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Study of DNASE1L3 function in the regulation obesity mediated inflammation and metabolic syndrome
No full textL’obésité constitue aujourd’hui une véritable crise sanitaire mondiale, affectant près de 16% de la population. Elle se caractérise par une inflammation chronique de bas grade au niveau des tissus métaboliques contribuant à des complications telles que le diabète de type 2 (DT2) et les maladies du foie gras associées à un dysfonctionnement métabolique (MAFLD). De récentes observations indiquent que l’ADN endogène, libéré par les cellules mourantes, active de manière aberrante les réponses inflammatoires lors de l’obésité, exacerbant ainsi les complications de santé associées. Toutefois, le rôle des désoxyribonucléases extracellulaires (DNASEs), en particulier la DNASE1-like 3 (DNASE1L3), dont la fonction habituelle est de dégrader l’ADN endogène, demeure encore mal caractérisé dans ce contexte pathologique. Dans cette étude, nous montrons que les individus obèses présentent des niveaux circulants élevés d’ADN endogène, associés à une réduction marquée de l’activité circulante des DNASEs. Ces altérations corrèlent avec la sévérité de l’obésité et peuvent être rétablies après une chirurgie bariatrique. De manière similaire, les souris soumises à un régime riche en graisses (high fat diet – HFD) présentent des niveaux accrus d’ADN circulant et une diminution de l’activité des DNASEs. Chez la souris, la déficience génétique de la DNASE1L3, aggrave les complications métaboliques induites par l’HFD, notamment la prise de poids, la résistance à l’insuline, la stéatose hépatique et l’inflammation tissulaire. À l’inverse, la surexpression de la DNASE1L3 dans le foie, induite par des vecteurs viraux adéno associés, protège les souris obèses de l’inflammation hépatique et du développement de la MAFLD. Ces résultats révèlent un rôle jusque-là méconnu de la DNASE1L3 dans le contrôle de l’inflammation associée à l’obésité et mettent en lumière son potentiel thérapeutique dans la prévention des maladies hépatiques liées à cette pathologie.Obesity is a global health crisis affection 16% of the world population. It is characterized by chronic low-grade inflammation in metabolic tissues, contributing to health complications including type 2 diabetes (T2D) and metabolic dysfunction-associated fatty liver diseases (MAFLD). Recent evidence indicate that endogenous self-DNA, released by dying cells, aberrantly activates inflammatory réponses during obesity, thereby exacerbating associated health complications. However, the role of extracellular deoxyribonucleases (DNASEs), in particular DNASE1L3-like 3 (DNASE1L3), which normally degrade this self-DNA, remains poorly understood in this pathological context.In this study, we show that obese individuals exhibit elevated levels of circulating self-DNA, accompanied by a marked reduction in circulating DNASEs activity. These alterations correlate with obesity severity and can be restored by bariatric surgery. Similarly, mice fed with a highfat diet (HFD) display increased circulating DNA levels and decreased DNASEs activity. In mice, genetic deficiency of the extracellular nuclease DNASE1L3 exacerbates HFD-induced metabolic complications, including weight gain, insulin resistance, hepatic steatosis and tissue inflammation. Conversely, targeted overexpression of DNASE1L3 in the liver using adenoassociated viral vectors protects obese mice from hepatic inflammation and MAFLD development. These findings reveal a previously underappreciated role for DNASE1L3 in controlling obesity associated inflammation and highlight its potential therapeutic value in preventing liver disease induced by obesity
Adolescents in distress welcomed in pediatrics
No full textCette recherche concerne le soin psychique d'adolescents accueillis en pédiatrie car leur intégrité corporelle est menacée. Elle est issue de la pratique quotidienne d'une psychologue clinicienne et s'appuie sur les références psychanalytiques.Problématique théorique : cinq chapitres traitent successivement des enjeux narcissiques puis corporels de l'adolescence, de la famille, des risques psychopathologiques encourus et enfin du soin psychique que peut apporter un service de soin hospitalier. Hypothèse : l'accueil, la contenance et la transformation de la souffrance psychique de ces adolescents est possible dans un service pédiatrique. Trois sous-hypothèses émergent : 1. l'admission part d'un besoin de soin somatique, 2. l'hospitalisation favorise la régression et héberge des souffrances liées à des interactions primaires défaillantes, 3. l'équipe pluridisciplinaire peut participer à un travail de transformation pour retisser une enveloppe individuelle, familiale et intersubjective. Méthode: étude de cas, basée sur l'observation, l'entretien clinique individuel et familial, et parfois bilan de personnalité. Analyse clinique : 5 situations d'adolescents de 13 à 15 ans hospitalisés en pédiatrie. Résultats: le processus pubertaire précipite ces adolescents dans une impasse psychique. Ils peinent à s'inscrire à une place de sujet car ils ont été des bébés mal accueillis (au sens de Ferenczi). Leur détresse est en lien avec des défaillances de contenance familiale et/ou des traumatismes relationnels précoces qui ont fragilisé leurs enveloppes et leur narcissisme. L'hospitalisation en pédiatrie favorise une régression somato-psychique qui permet de rassembler leurs parties infantiles blessées.Application: réflexion collective de réseau concernant la prise en charge pluridisciplinaire et thérapeutique de la détresse des adolescents, alors que leur santé mentale est actuellement une question de santé publique majeure.This research concerns psychic care of adolescents admitted to pediatrics because their bodily integrity is threatened. It comes from the daily practice of a clinical psychologist and is based on psychoanalytic references. Theoretical problem: Five successive chapters deal with the narcissistic issues of this period, of the family, psychopathological risks incurred and finally the psychological care that a hospital are service can provide. Hypothesis : the reception, containment and transformation of the psychic suffering of these adolescents are possible in a pediatric service. Three sub-hypotheses emerge: 1. admission is based on a need for somatic care, 2. hospitalization promotes regression and contains suffering linked to failing primary interactions, 3. the multidisciplinary team can participate in a transformation process to reweave an individual, family and intersubjective envelope. Method: case study, based on observation, individual and family clinical interviews, and sometimes personality assessment. Clinical analysis: 5 situations of adolescents aged 13 to 15 hospitalized in pediatrics.Results: The pubertal process precipitates these adolescents into a psychic deadlock. They struggle to establish themselves as subjects because they were unwelcome babies (in the sense ofFerenczi). Their distress is linked to failures of family containment and/or early relational traumas which have weakened their envelopes and their narcissism.Hospitalization in pediatrics promotes a somato-psychic regression which allows them to bring together their injured childhood parts.Application: collective network reflection concerning the multidisciplinary and therapeutic support of adolescent distress, while their mental health is currently a major public health issue
Fractional multiphase transitions and non local minimal partitions : asymptotic analysis and regularity.
