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Etude des macrophages thymiques dans la Myasthénie Autoimmune
No full textLa myasthénie auto-immune (MG) est une maladie neuromusculaire rare liée à la production d'autoanticorps dirigés contre le récepteur de l'acétylcholine (AChR). Elle s'accompagne d'anomalies thymiques, notamment la formation de centres germinatifs (GC) ectopiques permettant la production de ces autoanticorps, ainsi qu'une surexpression d'interféron de type I, en particulier l'IFN-β. Ce dernier joue un rôle central dans la pathogénie en favorisant la surexpression d'AChR par les cellules épithéliales thymiques, l'infiltration B et le développement des GC. Une hypothèse actuelle propose que l'inflammation chronique résulte d'un défaut de clairance des thymocytes apoptotiques, amplifié par une mort cellulaire nécrotique. Les acides nucléiques ainsi relargués activeraient des récepteurs de l'immunité innée, entretenant une production d'IFN-β et un environnement inflammatoire dit "stérile". Les macrophages jouent un rôle clé dans cette clairance (efferocytose) et dans le maintien de l'homéostasie thymique. L'observation préalable d'une diminution globale des macrophages CD68⁺ dans le thymus MG a motivé notre étude, d'autant que les macrophages thymiques humains restaient largement inexplorés. Ma thèse a donc visé à caractériser ces macrophages en conditions normales et pathologiques, en combinant des approches de transcriptomique unicellulaire (scRNA-seq) et d'imagerie multiparamétrique (imagerie par cytométrie de masse, IMC). L'analyse de données publiques en condition physiologique a permis d'identifier quatre sous-populations de macrophages : TIMD4⁺ et CX3CR1⁺ (efferocytose et présentation antigénique), LYVE1⁺ (associés à la vasculature et présents surtout en période fœtale) et des macrophages dits de remodelage, à signature inflammatoire et lipidique, enrichis avec l'âge. Dans le thymus MG, j'ai mis en évidence quatre sous-populations spécifiques, dont deux (MERTK⁺ et C1Q⁺) aux fonctions immunorégulatrices, une population MoMac dérivée de monocytes circulants, à profil inflammatoire, et une population TREM1⁺ exclusivement retrouvée dans la MG, suggérant un rôle actif dans l'inflammation thymique. Par IMC, j'ai observé trois populations distinctes selon leur localisation : les macrophages C1Q⁺ à phénotype homéostatique (cortex et espaces périvasculaires), les macrophages CSF1R⁺ à profil inflammatoire (médulla), et une population CD11c⁺ également inflammatoire. Dans le thymus MG, les macrophages C1Q⁺ sont exclus des GC, tandis que les macrophages CD11c⁺ y sont enrichis, renforçant l'hypothèse d'une polarisation locale contribuant à l'inflammation. Enfin, j'ai identifié une population atypique de cellules dendritiques plasmacytoïdes exprimant CD68, témoignant d'une plasticité fonctionnelle, et montrant dans la MG un programme transcriptionnel altéré évoquant une implication pathogénique et un état d'épuisement. Ainsi, en combinant scRNA-seq et IMC, j'ai pu cartographier pour la première fois l'hétérogénéité des macrophages thymiques humains, et mettre en évidence des altérations spécifiques dans la MG susceptibles de participer à l'origine ou au maintien de l'inflammation thymique.Myasthenia Gravis (MG) is a rare autoimmune neuromuscular disease caused by autoantibodies against the acetylcholine receptor (AChR). MG is associated with thymic abnormalities, including ectopic germinal centers (GCs) producing anti-AChR antibodies, and with increased expression of interferon (IFN)-β and IFN-stimulated genes. IFN-β plays a central role in MG pathogenesis by promoting α-AChR overexpression by thymic epithelial cells and enhancing B cell infiltration, favoring GC formation and the autoimmune response against AChR. One proposed trigger of this chronic inflammation is defective clearance of apoptotic thymocytes, particularly in the context of increased necrotic cell death, as previously reported. The release of endogenous nucleic acids may activate innate immune sensors, sustaining IFN-β production and a sterile inflammatory environment. Macrophages are key players in apoptotic cell clearance via efferocytosis, a process essential for thymic homeostasis and self-tolerance. Our team's interest in thymic macrophages began with the observation of a global decrease in CD68⁺ macrophages in MG thymus. As human thymic macrophages remained poorly characterized, this raised questions about their identity and their role in MG-associated inflammation. To address this, my PhD focused on characterizing human thymic macrophages in healthy and pathological conditions, using single-cell RNA sequencing (sc-RNAseq) and imaging mass cytometry (IMC). I first mapped their heterogeneity in physiological thymus using public sc-RNAseq data, revealing four subsets: TIMD4⁺ and CX3CR1⁺ macrophages (involved in efferocytosis and antigen presentation), LYVE1⁺ macrophages (linked to vascular homeostasis and fetal thymus), and remodeling macrophages (with inflammatory and lipid-related signatures, enriched with aging).I then explored MG thymus using sc-RNAseq, identifying four macrophage subsets: MERTK⁺ and C1Q⁺ macrophages (efferocytic and antigen-presenting), monocyte-derived MoMac (inflammatory), and a TREM1⁺ population found specifically in MG, potentially contributing to local inflammation. Using IMC, I identified three spatially distinct macrophage subsets: homeostatic C1Q⁺ macrophages (in cortex and perivascular spaces), inflammatory CSF1R⁺ macrophages (in medulla), and CD11c⁺ macrophages with pro-inflammatory features. In MG thymus, C1Q⁺ macrophages were excluded from GCs, suggesting altered polarization near GCs may sustain local inflammation. Conversely, inflammatory CD11c⁺ macrophages accumulated within MG GCs, supporting a pathogenic role in disease progression. Additionally, both technologies revealed an atypical population of plasmacytoid dendritic cells (pDCs) expressing CD68, indicating functional plasticity. pDCs in MG thymus displayed a distinct transcriptional program consistent with disease involvement and cellular exhaustion. Altogether, by combining sc-RNAseq and IMC, I provide the first comprehensive characterization of human thymic macrophage heterogeneity and identify alterations in MG thymus that may drive or maintain sterile inflammation
Study of the thermomechanical behaviour of nanofilled acrylic/Flax fibre composites : experimental and numerical approches
