explore ces aspects à travers plusieurs études expérimentales visant à valider la qualité du signal, identifier les sources corticales des signaux et évaluer la robustesse du système dans des conditions pratiques. La première étude valide la qualité du signal d'un EEG intra-auriculaire à contact sec (NaoX Technologies, monocanal) en le comparant à un système EEG à 64 canaux à contact humide. Des enregistrements ont été réalisés sur 30 participants lors de la veille et du sommeil. Les résultats montrent une forte corrélation entre les signaux des deux dispositifs, particulièrement dans les bandes alpha et thêta, bien que des dégradations aient été observées lors des siestes en raison des mouvements de tête et des contractions musculaires. La deuxième étude élargit cette validation en examinant les origines corticales des signaux de l'EEG intra-auriculaire grâce à des techniques de localisation des sources appliquées aux enregistrements EEG du cuir chevelu. Les analyses de corrélation sur 34 régions d'intérêt (ROIs) ont montré que l'EEG intra-auriculaire capte principalement l'activité des zones corticales proches du canal auditif, notamment les cortex temporal, préfrontal et cingulaire. La corrélation a diminué avec l'éloignement par rapport à l'oreille. Les comparaisons avec les électrodes T7-T8 du cuir chevelu ont confirmé des résultats similaires, soutenant la fiabilité de l'EEG intra-auriculaire pour évaluer l'activité neuronale. La troisième étude analyse la robustesse de l'EEG intra-auriculaire en identifiant les artefacts issus de mouvements oculaires, faciaux et de tête. Un protocole expérimental a permis de tester la qualité des signaux dans ces conditions. Cette thèse apporte des preuves essentielles sur la validité et l'utilité de l'EEG intra-auriculaire comme outil fiable pour la surveillance cérébrale, ouvrant la voie à son utilisation dans des domaines tels que le neurofeedback, la surveillance du sommeil et l'évaluation neurologique à long terme dans des applications réelles.In-ear electroencephalography (in-ear EEG) is an emerging neurotechnology that provides a portable, discreet, and non-invasive approach for continuous brain activity monitoring. Compared to conventional scalp EEG, in-ear EEG offers enhanced comfort and usability. However, key questions remain regarding its signal fidelity, and neural origins. This thesis addresses these gaps through a series of experimental investigations aimed at validating in-ear EEG signal quality, identifying its cortical sources, and evaluating its robustness in real-world conditions. The first study validates the signal quality of a dry-contact in-ear EEG device (NaoX Technologies, single-channel) by comparing it with a standard 64-channel wet-contact scalp EEG system. Simultaneous recordings were conducted on 30 healthy participants during both wakefulness and sleep. Experimental paradigms targeted alpha rhythms, sleep spindles, theta, and slow waves. Analyses focused on signal correlation, quantitative metrics, and the device's capacity to capture meaningful brain activity. Results demonstrated strong correlation between in-ear and scalp EEG, particularly in the alpha and theta bands, with some signal degradation observed during nap sessions due to head movements and facial muscle contractions. Expanding upon this validation, the second study investigates the neural origins of in-ear EEG signals using source localization techniques applied to scalp EEG recordings. Correlation analyses across 34 regions of interest (ROIs) revealed that in-ear EEG primarily captures activity from cortical areas near the ear canal, including the temporal, prefrontal, and cingulate cortices. Correlations decreased with increasing distance from the ear. Comparisons with the T7-T8 scalp electrodes confirmed similar spatial patterns, further supporting the reliability of in-ear EEG for assessing neural activity. The final investigation focuses on robustness and artifact analysis. A custom protocol was developed to assess signal contamination caused by common artifacts, including eye movements, facial expressions, and head motion. Collectively, these studies provide foundational evidence for the validity and utility of in-ear EEG. By demonstrating high signal fidelity, identifying neural contributors, and addressing practical limitations, this research advances in-ear EEG as a viable tool for neurofeedback, sleep monitoring, and long-term neurological assessment in real-world applications