No full textCette thèse est consacrée à l’étude de modèles mathématiques pour les transitions de phases faisant intervenir des énergies non locales. Une première partie est dédiée à l’analyse asymptotique d’un système d’équations elliptiques fractionnaires de type Allen-Cahn lorsque le petit paramètre caractéristique tend vers zéro. Il est montré que les solutions convergent vers des points critiques d’une énergie géométrique non locale définie sur une classe de partitions du domaine. Une étude de régularité des solutions du problème géométrique est également menée, dans le cadre minimisant et non minimisant. Dans la deuxième partie de la thèse, nous effectuons l’analyse asymptotique par Gamma-convergence de l’énergie géométrique lorsque le paramètre de non localité tend vers sa valeur critique. Nous obtenons à la limite une énergie locale de type somme pondérée de l’aire des interfaces d’une partition du domaine. Cette étude nous permet alors de montrer la convergence des minimiseurs locaux de l’énergie géométrique non locale vers ceux de l’énergie locale limite.This thesis is dedicated to the study of mathematical models for phase transitions involving nonlocal energies. A first part is devoted to the asymptotic analysis of a system of fractional elliptic equations of Allen-Cahn type as a characteristic small parameter tends to zero. It is shown that solutions converge to critical points of a nonlocal geometric energy defined over a class of partitions of the domain. A regularity analysis for solutions of the geometric problem is also performed, in the minimizing and non minimizing case. In the second part, we carry out the asymptotic analysis by Gamma-convergence of the geometric energy as the non locality parameter tends to its critical value. We obtain in the limit a local energy taking the form of a weighted sum of the area of the interfaces within a partition. This study allow us to establish the convergence of local minimizers of the nonlocal geometric energy towards local minimizers of the limiting local energy
Hope for parents faced with their child's cancer : the couple's experience, development of a questionnaire and identification of psychosocial factors
No full textL'espoir constitue une ressource essentielle pour les parents confrontés au cancer de leur enfant. Il leur permet de gérer l'incertitude, d'accepter la réalité, de maintenir une pensée positive tout en se préparant au pire. La littérature a mis en lumière la manière dont les parents perçoivent l'espoir et son évolution au fil de la maladie. Cette thèse visait à compléter ces connaissances selon deux axes : d'une part, l'étude de la dynamique relationnelle et du rôle de l'espoir au sein du couple parental ; d'autre part, l'évaluation de l'espoir perçu par les parents, ainsi que ses liens avec des variables centrales de leur expérience. Dans le cadre du premier axe, des entretiens ont été menés auprès de sept couples dont l'enfant était en rémission, analysés selon l'Analyse Interprétative Phénoménologique. Trois thèmes ont émergé. Le premier, « Capitaine et second », illustre une répartition genrée des rôles : les mères s'occupaient des soins, les pères des tâches quotidiennes. Ce partage engendrait un sentiment de solitude chez certaines mères. Le second thème, « La boussole des émotions » met en évidence les modalités d'ajustement émotionnel. Certains couples adoptaient une dynamique symétrique, mêlant optimisme et partage des émotions négatives ou luttant ensemble contre leurs émotions désagréables. Trois couples présentaient une asymétrie : les mères avaient besoin d'exprimer leurs émotions, tandis que les pères les refoulaient, ce qui engendrait solitude et épuisement. Enfin, « Dans le même bateau, avec des voiles d'espoir divergentes » révèle des divergences dans l'activation de l'espoir. Un phénomène de transfert a été observé : chacun des partenaires tentait d'alimenter l'espoir de l'autre, en l'invitant à se projeter dans un avenir plus serein. Le second axe de cette thèse a consisté à développer et valider un questionnaire d'évaluation de l'espoir parental, le Q-EPOPé. Il a été élaboré à partir d'une revue de la littérature et de 14 entretiens menés auprès de parents. Sa validité de contenu et d'apparence a été évaluée par sept parents et dix professionnel·les de santé. Cette évaluation a conduit à la révision de certains items jugés peu pertinents ou peu clairs. Le Q-EPOPé comprend deux parties. La première évalue l'optimisme des informations médicales perçues, à travers deux dimensions : la maladie de l'enfant, (6 items) et le bien-être psychosocial de l'enfant (3 items). La seconde partie évalue l'espoir parental à travers trois dimensions : la santé de l'enfant (6 items), le bien-être psychosocial de l'enfant (9 items) et celui des parents et de la famille (5 items). L'élaboration et la validation de ce questionnaire ont permis de mener une dernière étude, auprès de 79 parents, afin d'explorer les liens entre l'espoir et l'optimisme perçu dans les discours médicaux, les inquiétudes parentales, les symptômes d'anxiété et de dépression, la qualité de vie de l'enfant perçue par les parents et l'empathie médicale. Les résultats ont montré que la qualité de vie de l'enfant expliquait l'espoir global et l'espoir centré sur son bien-être psychosocial. Les symptômes d'anxiété et de dépression expliquaient l'espoir global et celui centré sur le bien-être psychosocial des parents. L'optimisme des informations médicales expliquait l'espoir centré sur la santé de l'enfant. En revanche, les inquiétudes parentales et l'empathie médicale n'étaient pas des variables explicatives de l'espoir. De nombreuses pistes de recherche restent à explorer, notamment sur le rôle de l'espoir au sein de la dyade parentale, son évolution dans le temps, sa communication par les soignant·es, ou encore ses liens avec le coping dyadique ou l'intolérance à l'incertitude. Ce travail de thèse invite également à penser la place de l'espoir dans la clinique, tant dans la communication avec les soignant·es que les psychologues, dans l'accompagnement des parents et des couples.Hope is an essential resource for parents faced with their child's cancer. It enables them to manage uncertainty, accept reality and maintain positive thinking while preparing for the worst. The literature has shed light on how parents perceive hope and how it evolves over the course of the illness. The aim of this