No full textDans cette étude doctorale, nous avons évalué le comportement thermomécanique des composites à matrice acrylique renforcée par des fibres de lin nanochargées, en combinant une approche expérimentale et numérique. Nous avons d'abord examiné la compatibilité de la résine thermoplastique Elium avec des fibres de lin et des nanotubes de carbone multiparois (MWCNT), en analysant l'influence de ces nanocharges sur les propriétés mécaniques, thermiques, viscoélastiques et électriques de la résine Elium. Ensuite nous avons étudié l'impact des nanocharges MWCNT sur les composites unidirectionnels (UD) lin/Elium, en mettant en évidence leurs effets sur les propriétés mécaniques, viscoélastiques et électriques. Une attention particulière a été portée aux effets du vieillissement hydrique sur les performances des composites UD, avec et sans nanocharges. Sur le plan numérique, nous avons développé un modèle analytique pour prédire l'évolution du module d'Young en fonction de la température et de la vitesse de déformation. Par ailleurs, une simulation d'impact basse vitesse a été réalisée sur le composite lin/Elium afin de comparer les résultats numériques aux observations expérimentales. Les résultats ont révélé un problème de réticulation de la résine Elium en présence de MWCNT, se traduisant par une dégradation de ses propriétés mécaniques et viscoélastiques. Cette altération a été attribuée à l'effet inhibiteur des MWCNT sur le processus de polymérisation catalysé de la résine Elium. Néanmoins, une amélioration notable des propriétés électriques a été constatée avec une augmentation de la concentration en MWCNT. Pour les composites UD, l'intégration des MWCNT a renforcé leurs propriétés thermomécaniques et électriques, en réduisant l'absorption d'eau et le coefficient de diffusion. Cependant, leur efficacité dans la limitation des effets négatifs du vieillissement hydrique sur les propriétés mécaniques est restée limitée. Sur le plan numérique, le modèle analytique proposé a montré une excellente corrélation avec les données expérimentales pour le composite lin/Elium et la résine non chargée. Ces résultats confirment l'intérêt de l'utilisation des nanotubes de carbone pour moduler certaines propriétés fonctionnelles des composites, tout en soulignant les défis liés à leur intégration dans des matrices thermoplastiques polymérisables. De plus, les courbes issues de la simulation sous Abaqus de l'impact basse vitesse sur un composite lin/Elium non chargé ont montré une bonne correspondance avec les courbes expérimentales.In this doctoral study, we evaluated the thermomechanical behavior of acrylic matrix composites reinforced with nanocharged flax fibers using both experimental and numerical approaches. We first examined the compatibility of the thermoplastic Elium resin with flax fibers and multi-walled carbon nanotubes (MWCNT), analyzing the influence of these nanocharges on the mechanical, thermal, viscoelastic, and electrical properties of the resin. Next, we investigated the impact of MWCNT on unidirectional (UD) flax/Elium composites, focusing on their effects on mechanical, viscoelastic, and electrical properties. Particular attention was given to the effects of water aging on the performance of UD composites with and without nanocharges. On the numerical side, we developed an analytical model to predict the evolution of the Young's modulus as a function of temperature and strain rate. Additionally, a low-velocity impact simulation was conducted on the flax/Elium composite to compare the numerical results with experimental observations. The findings revealed a crosslinking issue with the Elium resin in the presence of MWCNT, leading to a degradation of its mechanical and viscoelastic properties. This phenomenon was attributed to the inhibitory effect of MWCNT on the catalyst-driven polymerization process of the Elium resin. Nevertheless, a significant improvement in electrical properties was observed with increased MWCNT concentration. For UD composites, the integration of MWCNT enhanced their thermomechanical and electrical properties while reducing water absorption and the diffusion coefficient. However, their effectiveness in mitigating the adverse effects of water aging on mechanical properties remained limited. On the numerical front, the proposed analytical model showed excellent agreement with the experimental data for the uncharged Elium resin and flax/Elium composites. These results confirm the potential of carbon nanotubes in modulating certain functional properties of composites while highlighting the challenges associated with their integration into thermoplastic polymerizable matrices. In addition, the curves resulting from the Abaqus simulation of the low-speed impact on an unfilled flax/Elium composite showed good correspondence with the experimental curves
Production of violacein and deoxyviolacein using Yarrowia lipolytica : fermentation, extraction, and potential applications
No full textLa violacéine et la désoxyviolacéine sont des pigments microbiens bis-indoles synthétisés par de nombreuses espèces bactériennes telle que Chromobacterium violaceum. En raison de l’activité antimicrobienne et antifongique de ces molécules, C. violaceum les synthétise en tant que mécanisme de défense et les emmagasine dans des vésicules extracellulaires. En plus de ses propriétés antibactériennes et antifongiques, la violacéine possède des propriétés antibiotiques, immuno-régulatrices, anti-inflammatoires, antipyrétiques, anticancérigènes, et anti-leishmanaliales qui peuvent constituer une aubaine à l’industrie pharmaceutique. Ceci est particulièrement vrai tenant compte du fait que la crise de résistance aux antibiotiques qui ne cesse de s’empirer. Bien que ces propriétés aient été abondamment explorées in vitro et, dans une moindre mesure, in vivo en utilisant des modèles animaux, le goulot d'étranglement important du coût de production continu de constituer un obstacle à la réalisation d'essais plus poussés et au développement potentiel de nouveaux médicaments pharmaceutiques bénéfiques susceptibles d'améliorer la qualité de vie de l’Homme et les résultats de traitements médicaux. Le groupe de gènes vioABCDE permet la production de violacéine et de désoxyviolacéine en utilisant le tryptophane comme substrat. Ce groupe de gènes a été cloné avec succès par plusieurs équipes de recherche et transformé en divers châssis de production pour produire de la violacéine brute. Dans ce contexte, la levure oléagineuse Yarrowia lipolytica a été utilisée comme châssis de production en raison de sa capacité à se développer sur divers effluents agro-industriels et de métaboliser grand nombre de substrats. Un protocole de fermentation impliquant l'utilisation d'effluents industriels bon marché et facilement disponibles, les drêches de brasserie (BSG) et la mélasse de betterave (SBM), comme milieu de culture pour la synthèse de la violacéine par Y. lipolytica a été identifié. Par la suite, de nombreux protocoles d'extraction conventionnels et non conventionnels ont été utilisés pour extraire la violacéine intracellulaire. L'extraction assistée par filtration, une nouvelle méthode développée au cours de cette thèse, a été identifiée comme le candidat le plus prometteur parmi les techniques testées. Enfin, un protocole de purification peu exigeant basé sur la chromatographie sur colonne a été identifié et sa capacité à séparer la violacéine et la désoxyviolacéine a été validée.Violacein and deoxyviolacein are bis-indole pigments produced by numerous gram-negative bacteria including Chromobacterium violaceum and possess antibiotic, anti-inflammatory, immunomodulatory, and anti-carcinogenic properties that are of great interest to the pharmaceutical industry. While these properties have been abundantly explored in vitro and to a much lesser extent in vivo using animal models, the significant bottleneck of cost continues to constitute a hurdle for extensive further testing and the potential development of novel beneficial pharmaceutical drugs that can enhance human quality of life and treatment outcomes. The gene cluster vioABCDE enables the production of violacein and deoxyviolacein using tryptophan as a substrate, and this gene cluster was successfully cloned by several research teams and transformed into diverse production chassis to produce crude violacein. In this context, Yarrowia lipolytica was used as a production chassis given its ability to develop on and draw carbon from diverse agro-industrial effluents. A fermentation protocol involving the use of cheap and readily available industrial effluents, brewer’s spent grain (BSG) and sugar beet molasses (SBM), as a culture medium for violacein synthesis using Y. lipolytica was identified. Subsequently, numerous conventional and unconventional extraction protocols were used to extract intracellular violacein. Filtration-assisted extraction, a novel method developed during this undertaking, was identified as the most promising candidate among the tested approaches. Finally, a minimally demanding purification protocol based on column chromatography was identified and its ability to separate violacein and deoxyviolacein was validated
Rapid estimation of tsunami floods and currents from Deep Learning algorithms
No full textDans un contexte où les délais imposés au Centre National d'Alerte aux Tsunamis rendent inexploitables les simulations numériques haute fidélité, cette thèse propose une alternative fondée sur l'intelligence artificielle pour prédire rapidement les effets côtiers d'un tsunami en Méditerranée. Un premier modèle, inspiré de la littérature et basé sur un réseau de neurones dense, a été conçu pour estimer directement les hauteurs d'eau, vitesses maximales et retraits à la côte à partir de simulations en océan profond. Malgré des résultats convaincants, sa complexité limite son usage en conditions opérationnelles. Une seconde approche, plus légère, s'appuie sur la représentation latente des données, obtenue par Analyse en Composantes Principales (ACP) pour réduire considérablement la complexité et les temps d'apprentissage. Deux nouveaux modèles ont ainsi été développés : un réseau dense appliqué aux coefficients (ACP) et un modèle de Gradient Boosting. Ces approches permettent de générer, en quelques secondes, des cartes d'inondation à haute résolution avec des performances proches de celles des simulations classiques. Toutefois, une sous-estimation est observée dans les zones inondées, peu représentées dans la base d'apprentissage. Pour renforcer la robustesse des prédictions, un volet de la thèse a été consacré à l'implémentation de méthodes bayésiennes pour la quantification des incertitudes épistémiques. Celles-ci, appliquées notamment aux modèles latents, ont permis d'obtenir des intervalles de confiance bien calibrés, sans alourdir les calculs, ouvrant la voie à un outil rapide, fiable et adapté aux contraintes de l'alerte tsunami.In a context where the time constraints imposed on the French National Tsunami Warning Center make high-fidelity numerical simulations unusable, this thesis proposes an alternative approach based on artificial intelligence to rapidly predict the coastal effects of a tsunami in the Mediterranean. A first model, inspired by the literature and based on a dense neural network, was designed to directly estimate coastal wave heights, maximum velocities, and run-up from deep-ocean simulation outputs. Despite yielding promising results, its complexity limits its usability in operational settings. A second, lighter approach leverages the latent structure of the data, obtained through Principal Component Analysis (PCA), to significantly reduce model complexity and training time. Two new models were developed: a dense neural network applied to PCA coefficients and a Gradient Boosting model. These approaches enable the generation of high-resolution flood maps within seconds, achieving performance levels comparable to classical simulations. However, underestimation is observed in flooded areas, which are underrepresented in the training dataset. To improve the robustness of the predictions, a dedicated part of this thesis focused on the implementation of Bayesian methods for the quantification of epistemic uncertainties. Applied in particular to the latent models, these techniques yielded well-calibrated confidence intervals without increasing computational costs, paving the way for a fast, reliable, and operationally compatible tsunami warning tool
Nature and function of prehistoric plant-based artefacts : a biomolecular approach