thesis was to build on this knowledge in two ways: firstly, by studying the relational dynamics and role of hope within the parental couple; secondly, by assessing parents' perception of hope, and its links with variables central to their experience. As part of the first axis, interviews were conducted with seven couples whose child was in remission. These were analyzed using Interpretative Phenomenological Analysis. Three major themes emerged. The first, “Captain and First Mate,” illustrates a gendered distribution of roles: mothers mainly took care of medical tasks, while fathers handled daily logistics. Although functional, this division led to feelings of loneliness for some mothers. The second theme, “The Emotional Compass,” highlights how couples adjusted emotionally. Some displayed a symmetrical dynamic, blending optimism with the sharing of negative emotions or jointly resisting unpleasant feelings. In three couples, an asymmetrical dynamic emerged: mothers needed to express their emotions, while fathers tended to suppress theirs, resulting in isolation and exhaustion. Finally, “In the Same Boat, with Diverging Sails of Hope,” reveals differences in how hope was mobilized. A phenomenon of transfer was observed, where each partner attempted to nurture the other's hope by encouraging future-oriented thinking. The second axis of this thesis focused on the development and validation of a questionnaire measuring parental hope: the Q-EPOPé. It was designed based on a literature review and 14 interviews with parents. Its content and face validity were evaluated by seven parents and ten pediatric oncology healthcare professionals. This process led to the revision of several items deemed unclear or irrelevant. The Q-EPOPé comprises two sections. The first assesses the perceived optimism of medical information, through two dimensions: the child's illness (6 items) and the child's psychosocial well-being (3 items). The second section evaluates parental hope across three dimensions: the child's health (6 items), the child's psychosocial well-being (9 items), and the well-being of the parents and family (5 items). The development and validation of this questionnaire enabled a subsequent study involving 79 parents, aiming to examine the relationships between hope and several variables: perceived optimism in medical communication, parental worries, symptoms of anxiety and depression, perceived child quality of life and medical empathy. The results showed that the child's perceived quality of life explained overall hope and hope centered on his or her psychosocial well-being. Anxiety and depression symptoms explained global hope and hope centered on the parents' psychosocial well-being. Optimism about medical information explained hope focused on the child's health. On the other hand, parental worry and medical empathy were not explanatory variables for hope. Many avenues for future research remain to be explored, particularly regarding the role of hope within the parental dyad, its evolution over time, its communication by healthcare professionals and its associations with dyadic coping or intolerance of uncertainty. This thesis also invites reflection on how hope can be addressed in clinical practice, both in communication with healthcare providers and with psychologists involved in supporting parents and couples
Development of smart acquisition methods using real-time control of mass spectrometers
No full textL'étude complète des protéines par spectrométrie de masse (SM) a joué un rôle essentiel, parallèlement à diverses méthodologies " omiques ", dans la transformation de notre compréhension des systèmes biologiques. Les méthodes d'acquisition telles que la DDA (Data Dependent Acquistion) et la DIA (Data Independent Acquisition), permettent d'identifier et de quantifier de nombreuses protéines dans des échantillons complexes, mais peinent souvent à détecter les espèces très peu abondantes. Les approches ciblées comme la SRM (Selected Reaction Monitoring) et la PRM (Parallel Reaction Monitoring) offrent une sensibilité accrue. Néanmoins, la variabilité du temps de rétention (TR) des peptides d'une acquisition à l'autre requiert de larges fenêtres de ciblage, ce qui limite le nombre d'espèces que ces méthodes peuvent suivre. Des méthodes d'acquisition plus sophistiquées sont nécessaires pour définir des fenêtres de ciblage les plus courtes possibles, permettant ainsi de réaliser des acquisitions ciblées à haut débit analytique et à haute sensibilité. L'introduction du contrôle en temps réel pour les spectromètres de masse Thermo a permis la création de nouvelles stratégies d'acquisition plus intelligentes. Cependant, l'interfaçage et la mise en œuvre de ces méthodes restent complexes et coûteuses, sans solutions libres disponibles pour simplifier ce processus. Ce projet de doctorat avait deux objectifs : créer un logiciel facilitant la conception de nouvelles méthodes d'acquisition et développer une stratégie intelligente pour l'acquisition ciblée d'un grand nombre de peptides.Le logiciel MSReact, un système client-serveur compatible avec plusieurs instruments Thermo, a été conçu pour simplifier le développement des méthodes d'acquisition via une interface Python intuitive, donnant ainsi accès à un grand nombre de bibliothèques de code scientifiques. De plus, pour faciliter le développement de nouveaux prototypes de méthodes d'acquisition intelligentes, il fournit un instrument " mock " permettant de simuler une acquisition à partir d'un fichier brut existant, évitant ainsi de monopoliser des instruments pendant les phases de développement.MSReact a ainsi servi d'élément fondateur pour la création de la méthode TWISTT-PRM (TWo Injections with Smart Triggering of Targets for Parallel Reaction Monitoring). Celle-ci combine une acquisition de référence et une acquisition ciblée, avec un ajustement en temps réel des TRs basé sur des signaux peptidiques fiables. Cela réduit le temps de surveillance des cibles et augmente le nombre de peptides pouvant être ciblés. TWISTT-PRM a été évalué en ciblant des peptides d'E.coli ajoutés dans des lysats de cellules HeLa, et les résultats indiquent qu'il permet de cibler davantage de peptides que les méthodes PRM classiques. Cette stratégie a également été évaluée en termes de sensibilité en utilisant des peptides synthétiques ajoutés à différentes concentrations dans un lysat du protéome d'E. coli et les résultats ont été comparés aux acquisitions réalisées à l'aide d'une méthode DIA classique. TWISTT-PRM surpasse la méthode DIA classique en termes de sensibilité et de complétude des données (moins de valeurs manquantes) pour les cibles aux concentrations les plus faibles.Le logiciel MSReact suscite déjà l'intérêt de la communauté scientifique et promet d'accélérer le développement de nouvelles méthodes d'acquisition. Enfin, en élargissant l'échelle des approches ciblées, TWISTT-PRM ouvre la voie à des recherches biologiques avancées, et qui nécessitent notamment la détection d'un grand nombre d'espèces minoritaires.The comprehensive study of proteins using mass spectrometry (MS) has played a pivotal role, alongside various "omics" methodologies, in transforming our understanding of biological systems. Discovery acquisition methods, such as data-dependent acquisition (DDA) and data-independent acquisition (DIA), provide an unbiased way to identify and quantify thousands of proteins in complex samples. Despite the rapid evolution of instrumentation in recent years, these methods still often fall short of capturing biologically relevant but very low abundant species. Hypothesis-driven approaches like Selected Reaction Monitoring (SRM) and Parallel Reaction Monitoring (PRM) offer higher sensitivity. Nonetheless, peptide retention time (RT) variability across acquisitions entails wide targeting windows, limiting the number of species these methods can monitor. More sophisticated acquisition methods are necessary to tackle the RT scheduling challenge, allowing for shorter targeting windows, and facilitating large-scale, high-sensitivity targeted proteomics. The introduction of real-time control for Thermo MS instruments enabled the creation of such novel acquisition strategies. Although interfacing mass spectrometers and implementing complex acquisition methods demands considerable time, cost, and expertise, there are currently no open-source solutions available to simplify this process. To address the presented challenges this PhD project set two main objectives. First, to develop a software framework that facilitates the creation of novel acquisition methods. Second, relying on the developed framework to create an intelligent targeted data acquisition strategy with increased scale.To ease the process of building new smart acquisition methods, a software framework called MSReact was created. It has a client-server system managing the control of several Thermo instrument families. MSReact facilitates novel data acquisition method development by providing a simplified Python-based programming interface, giving easy access to a wide range of scientific libraries. Moreover, to further aid prototyping, it presents a "mock" instrument capable of replaying previously recorded acquisition raw files, saving precious instrument time.Using MSReact an intelligent PRM method termed TWISTT-PRM (TWo Injections with Smart Triggering of Targets for Parallel Reaction Monitoring) was developed. The proposed solution has two stages: a reference run and a targeted run. It applies a novel RT adjustment procedure performed in real-time and based on high-confidence peptide signals collected from the reference run. The highly accurate and precise RT scheduling allows the restriction of target monitoring time and thus increases the total number of targetable peptides. The scale of the TWISTT-PRM method was evaluated by targeting E.coli peptides spiked in HeLa lysate. Results showed that significantly more peptides could be accurately targeted than with classical PRM methods. The TWISTT-PRM strategy was also benchmarked for sensitivity using synthetic peptides spiked in E.coli background at different concentrations and the results were compared to acquisitions performed using a classical DIA method. TWISTT-PRM outperformed classical DIA in sensitivity and data completeness of targets in the lower concentrations.The developed MSReact framework already sparked interest in the MS-based proteomics community and can be an aid and perpetuator for creating more novel acquisition methods.Finally, by extending the scale of targeted approaches, TWISTT-PRM opens the way to advanced biological research, and enables the detection of a low abundant species in large numbers
Etude comparée des propriétés cicatrisantes du sérum et du plasma enrichi en facteurs de croissance
No full textLa cornée est la structure antérieure transparente de l’œil jouant un rôle essentiel dans la vision en focalisant la lumière sur la rétine et ayant un rôle de barrière entre l'environnement et l'intérieur de l’œil. Sa transparence est, entre autres, conditionnée par la présence de la barrière épithéliale et d'un stroma contenant des kératocytes et une matrice extracellulaire (MEC) organisée. Les lésions cornéennes, d'origine traumatique, iatrogénique, infectieuse ou génétique, peuvent altérer l'intégrité structurelle et la fonction de la cornée. En réponse à une blessure, une partie des kératocytes meurt par apoptose, alors qu'une autre partie se différencie en fibroblastes, puis en myofibroblastes sous l'effet des facteurs de croissance pénétrant dans le stroma. Ces cellules contractiles synthétisent des protéines de la MEC, assurant ainsi l'intégrité structurelle de la cornée en prévenant, par exemple, la lyse stromale et la perforation. Cependant, en cas de défaut de cicatrisation épithéliale ou de lésions chroniques, les myofibroblastes persistent et produisent une MEC désorganisée et pathologique, entraînant une fibrose responsable d'une opacité cornéenne et d'une baisse de l'acuité visuelle, pouvant conduire à la cécité. Les traitements à base de dérivés sanguins sous forme de collyres ont montré leur efficacité clinique favorisant la cicatrisation cornéenne, notamment le sérum autologue (SA) et, plus récemment, le plasma riche en facteurs de croissance (PRGF). Dans le cadre de mes travaux de thèse, grâce à des approches in vivo et in vitro, j'ai démontré l'effet bénéfique du SA et du PRGF sur la fermeture épithéliale après une blessure, ainsi que la supériorité du PRGF par rapport au SA sur l'activité anti-fibrotique, de manière dose-dépendante, en accord avec la littérature. Mon objectif a alors été de trouver le mécanisme d'action de ces produits. Les différences dans leurs modes de production m'ont amenée à m'intéresser aux vésicules extracellulaires (VE) dérivées de ces produits. En