No full textLes artefacts d'origine végétale sont une partie essentielle de la culture matérielle périssable des sociétés préhistoriques. Ces artefacts contiennent des informations significatives sur la gestion des ressources, l'artisanat et les activités des populations passées. Cependant, ils sont peu représentés dans les récits archéologiques en raison des processus naturels de dégradation de la matière organique. Pour préserver ces artefacts et éviter leur dégradation naturelle, des contextes environnementaux spécifiques sont nécessaires, tels que des contextes humides, secs ou gelés, ou leur minéralisation ou carbonisation partielle. Par conséquent, seul un nombre limité de contextes fournit des connaissances sur la richesse et la diversité de l'utilisation des plantes dans le passé. Les méthodes généralement employées dans l'étude de la chaîne opérationnelle ou du processus de production des artefacts, depuis l'acquisition des matières premières végétales jusqu'à leur utilisation et leur élimination. Cependant, il existe des lacunes dans nos connaissances concernant ce processus de production et en particulier la fonction des artefacts organiques. L'objectif de cette thèse est de fournir de nouvelles informations sur le processus de production et la fonction des artefacts végétaux en étudiant les résidus et les substances organiques associés à ces artefacts. Bien que des résidus organiques amorphes associés à ces artefacts aient parfois été documentés, seules quelques études ont identifié leur composition moléculaire, ce qui limite notre compréhension des produits qui ont pu être associés, traités ou stockés dans les artefacts végétaux. Cette recherche doctorale se concentre sur l'identification des matériaux et des résidus impliqués dans la fabrication ou l'utilisation d'artefacts d'origine végétale. Il s'agit de la première étude qui intègre l'analyse des résidus organiques dans l'étude de la chaîne opératoire des artefacts d'origine végétale provenant de trois sites archéologiques : La Cueva de Murciélagos (7986-3740 cal BC ; Albuñol, Espagne), La Draga (5324-4977 cal BC ; Banyoles, Espagne) et Dąbki 9 (5220-3580 cal BC, Dąbki, Pologne). Ces sites présentent une préservation exceptionnelle des éléments organiques, ce qui permet d'étudier la préservation des résidus organiques dans des contextes arides, saturés d'eau et de tourbe. Les méthodes analytiques utilisées ont été l'étude morphologique des objets, l'examen visuel et microscopique des résidus, leur classification préliminaire selon leur aspect et l'application de la spectroscopie et de la spectrométrie pour analyser les protéines et les lipides. En outre, un protocole expérimental a été mis en œuvre pour retirer les consolidants appliqués aux artefacts de La Draga lors de leur restauration après les fouilles et pour pouvoir évaluer la présence de protéines dans certains des résidus identifiés dans cet assemblage. Les résultats de cette recherche donnent une image plus complète des pratiques de fabrication et d'utilisation des différents artefacts. Ils indiquent que des substances organiques sont introduites à différents stades de la chaîne opératoire. Il a été possible d'identifier les adhésifs et les revêtements, mais aussi des résidus générés lors de l'utilisation des objets. En outre, ce travail améliore notre compréhension de la préservation des biomolécules dans différents environnements et souligne la nécessité d'un examen systématique des artefacts végétaux naturels et de leurs résidus. Enfin, des questions à explorer à l'avenir sont proposées pour intégrer l'archéologie biomoléculaire à l'analyse des artefacts végétaux.Artefacts of plant origin are an essential part of the perishable material culture of prehistoric societies, these artefacts contain important information about resource management, craftsmanship and the activities of past populations. However, they are poorly represented in the archaeological narratives due to the natural processes of degradation of organic matter. To preserve these artefacts and avoid their natural degradation, specific environmental contexts are needed, such as humid, dry or frozen contexts, or their mineralization or partial carbonization. As a result, only a limited number of contexts provide knowledge about the richness and diversity of plant use in the past. The methods commonly used to study plant artefacts focus on the study of the operational chain or production process of the artefacts, from obtaining plant raw materials to their use and disposal. However, there are gaps in our knowledge in relation to this production process and especially in relation to the function of organic artefacts. The objective of this thesis is to provide new knowledge about the process of making and the function of plant-based artefacts from the study of the organic substances associated with these artefacts. Although amorphous organic residues associated with these artefacts have occasionally been documented, only some studies have identified their molecular composition. This limits our understanding of the products that may have been associated, processed or stored in the artefacts of plant origin. This doctoral research focuses on the identification of materials and residue involved in the manufacture or use of artefacts of plant origin. It is the first study that integrates the analysis of organic residues in the operational chain of artefacts of plant origin from three archaeological settlements: La Cueva de Murciélagos (7986-3740 cal BC; Albuñol, Spain), La Draga (5324-4977 cal BC; Banyoles, Spain) and Dąbki 9 (5220-3580 cal BC, Dąbki, Poland). These sites present an exceptional preservation of organic elements, which allow an investigation into the preservation of organic residue in arid contexts, saturated with water and peatlands. The analytical methods used have been the morphological study of the objects, the visual and microscopic examination of the residues, their preliminary classification according to the aspect and the application of spectroscopy and spectrometry to analyse proteins and lipids. In addition, an experimental protocol has been implemented to reverse the consolidants applied to the La Draga artefacts during their post-excavation restoration and to be able to evaluate the presence of proteins in some of the residues identified in this collection. The results of this research provide a more complete picture of the practices of making and using the different artefacts. The results indicate that organic substances are introduced at different stages of the operational chain. It has been possible to identify adhesives and coatings, but also residues generated during use or consumption. In addition, this work improves our understanding of biomolecular preservation in different environments and highlights the need for a systematic examination of natural plant artefacts and their residues. Finally, questions to be explored in the future are proposed to contribute even more to the application of biomolecular archaeology to the analysis of artefacts made in plants.Los artefactos de