effet, les VE issues de cellules stromales mésenchymateuses (CSM) ont montré leur efficacité dans la régénération cornéenne. Nous avons séparé les fractions soluble et vésiculaire du PRGF et du SA et évalué leur activité anti-fibrotique in vitro et in vivo, en les comparant aux VE issues de CSM de cordon ombilical (UC-MSC) et de CSM cornéennes (CSSC). Nos résultats montrent que les VE de CSSC présentent une activité anti-fibrotique supérieure aux VE de UC-MSC, en accord avec la littérature. En revanche, de manière surprenante, les VE dérivées du SA et du PRGF ont révélé une activité pro-fibrotique. De manière inattendue, nous avons démontré que l'activité anti-fibrotique du SA et du PRGF est exclusivement retrouvée dans leur fraction soluble. Les fractions solubles du SA et du PRGF sont aussi efficaces que les produits totaux pour inhiber la myodifférenciation in vitro, mais elles ont montré une efficacité supérieure dans la prévention de l'activité contractile des cellules cornéennes induite par le TGFβ1. Nos résultats préliminaires in vivo suggèreraient que la fraction soluble est plus efficace que le PRGF total et que les VE de CSM dans la cicatrisation cornéenne et la prévention de la fibrose. Les travaux menés au cours de cette thèse ont permis de mettre en évidence le potentiel des produits dérivés du sang, en particulier le PRGF, pour le traitement des pathologies de la surface oculaire impliquant des défauts de cicatrisation épithéliale et une fibrose stromale. Nos recherches sur le mode d'action de ces produits ont permis d'identifier une fraction qui pourrait être plus efficace que le PRGF et que d'autres thérapies anti-fibrotiques, telles que les VE de CSM.The cornea is the transparent anterior structure of the eye, playing a crucial role in vision by focusing light onto the retina and serving as a barrier between the external environment and the eye's interior. Its transparency is conditioned, among other factors, by the presence of an intact epithelial barrier and a stroma containing keratocytes and an organized extracellular matrix (ECM). Corneal lesions, whether of traumatic, iatrogenic, infectious, or genetic origin, can alter the structural integrity and function of the cornea. In response to an injury, some keratocytes undergo apoptosis, while others differentiate into fibroblasts and subsequently into myofibroblasts under the influence of growth factors penetrating the stroma. These contractile cells synthesize ECM proteins, thereby preserving the structural integrity of the cornea and preventing, for example, stromal lysis and perforation. However, in cases of impaired epithelial healing or chronic lesions, myofibroblasts persist and produce a disorganized and pathological ECM, leading to fibrosis. This results in corneal opacity and decreased visual acuity, which can ultimately lead to blindness. Blood-derived eye drops have demonstrated clinical efficacy in promoting corneal healing, notably autologous serum (AS) and, more recently, plasma rich in growth factors (PRGF). As part of my doctoral research, using in vivo and in vitro approaches, I demonstrated the beneficial effects of AS and PRGF on epithelial wound closure and showed that PRGF has superior anti-fibrotic activity compared to AS in a dose-dependent manner, in agreement with the literature. My objective was then to elucidate the mechanism of action of these products. The differences in their production methods led me to investigate the extracellular vesicles (EVs) derived from these products. Indeed, EVs from mesenchymal stromal cells (MSCs) have shown promising potential in corneal regeneration. We separated the soluble and vesicular fractions of PRGF and AS and evaluated their antifibrotic activity in vitro and in vivo, comparing them to EVs derived from umbilical cord MSCs (UC-MSCs) and corneal stromal stem cells (CSSCs). Our results showed that CSSC-derived EVs exhibit superior anti-fibrotic activity compared to UC-MSC-derived EVs, consistent with the literature. However, surprisingly, EVs derived from AS and PRGF displayed pro-fibrotic activity. Unexpectedly, we demonstrated that the anti-fibrotic activity of AS and PRGF is exclusively found in their soluble fraction. The soluble fractions of AS and PRGF were as effective as the total products in inhibiting myodifferentiation in vitro but demonstrated superior efficacy in preventing the contractile activity of corneal cells induced by TGFβ1. Our preliminary in vivo results would suggest that the soluble fraction is more effective than total PRGF and MSC-derived EVs in corneal healing and fibrosis prevention. The work conducted during this thesis highlighted the potential of blood-derived products, particularly PRGF, for treating ocular surface disorders involving impaired epithelial healing and stromal fibrosis. Our investigations into the mechanism of action of these products identified a specific fraction that may be more effective than total PRGF and other anti-fibrotic therapies such as MSC-derived EVs
Algorithmes métaheuristiques pour quelques problèmes de routage
No full textCette thèse porte sur quatre problèmes d’optimisation de tournées : le problème du voyageur de commerce avec des temps de tâches (TSPJ), le problème de routage de véhicules capacitaires cumulatifs avec un dépôt unique (CCVRP) et plusieurs dépôts (MDCC-VRP), le problème de localisation et routage avec latence (LLRP) et le problème d’orienteering d’équipe capacitaire (CTOP). Ces problèmes apparaissent fréquemment dans des applications réelles et sont connus pour être NP-difficiles, rendant leur résolution particulièrement complexe. Pour faire face à cette complexité, des approches métaheuristiques sont naturellement envisagées pour traiter des instances de grande taille. Cette thèse vise à développer des algorithmes métaheuristiques avancés afin de faire progresser l’état de l’art dans la résolution de ces problèmes. Plus précisément, nous proposons une recherche locale avec évasion (breakout local search) pour le TSPJ, un algorithme évolutionnaire à deux individus pour le CCVRP et le MDCCVRP, un algorithme évolutionnaire hybride guidé par l’apprentissage par renforcement pour le LLRP, et un algorithme mémétique guidé par l’apprentissage pour le CTOP. Les résultats expérimentaux montrent que les algorithmes proposés obtiennent des performances compétitives par rapport aux méthodes de référence, dans des temps de calcul