origen vegetal son parte esencial de la cultura material perecedera de las sociedades prehistóricas, estos artefactos contienen información significativa sobre la gestión de los recursos, la artesanía y las actividades de poblaciones pasadas. Sin embargo, están poco representados en las narraciones arqueológicas debido a los procesos naturales de degradación de la materia orgánica. Para preservar estos artefactos y evitar su degradación natural, se necesitan contextos ambientales específicos, como contextos húmedos, secos o congelados, o que se produzca su mineralización o carbonización parcial. Como resultado, sólo un número limitado de contextos aporta conocimientos sobre la riqueza y diversidad del uso de las plantas en el pasado. Los métodos habitualmente empleados en el estudio de la cadena operativa o proceso de producción de los artefactos, desde la obtención de materias primas vegetales hasta su uso y desecho. Sin embargo, existen lagunas en nuestro conocimiento en relación a este proceso de producción y especialmente en relación a la función de los artefactos orgánicos. El objetivo de esta tesis es aportar nuevos conocimientos sobre el proceso de elaboración y función de los artefactos de origen vegetal a partir del estudio de los residuos y sustancias orgánicas asociadas a estos artefactos. Aunque ocasionalmente se han documentado residuos orgánicos amorfos asociados a estos artefactos, sólo algunos estudios han identificado su composición molecular. Esto limita nuestra comprensión de los productos que pueden haber sido asociados, procesados o almacenados en los artefactos de origen vegetal. Esta investigación de doctorado se centra en la identificación de materiales y diversos residuos implicados en la fabricación o uso de artefactos de origen vegetal. Es el primer estudio que integra el análisis de residuos orgánicos en la cadena operativa de los artefactos de origen vegetal de tres asentamientos arqueológicos: La Cueva de Murciélagos (7986-3740 cal BC; Albuñol, España), La Draga (5324-4977 cal BC; Banyoles, España) i Dąbki 9 (5220-3580 cal BC, Dąbki, Poland). Estos yacimientos presentan una preservación excepcional de elementos orgánicos, que permiten una investigación sobre la preservación de residuos orgánicos en contextos áridos, saturados de agua y turberas. Los métodos analíticos empleados han sido el estudio morfológico de los objetos, el examen visual y microscópico de los residuos, su clasificación preliminar en función del aspecto y aplicación de la espectroscopia y espectrometría para analizar proteínas y lípidos. Además, se ha implementado un protocolo experimental para revertir los consolidantes aplicados a los artefactos de La Draga durante su restauración post-excavación y poder evaluar la presencia de proteínas en algunos de los residuos identificados en esta colección. Los resultados de esta investigación proporcionan una imagen más completa de las prácticas de elaboración y uso de los distintos artefactos. Los resultados indican que las sustancias y residuos orgánicos se introducen en distintas etapas de la cadena operativa. Ha sido posible la identificación de adhesivos y revestimientos, pero también residuos generados durante el uso y consumo. Además, este trabajo mejora nuestra comprensión sobre la preservación biomolecular en distintos entornos y pone de manifiesto la necesidad de un examen sistemático de los artefactos de naturaleza vegetal y sus residuos. Por último, se proponen cuestiones a explorar en el futuro para contribuir aún más a la aplicación de la arqueología biomolecular a los análisis de artefactos elaborados en plantas
Characterization of mitochondrial RNA editing helicases from Trypanosoma brucei
No full textLes kinétoplastides sont des parasites flagellés qui provoquent des infections à transmission vectorielle chez les animaux et les humains en Afrique, en Amérique latine, en Asie et dans certaines régions d'Europe. Ces infections posent des défis importants aux systèmes de santé en raison de l'absence de vaccins, des taux de mortalité élevés aux stades avancés et de l'augmentation de la résistance aux médicaments, en particulier dans les pays sous-développés. Les conditions climatiques ont eu un impact sur la migration et l'adaptabilité des insectes vecteurs transmettant les infections à kinétoplastides, ce qui rend urgente la compréhension de la biologie moléculaire distincte du parasite comme base pour le développement futur de traitements et de mesures de contrôle efficaces. Les kinetoplastides présentent une voie de traitement de l'ARNm mitochondrial appelée édition de l'ARN, qui convertit 12 ARNm cryptiques mitochondriaux en transcrits fonctionnels nécessaires pour coder les sous-unités du complexe respiratoire. Il s'agit d'un processus guidé par un modèle dans lequel le site d'édition du pré-ARNm est lié à un ARN guide complémentaire, porteur d'informations sur l'ajout ou la suppression d'uridines. Certains transcrits sont peu édités, tandis que d'autres sont édités sur toute leur longueur à plusieurs sites par un processus de pan-édition. Les différentes étapes de l'édition de l'ARN, telles que le clivage de l'ARN, l'ajout ou la suppression d'uridines et la ligature, sont catalysées par le complexe catalytique multimodulaire d'édition de l'ARN (RECC). Le complexe d'échafaudage associé au substrat d'édition de l'ARN (RESC) stabilise l'ARNg et le duplex d'ARNm préédité et sert de plate-forme sur laquelle RECC exerce son activité catalytique. Deux hélicases d'édition de l'ARN, KREH1 et KREH2, s'associent aux complexes RECC et RESC, et leur déplétion a un impact sur l'efficacité de l'édition des transcrits panédités. Cependant, on ne sait pas exactement où ces deux hélicases interviennent dans le processus de pan-édition pour assurer une édition efficace des transcrits et l'échange de plusieurs ARN guides. C'est pourquoi mon projet de doctorat s'est concentré sur la caractérisation des deux hélicases d'édition d'ARN de Trypanosoma brucei, à l'aide d'approches biochimiques et structurales. Pour KREH1, j'ai pu disséquer la liaison à l'ARN, le déroulement et la sélection du substrat à l'aide de méthodes biochimiques. J'ai déterminé l'interactome de KREH1 directement dans la cellule du parasite. Pour KREH2, j'ai identifié et validé l'interface d'interaction directe entre KREH2 et le module RESC1-RESC2 du complexe RESC. Les résultats de cette thèse font progresser les connaissances actuelles sur les hélicases d'édition d'ARN. Ils fourniront également une base pour l'utilisation de ces hélicases comme outils permettant d'accéder à des complexes d'éditosomes plus importants afin d'étudier l'édition de l'ARN in vivo et d'aider à l'identification de cibles médicamenteuses potentielles dans le futur.Kinetoplastids are flagellated parasites that cause vector-borne infections in animals and humans in Africa, Latin America, Asia, and some parts of Europe. These infections pose significant challenges to healthcare systems due to the absence of vaccines, high mortality rates in advanced stages, and increasing drug resistance, particularly in underdeveloped countries. Climate conditions have impacted the migration and adaptability of insect vectors transmitting kinetoplastid infections, which makes it urgent to understand the distinct molecular biology of the parasite as a basis for future development of effective treatments and control measures. Kinetoplastids exhibit a mitochondrial mRNA processing pathway called RNA-editing, which converts 12 mitochondrial cryptic mRNAs into functional transcripts necessary to encode respiratory complex subunits. It is a template-guided process where the editing site on pre-mRNA is bound by complementary guide RNA (gRNA), carrying information on adding or removing uridines. Some transcripts are minimally edited, while some are edited throughout their lengths at multiple sites through a pan-editing process. Different steps of RNA editing, such as cleaving RNA, U-addition or deletion, and ligation, are catalyzed by the catalytic multimodular RNA-editing catalytic complex (RECC). The scaffolding RNA-editing substrate-binding complex (RESC) stabilizes gRNA and pre-edited mRNA duplex and acts as a platform on which RECC performs catalytic activity. RNA editing helicases, KREH1 and KREH2 shown to associate with the RECC and RESC complexes are important for efficient editing of pan-edited transcripts based on their knockdown studies. However, it is unclear where exactly these two helicases interfere in the pan-editing process to ensure efficient editing of transcripts and exchange of multiple guide RNAs. Therefore, my PhD project focused on characterizing both RNA editing helicases from Trypanosoma brucei (Tb) with biochemical and structural approaches. For KREH1, I could dissect RNA binding, unwinding and substrate selection with biochemical methods. I determined the interactome of KREH1 directly in the parasite cell. For KREH2, I identified and validated the direct interaction interface between KREH2 and the RESC1-RESC2 module of the RESC complex. The outcomes of this thesis advance the current knowledge of RNA editing helicases. It also provides basis for using these helicases as tools to access larger editosome complexes to study in vivo RNA editing and aid in identifying potential drug targets in the future
Setting up a methodology to deal with eco-design in semiconductor’s R&D and the challenges of scaling up
No full textLe développement de produits durables est essentiel pour assurer la transition écologique nécessaire pour faire face au changement climatique. Cet objectif peut être atteint en améliorant la conception, les processus de production, le choix des matières premières, etc. Cependant, il est important d'identifier les principaux problèmes environnementaux d'un produit afin de se concentrer sur les améliorations environnementales les plus prometteuses. En outre, plus ces problèmes sont identifiés tôt, plus il est facile de modifier le produit. Dans ce contexte, le CEA-Leti a proposé cette thèse visant à encourager l'éco-conception dans l'industrie des semi-conducteurs pour le développement d'une électronique durable.Ainsi, la première partie de cette thèse explore les défis et développe une méthodologie pour construire un inventaire du cycle de vie des semi-conducteurs dans un environnement de recherche. Ensuite, la base de données de l'inventaire du cycle de vie est utilisée pour effectuer des évaluations du cycle de vie dans les premières phases du développement d'une technologie. Ensuite, une méthodologie de mise à l'échelle est proposée afin de calculer les impacts environnementaux des technologies produites à grande échelle dans l'industrie. Enfin, les impacts environnementaux d'un semi-conducteur basés sur la méthodologie de mise à l'échelle sont comparés à une technologie existante, afin de valider la méthodologie proposée. Cette thèse vise donc à permettre l'éco-conception en identifiant les impacts environnementaux dans un scénario industriel pertinent.Mots clés : semi-conducteurs, mise à l'échelle, analyse du cycle de vie, écoconceptionDeveloping sustainable products is essential to assure the ecological transition needed to deal with climate change. This can be reached by improving design, production processes, raw material choices, and others. However, it is important to identify what are the main environmental problems in a product in order to focus on the most promising environmental improvements. In addition, the earlier those problems are identified, the easier the product's modifications are. In this context, the CEA-Leti proposed this thesis aiming at encouraging eco-design in the semiconductor industry for the development of sustainable electronics.Therefore, the first part of this thesis explores the challenges and develops a methodology to build a life cycle inventory for semiconductors in a research environment. Then, the life cycle inventory database is used to conduct Life Cycle Assessments in early phases of a technology development. After that, an upscaling methodology is proposed in order to calculate the environmental impacts of the technologies produced at a large-scale production in the industry. Finally, a semiconductor environmental impacts based on the upscaling methodology is compared to an existing technology, in order validate our proposed methodology. Therefore, this thesis aims at enabling the eco-design by identifying the environmental impacts in a relevant industrial scenario
Analyse du mouvement sportif : des vidéos de compétition aux interprétations guidées par les données