raisonnables. De plus, une analyse approfondie des principaux composants algorithmiques est réalisée afin de mieux comprendre leur influence sur les performances des algorithmes proposés.This thesis focuses on four routing problems: the traveling salesman problem with job times (TSPJ), the cumulative capacitated vehicle routing problem with single (CCVRP) and multiple depots (MDCCVRP), the latency location routing problem (LLRP), and the capacitated team orienteering problem (CTOP). These problems fre quently arise in real-world applications and are known to be NP-hard, making them computationally challenging to solve. To address this complexity, metaheuristic approaches are naturally con sidered for handling large-scale instances. This thesis is dedicated to developing advanced meta heuristic algorithms to push the state-of-the-art in solving these problems. Specifically, we design a breakout local search algorithm for the TSPJ, a two-individual evolutionary algorithm for the CCVRP and MDCCVRP, a reinforcement learning guided hybrid evolutionary algorithm for the LLRP, and a learning-driven memetic algorithm for the CTOP. Comprehensive experimental re sults demonstrate that the proposed algorithms perform competitively with state-of-the-art meth ods within reasonable computational time. Furthermore, we conduct an in-depth analysis of the key algorithmic components to provide insights into their impact on performance
Metaheuristics and estimation of Markov chain mixtures for deinterleaving radar pulses
No full textLe but de la thèse est de proposer une méthode d’apprentissage non supervisée permettant de résoudre le problème de désentrelacement sur des données présentant des situations relativement complexes. Le désentrelacement est un cas particulier du clustering de séries temporelles. Ici, nous analysons une unique série et regroupons les impulsions en fonction de leurs paramètres, notamment leurs temps d’arrivée. Cette thèse s’appuie sur un article de 2020 qui modélise un émetteur comme un processus de Markov, où la suite d’impulsions reçue résulte d’un mélange des émissions de plusieurs processus de Markov. Cette approche aboutit à un problème d’optimisation discrète, dont la résolution permet d’achever le désentrelacement. La première contribution de cette thèse consiste à améliorer l’heuristique existante à l’aide d’un algorithme mémétique. Le second axe vise à modifier le modèle en représentant les émetteurs par des processus de renouvellement markovien, afin d’exploiter plus efficacement les temps d’arrivée des impulsions. Cette approche s’accompagne d’une étude expérimentale du nouvel algorithme en le comparant avec des algorithmes de désentrelace- ment de l’état de l’art. La dernière contribution étudie un cas plus général en considérant le cas où deux émetteurs différents peuvent émettre à la même fréquence.The goal of this thesis is to propose an unsupervised learning method to solve the deinterleaving problem on data presenting rel atively complex situations. Deinterleaving is a particular case of time series clustering. Here, we analyze a single series and group the pulses based on their parameters, particularly their arrival times. This thesis is based on a 2020 paper that models a transmitter as a Markov process, where the sequence of received pulses results from a mixture of emissions from several Markov processes. This approach leads to a discrete optimization problem, the solution of which completes the deinterleaving process. The first contribution of this thesis is to improve the existing heuristic using a memetic algorithm. The second axis aims to modify the model by representing the transmitters as Markov renewal processes, in order to more effectively exploit the arrival times of the pulses. This approach is accompanied by an experimental study of the new algorithm, comparing it with state-of-theart deinterleaving algorithms. The final contribution investigates a more general case by considering the scenario where two different transmitters can emit at the same frequency
Simulation de la navigation intravasculaire de cathéters par la théorie des tiges de Cosserat
No full textL'accident vasculaire cérébral ischémique, provoqué par un caillot sanguin bloquant l'apport sanguin au cerveau, est une cause majeure de mortalité responsable d'environ trois millions de décès par an dans le monde. La rapidité d'intervention est décisive pour le pronostic clinique : plus le délai entre l'apparition des symptômes et le traitement est bref, meilleures sont les chances de récupération et moindre est le risque de séquelles durables. Le traitement standard est la thrombectomie endovasculaire, où un médecin manipule manuellement, depuis l'extrémité proximale insérée généralement par l'artère fémorale, un cathéter fin et flexible à travers le réseau vasculaire jusqu'au cerveau pour extraire le caillot. Cette procédure complexe nécessite une grande expertise, du fait de la difficulté à naviguer manuellement dans des vaisseaux étroits et tortueux, ainsi que de la variabilité anatomique importante entre les patients. Ces défis motivent le développement d'outils numériques d'aide à la formation et à la planification préopératoire, visant à réduire significativement les durées de préparation et d'intervention. Ce travail vise à développer une simulation numérique robuste et rapide de la navigation du cathéter, tout en maintenant une bonne fidélité physique. Une telle simulation permettrait aux praticiens d'anticiper le choix du trajet vasculaire optimal ou du type de cathéter le mieux adapté. La simulation développée intègre le cathéter, son contrôle par l'extrémité proximale, la géométrie vasculaire ainsi que les interactions de contact avec frottement entre le cathéter et les parois vasculaires. Afin d'équilibrer fidélité physique et complexité, le cathéter est représenté par le modèle unidimensionnel géométriquement exact de tige de Cosserat, adapté aux grandes déformations et rotations typiques de la navigation du cathéter. Cependant, la résolution numérique de ce modèle pose des difficultés significatives, particulièrement lorsque l'on considère le contact et le frottement. La méthode de tir (« shooting method »), couramment utilisée en raison de son efficacité temporelle, devient instable et échoue à converger pour des cathéters souples et de petits pas temporels, du fait du caractère singulier du problème dynamique. À