No full textComprendre le mouvement sportif est essentiel pour l'analyse de la performance et l'orientation de l'entraînement, et ce domaine connaît un essor croissant grâce aux avancées de l'intelligence artificielle (IA). Par ailleurs, les mouvements sportifs, en raison de leurs mécanismes physiques modélisables, servent d'exemples pertinents pour d'autres domaines liés au mouvement humain : prédiction de trajectoires piétonnes en conduite autonome, détection de comportements anormaux, diagnostic médical ou encore suivi de pose en jeux vidéo. Cependant, la nature opaque des modèles IA limite la compréhension de leurs décisions. Cette thèse vise à rapprocher l'analyse du mouvement sportif et l'IA explicable (XAI), en combinant puissance de modélisation et interprétabilité.Deux défis majeurs sont abordés : (1) le manque de jeux de données sportifs de qualité, car les vidéos de compétition sont souvent de faible résolution ou bruitées ; (2) le peu d'études sur l'interprétation des mouvements sportifs, avec peu de références existantes.Pour répondre à ces enjeux, le travail se concentre sur le saut en longueur, qui offre des vidéos de haut niveau relativement propres et des gestes biomécaniquement bien définis. Trois jeux de données ont été construits : des vidéos de triple saut olympique avec poses 2D et distances officielles ; des vidéos de championnats du monde avec poses et caractéristiques biomécaniques ; et des vidéos de haut niveau avec poses et distances de saut.L'étude porte sur deux niveaux d'extraction : (1) l'estimation des poses à partir des vidéos, améliorée par une méthode de post-correction utilisant des priors de pose modélisés comme Neural Distance Fields (NDF) en coordonnées polaires ; (2) l'estimation des caractéristiques biomécaniques, via une méthode sans données externes, basée sur la reconstruction de trajectoires à partir des poses.Deux approches interprétatives sont explorées. La première concerne les caractéristiques biomécaniques : un modèle de forêts aléatoires quantiles est entraîné, puis interprété avec SHAP, PDP et ICE. L'analyse confirme des résultats connus, mais ne capture pas les interactions complexes. Une nouvelle méthode est alors proposée pour estimer à la fois l'intensité, la localisation et la nature des interactions entre caractéristiques.La seconde approche concerne l'interprétation de séquences de poses. Des explications contrefactuelles sont générées à l'aide d'un autoencodeur parcimonieux pour analyser des modèles temporels complexes. Les résultats montrent des explications fiables et robustes, renforçant l'interprétabilité des analyses de mouvement à partir de vidéos.Understanding sports motion is essential for performance analysis and training guidance, and has become a growing research area with the advancement of artificial intelligence (AI) in data analysis. Additionally, due to its analyzable physical mechanisms, sports motion serves as a valuable case study for other motion-related domains, such as pedestrian prediction in autonomous driving, abnormal behavior detection in surveillance, disease diagnosis in medicine, and pose tracking in gaming. However, the black-box nature of modern AI models limits our ability to understand their behavior and decisions. This thesis aims to bridge the gap between sports motion analysis and explainable AI (XAI), leveraging AI's representational power while ensuring interpretability.Two main challenges are addressed: (1) the lack of high-quality sports datasets—despite many online videos, competition footage often suffers from low resolution, motion blur, and noisy backgrounds; and (2) the limited research on interpreting sports motions, with few baseline studies in this area.To tackle these, we focus on long jump, which offers two advantages: the availability of high-quality world-class competition videos and biomechanically well-defined motion sequences suitable for interpretation. To support this work, we built three datasets: (1) Olympic triple jump videos with 2D poses and official distances, (2) World Championship long jump videos with 2D poses and biomechanical features, and (3) long jump videos with 2D poses and jump distances from top level competitions.Our study focuses on two levels of data extraction. First, we estimate athlete poses from video, despite challenges like low frame rates and rare poses. We improve pose accuracy with a post-correction method using 2D sports pose priors, modeled as Neural Distance Fields (NDF) in polar coordinates and trained with a gradient-projection-based augmentation method. Second, we estimate biomechanical features from video using a data-free method, reconstructing athlete trajectories from poses via biomechanical modeling.We explored two paths for interpreting sports motion. The first focuses on biomechanical features: we use a classical interpretable machine learning pipeline by training a quantile random forest regressor and applying SHapley Additive exPlanations (SHAP), Partial Dependence Plots (PDPs), and Individual Conditional Expectation (ICE) plots. This reveals insights aligned with existing literature. However, to capture widespread feature interactions, we propose a new method to estimate not only interaction strengths but also where and how interactions occur.The second path focuses on interpreting pose sequences. We analyze black-box time-series models by generating counterfactual explanations using a sparse autoencoder-based model. Experiments show that this approach yields both faithful and robust explanations, contributing to more interpretable and practical human motion analysis from video data
Study of power devices architectures based on innovative SiC substrates
No full textLe LETI porte des activités sur les matériaux et les dispositifs de puissance depuis de nombreuses années (GaN sur Si 200mm, pour transistors de puissance 650V par exemple). Fort de ses expertises en matériaux, intégration et caractérisation, le LETI adresse aussi des études sur d'autres semiconducteurs WBG (Wide Band Gap), notamment le carbure de silicium (SiC). Avec un industriel spécialiste des substrats, le LETI développe des solutions en rupture pour les fabricants de dispositifs de puissance à base de SiC (substrats de grand diamètre 150mm et surtout 200mm). Souhaitant accompagner et supporter ces développements, les chercheurs du département spécialistes des transistors de puissance ont proposé des filières technologiques qui utilisent ces substrats. L'intérêt de telles intégrations est double :a) L'analyse de structures « simples » (diodes, capacités) via des caractérisations électriques (simples et avancées : DLTS, mesures I(V) en température) couplées à des modélisations et simulations (TCAD notamment)b) L'étude d'architectures innovantes de composants plus complexes (diodes MPS, JBS) tirant partie des propriétés particulières de ces nouveaux substrats (à la manière des CMOS sur FDSOI). Ces développements tireront partie des expertises en intégration « device » et des outils de fabrication (200mm) des plateformes Leti.La thèse sera déroulera au sein de l'équipe projet « device SiC », au sein des laboratoires LAPS et LCEF du DCOS (en lien avec le LIFT pour le volet substrats, et le LSM pour la TCAD).LETI has been working on materials and power devices for many years (GaN on Si 200mm, for 650V power transistors for example). Backed by its expertise in materials, device integration and characterization, LETI also conducts studies on other WBG (Wide Band Gap) semiconductors, in particular Silicon Carbide (SiC). With an industrial specialist in substrates, LETI is developing breakthrough solutions for manufacturers of SiC-based power devices (on substrates with large diameters of 150mm and especially 200mm). Wishing to accompany and support these developments, the department's researchers specializing in power transistors have proposed technological pathways that use these substrates. The advantage of such integrations is twofold:a) The analysis of 'simple' structures (diodes, capacitors) via electrical characterizations (simple and advanced: DLTS, temperature I(V) measurements, etc.) coupled with modelling and simulations (TCAD in particular).b) The study of innovative architectures of more complex components (diodes MPS, JBS) taking advantage of the particular properties of these new substrates (like CMOS on FDSOI). These developments will take advantage of the device integration expertise and manufacturing tools (200mm) of LETI platforms.The thesis will take place within the "SiC Device" team project, within LAPS (devices) and LCEF (electrical characterisation) laboratories of DCOS (in connection with LIFT for the substrates components, and the LSM for TCAD)
Afghan migrants in the cities of Van, Istanbul and Paris : migratory movements and forms of urban integration
No full textL'Afghanistan est un pays qui, depuis plus de 50 ans, est une source de mobilité interne et transnationale. Les voyages des Afghans, qui tentent d'atteindre divers pays en franchissant des milliers de kilomètres et dont la mobilité est devenue une culture, sont en grande partie irréguliers en raison du régime international des migrations. Cette étude vise à comprendre la structure complexe et dynamique de la migration afghane irrégulière, qui occupe une place significative en Turquie et en France. Elle se concentre sur les expériences des migrants le long des parcours migratoires de l'Afghanistan vers la Turquie et la France, sur les obstacles structurels auxquels ils sont confrontés et sur les stratégies qu'ils développent dans les villes. L'étude analyse les routes migratoires et les stratégies d'insertion urbaine dans les villes de Van, Istanbul et Paris, et se fonde sur l'analyse de données provenant de plus d'une centaine d'entretiens avec divers acteurs (principalement des migrants afghans, des passeurs, des universitaires, des experts en migration, des employés d'unités de sécurité, des représentants d'ONG, des journalistes et des populations locaux), sur des observations dans les espaces urbains et sur un examen approfondi de la littérature relative à la migration irrégulière. La recherche révèle que la migration n'est pas seulement une mobilité spatiale, mais aussi un processus complexe façonné par les relations sociales, les politiques de l'État et le régime mondial des migrations. En conséquence, les voyages et itinéraires irréguliers des Afghans ont une durée indéterminée, un aspect cyclique et fragmenté. Les infrastructures, les opportunités socio-économiques, les capacités d'accueil des villes, les politiques migratoires des États, les attitudes des populations locales et les réseaux de solidarité des communautés afghanes influencent les stratégies d'insertion urbaine et la continuité future de la mobilité. Cette étude, qui se concentre sur les problèmes rencontrés par les migrants irréguliers à la fois dans les espaces urbains et tout au long de la mobilité, souligne que les politiques migratoires devraient être élargies pour inclure non seulement l'installation finale, mais aussi les dynamiques vécues sur les routes migratoires et les espaces intermédiaires. La thèse fournit une ressource aux États, aux organisations internationales et aux ONG pour développer des politiques et des solutions à partir de différentes perspectives afin de développer des pratiques qui rendront les processus migratoires plus sûrs et plus réguliers.Afghanistan has been a source of internal and transnational mobility for over 50 years. The journeys of Afghans, who attempt to reach various countries by crossing thousands of kilometers and whose mobility has become a culture, are largely irregular due to the international migration regime. This study aims to understand the complex and dynamic structure of irregular Afghan migration, which occupies a significant place in Turkey and France. It focuses on the experiences of migrants along the migration routes from Afghanistan to Turkey and France, the structural obstacles they face and the strategies they develop in the cities. The study analyzes migration routes and urban insertion strategies in the cities of Van, Istanbul and Paris, and is based on data analysis from over a hundred interviews with various actors (mainly Afghan migrants, smugglers, academics, migration experts, employees of security units, NGO representatives, journalists and local populations), observations in urban spaces and an in-depth review of literature on irregular migration. The research reveals that migration is not just spatial mobility, but also a complex process shaped by social relations, state policies and the global migration regime. As a result, the irregular journeys and itineraries of Afghans are indeterminate in duration, cyclical and fragmented. Infrastructure, socio-economic opportunities, the reception capacities of cities, the migration policies of states, the attitudes of local populations and the solidarity networks of Afghan communities influence urban insertion strategies and the future continuity of mobility. This study, which focuses on the problems faced by irregular migrants both in urban spaces and along the mobility continuum, highlights that migration policies should be broadened to include not only final settlement, but also the dynamics experienced on migration routes and intermediate spaces. The thesis provides a resource for states, international organizations and NGOs to develop policies and solutions from different perspectives in order to develop practices that will make migration processes safer and more regular