l'inverse, la paramétrisation lagrangienne par les déformations, robuste et réduisant les degrés de liberté, génère néanmoins des systèmes rigides exigeant des pas d'intégration extrêmement petits. Ce travail répond à ces difficultés par deux approches complémentaires. Premièrement, une simulation dynamique basée sur une méthode de collocation orthogonale avec des polynômes de Tchebychev est proposée. Les expériences numériques démontrent que cette approche traite efficacement la singularité inhérente aux problèmes aux limites dynamiques des tiges de Cosserat : dans tous les cas où la méthode de tir échoue, augmenter suffisamment le degré polynomial garantit la convergence vers une solution correcte. Cette méthode est étendue au contact avec frottement et validée pour la navigation d'un cathéter dans un modèle réaliste d'artère carotide. Toutefois, cette méthode demeure coûteuse en temps de calcul. Pour gagner en efficacité, une hypothèse quasi-statique est adoptée, justifiée par le confinement spatial du cathéter dans le réseau vasculaire. Dans ce régime, une paramétrisation lagrangienne par les déformations est employée. Afin de traiter la rigidité des équations différentielles, les parois vasculaires sont modélisées à l'aide de fonctions implicites permettant une intégration temporelle implicite. La régularité de ces fonctions permet le calcul analytique de la matrice jacobienne associée. Cette approche aboutit à un gain en temps de calcul d'un facteur 100 par rapport à l'intégration explicite et d'un facteur 10 par rapport à la méthode de collocation.Ischemic stroke, caused by a blood clot blocking blood flow to the brain, is a leading cause of death, responsible for approximately three million fatalities worldwide each year. Timely intervention plays a key role in clinical outcomes, as the shorter the time between symptom onset and treatment, the higher the chances of recovery and the lower the risk of long-term disability or lasting effects. The standard treatment is endovascular thrombectomy, a procedure in which a physician manually steers a slender and flexible tool called a catheter from its proximal end, typically inserted through the femoral artery, to navigate the vascular system and retrieve the blood clot from the brain. This procedure is mechanically challenging, requiring a high level of practitioner expertise. Difficulties arise both from the physical complexity of manually steering the catheter through tortuous, narrow vessels and from the variability in vascular anatomy between patients. These challenges highlight the need for computational tools that can assist in training and preoperative planning, with the goal of reducing both planning and intervention time. This work aims to develop a robust and time-efficient numerical simulation of catheter navigation that maintains good physical fidelity. Such a simulation could support physicians by enabling them to determine in advance which vascular path to follow or which type of catheter to use. The simulation models the catheter, the steering at its proximal end, the vascular geometry, and the frictional contact between the catheter and the vessel walls. To achieve a balance between physical fidelity and modeling complexity, the catheter is modeled using the one-dimensional geometrically exact Cosserat rod, which is well suited to capture the large deformations and rotations present in catheter navigation. Though well suited for the task, simulating catheter behavior using this model presents several numerical challenges. Solving the Cosserat rod equations in a robust and time-efficient way is nontrivial, particularly when accounting for contact and friction. The shooting method, while commonly used to solve Cosserat boundary value problems due to its high time efficiency, becomes unstable and fails to converge for soft catheters and small time steps because of the singular nature of the problem in the dynamic regime. Alternatively, the strain parameterization in the Lagrangian framework is known for its robustness and its ability to significantly reduce the number of degrees of freedom, but it can lead to stiff systems that require prohibitively small time steps for integration. This work addresses these challenges in two complementary ways. First, a dynamic simulation based on an orthogonal collocation method with Chebyshev polynomials is proposed. We demonstrate through numerical experiments that this approach robustly addresses the inherent singularity in the boundary value problem of dynamic Cosserat rods. In particular, we show that in every difficult scenario where the shooting method fails, increasing the polynomial degree beyond a certain threshold ensures convergence of the collocation to a correct solution. This method is extended to include frictional contact and tested for catheter navigation inside a model of a real patient's carotid artery. While robust, this approach remains computationally intensive. To improve efficiency, a quasi-static assumption is introduced, justified by the spatial confinement of the catheter within the vascular network. In this regime, a Lagrangian strain parameterization is used. To address the stiffness of the underlying equations, we model the blood vessel walls using implicit functions, which enable the use of implicit time integration. Thanks to the smoothness of these implicit functions, the Jacobian matrix can be derived analytically. This approach led to a 100x speed improvement over explicit integration and a 10x improvement over the collocation method
Study of dense suspension of pseudomonas aeruginosa
No full textLes bactéries motiles s'auto-organisent en des phases collectives variées, comme par exemple en état nématique (à fort alignement orientationnel), ou en état de swarming. Ces phases collectives résultent de propriétés et processus à l'échelle de la cellule unique, comme le taux de croissance, la vitesse de nage et les interactions cellule-cellule. Comprendre comment ces propriétés individuelles peut provoquer l'émergence d'ordre à longue portée est un aspect essentiel des études physiques et biologiques sur les bactéries, et peut mener à une meilleure compréhension des mécanismes derrière la formation de colonies et de biofilms. Dans cette thèse nous étudions les propriétés de suspension denses bi-dimensionnelles d'une bactérie oblongue, Pseudomonas aeruginosa. Nous obtenons des larges monocouches de bactéries dense au bord de colonies de swarming sur gel d'agar tridimensionnelles. Nous effectuons la détection des trajectoires cellulaires à partir de films haute-fréquence à l'aide de DiSTNet2D, une méthode innovante basée sur l'apprentissage profond, effectuant la segmentation et le tracking des cellules simultanément, en utilisant le contexte temporel. Nous montrons que des monocouches denses de P. aeruginosa présentent un ralentissement drastique de leur dynamique avec l'augmentation de la fraction surfacique en cellules, malgré une structure spatiale inchangée, que nous identifions comme une transition vitreuse survenant dans le système. Nous étudions d'abord en détail l'absence d'ordre spatial dans le système en calculant des paramètres d'ordre et en observant des structures locales. Nous montrons que l'ordre du système est indépendant de la fraction surfacique. Nous étudions ensuite la dynamique du système en calculant des temps de relaxation sur la position et l'orientation des cellules, et montrons que ces temps divergent à l'approche d'une fraction surfacique critique et sont couplées linéairement l'un avec l'autre sur plus de trois décades. Nous montrons que ce ralentissement d'ensemble du système s'accompagne de fluctuations autour du comportement moyen, ce qui résulte en des hétérogénéités de déplacement entre les cellules, dont l'intensité augmente avec la fraction surfacique. En utilisant des mutants aux propriétés individuelles variées, nous montrons que les propriétés de mouvement des cellules ne jouent pas de rôle sur l'ordre spatial du système, et n'impactent pas la transition vitreuse. Nous montrons en revanche que les propriétés géométriques des cellules ont un fort impact. L'augmentation du rapport d'aspect des cellules résulte à la fois en une augmentation de l'ordre spatial et de l'encombrement du système, et en une réduction de la fraction surfacique critique à laquelle la transition vitreuse se produit. Après nous être intéressés à des cas d'études de systèmes uniquement motiles, sans effet de la croissance, nous continuons notre analyse avec des systèmes sans motilités, où seule la croissance joue un rôle, en effectuant une étude préliminaire, sur des colonies de souche non motiles de P. aeruginosa en croissance, en exploitant le même système expérimental et méthode d'analyse. Nous montrons que la croissance des cellules dans une monocouche dense génère une pression, qui résulte en un déplacement des cellules. Lorsque la densité en cellules est suffisamment haute, la pression générée par la croissance est suffisante pour pousser les cellules hors du plan de la monocouche dans un processus appelé verticalisation. Nous concluons notre étude sur la croissance de monocouches cellulaires en observant la croissance de cellules filamenteuses non motiles dans un système d'agar-pad. Nous montrons que la rigidité du gel d'agar joue un rôle important sur la morphogenèse des microcolonies, et qu'une haute rigidité en agar induit la formation de motifs fractals aux bord des colonies.Motile bacteria self-organize in numerous collective phases, such as orientationally ordered phase or swarming state. These collective phases result from properties and activities at the single cell scale, such as growth rate, swimming speed and cell-cell interactions. Understanding how individual properties can trigger emergence of long range order is a crucial aspect of biological and physical studies on bacteria, and can lead to better understanding of the mechanisms of colonies and biofilms formation. In this thesis we study the properties of bi-dimensionnal dense suspension of an elongated bacteria, Pseudomonas aeruginosa. We are able to obtain large and dense bacterial monolayers at the edge of 3D swarming colonies expanding on agar gels. We perform the detection of bacterial trajectories from high-speed movies through the use of DiSTNet2D, an innovative deep learning technique that computes segmentation and tracking altogether, taking advantage of temporal information. We show that dense monolayers of P. aeruginosa exhibit a dramatic slowdown of the dynamics of the system with increasing surface fraction in cells, despite no apparent changes in the static order, which we identify as being evidence of a glass transition occurring in the system. We first study in detail the lack of spatial order in the system through the computation of order parameters and the observation of local structures. We show that the order of the system is independent of surface fraction. We then study the dynamics of the system by computing relaxation times on the position and the orientation of the cells, and show that both these times diverge when approaching a critical surface fraction, and stay linearly coupled together for more than three decades. We show that this ensemble slowdown of the dynamic is accompanied by fluctuations around the average behaviour, resulting in heterogeneities of displacements among cells, of growing intensity with surface fraction. Using mutants of various individual cell properties of the bacterium, we show that the motion properties of cells have no impact on neither the spatial order nor the glass transition in the system, but that the geometrical properties of cells play a strong role. The increasing of the aspect ratio of the cells results in an increase of both the orientational order and the crowding of the system, thus lowering the critical surface fraction at which the glass transition occurs. After focusing our analysis on cases with only motility involved, we continue our research on a case when only the growth of cells is involved, by performing a preliminary study on growing microcolonies of non-motile strains of P. aeruginosa, taking advantage of the experimental setup and analysis pipeline. We show that the growth of cells in dense monolayers generates a pressure resulting in a net displacement of cells. When the density of cells is high enough, the pressure generated by the growth is enough to push cells out of the monolayer plane and the system becomes tri-dimensional in a process called verticalization. We conclude our study on the growth of cell monolayers by observing the growth of non-motile filamentous cells in an agar pad system. We show that the rigidity of the agar gel plays a strong role on the morphogenesis of the microcolonies, and that at high rigidity fractal patterns appear at the edge of the colonies