190942 research outputs found
Sort by
Governing career guidance in a Nordic context : Policy, research and practice
No full textNon peer reviewe
Exome-wide association study reveals 7 functional variants associated with ex-vivo drug response in acute myeloid leukemia patients
No full textAbstract Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive blood cancer characterized by poor survival outcomes. Further, due to the extreme molecular heterogeneity of the disease, drug treatment response varies from patient to patient. The variability of drug response can cause unnecessary treatment in more than half of the patients with no or partial therapy responses leading to severe side effects, monetary as well as time loss. Understanding the genetic risk factors underlying the drug response in AML can help with improved prediction of treatment responses and identification of biomarkers in addition to mechanistic insights to monitor treatment response. Here, we report the results of the first Exome-Wide Association Study (EWAS) of ex-vivo drug response performed to date with 175 AML cases and 47 drugs. We used information from 55,423 germline exonic SNPs to perform the analysis. We identified exome-wide significant (p < 9.02 × 10− 7) associations for rs113985677 in CCIN with tamoxifen response, rs115400838 in TRMT5 with idelalisib response, rs11878277 in HDGFL2 with entinostat, and rs2229092 in LTA associated with vorinostat response. Further, using multivariate genome-wide association analysis, we identified the association of rs11556165 in ATRAID, and rs11236938 in TSKU with the combined response of all 47 drugs and 29 nonchemotherapy drugs at the genome-wide significance level (p < 5 × 10− 8). Additionally, a significant association of rs35704242 in NIBAN1 was associated with the combined response for nonchemotherapy medicines (p = 2.51 × 10− 8), and BI.2536, gefitinib, and belinostat were identified as the central traits. Our study represents the first EWAS to date on ex-vivo drug response in AML and reports 7 new associated loci that help to understand the anticancer drug response in AML patients
Erasmus+ opiskelijoiden liikkuvuus Euroopassa: georeferoidut liikkumisvirrat vuodesta 2014 vuoteen 2022 yksilö- ja yleistasolla.
No full textStudent mobility is a distinct form of human movement. It can indicate the characteristics and attractiveness of regions, which is relevant for governance, policy, and planning. In Europe, the Erasmus+ programme has facilitated the mobility of over two million students between 2014 and 2022, and this individual-level mobility data is openly available. However, the lack of spatial information hinders its use in geographical research. In this article, we present enriched student mobility data by adding spatial information at the Local Administrative Unit (LAU) and Nomenclature of Territorial Units for Statistics (NUTS) 3 regional levels. Using the Photon geocoding service, we converted textual origin and destination locations into spatial data, creating a precise annual-level mobility dataset. The geolocated student mobility dataset contains both individual- and aggregate-level mobility flows between LAU and NUTS 3 spatial units across Europe from 2014 to 2022. We validated the geolocated data through random sampling and manual verification, achieving accuracy scores above 96%. Finally, we provide use cases for the data.Peer reviewe
Uudessa rahapelijärjestelmässä tarvitaan tiukkaa markkinoinnin sääntelyä
No full textTutkimustieto osoittaa selvästi, että rahapelien markkinointia on säädeltävä huomattavasti uutta lakieh dotusta tiukemmin haittojen ehkäisemiseksi. Suomi siirtyy vuosien 2026-2027 aikana internet-rahapelien osalta kilpailtuun lisenssimarkkinaan. Nykyisen monopolitoimijan lisäksi lukuisten muiden yhtiöiden mainostaessa tuotteitaan rahapelimarkkinoinnin määrä kasvaa merkittävästi. Tämä tulee lisäämään rahapelien kulutusta sekä niiden aiheuttamia taloudellisia ja sosiaalisia haittoja, kuten ylivelkaantumista ja mielenterveyden haasteita. Rahapelihaittojen kustannukset jäävät yhteiskunnan maksettaviksi. Rahapelimarkkinointi ei hyödytä Suomen taloutta, vaan lähinnä kansainvälisiä, muualle rekisteröityjä rahape liyhtiöitä. Paras hetki rajoittaa markkinointia on nyt, ennen lisenssijärjestelmään siirtymistä.ei saavutettav
Alaleukaluun murtumien diagnostiikka ja hoito erityispotilasryhmillä: lapsilla ja ikääntyneillä
No full textMandibular fractures are common facial fractures, especially in young adults, but they also occur in other age groups. The youngest and oldest age groups have specific characteristics, such as edentulousness, possible age-related delayed recovery, differences in bone structures, and inability to communicate, which affect the diagnostics and treatment of fractures. The aim of this study was to investigate the special characteristics of mandibular fracture patients as well as the diagnosis and treatment of mandibular fractures at both ends of life.
This study consists of four retrospective studies (Studies I-IV). The research material comprises mandibular fracture patients treated at the Oral and Maxillofacial Emergency Unit of the Oral and Maxillofacial Surgery at Helsinki University Hospital in 2013–2018 (Studies I-III) and 2018–2021 (Study IV).
In Studies I and II, the outcome variable was missed mandibular fracture during the first health care assessment and in Study III dental injury. In Study IV, the primary outcome variable was non-surgical site-related postoperative complication, and the secondary outcome variable was type of complication.
Mandibular fracture was often detected late. It was missed in 14.8% of 182 patients aged under 20 years and with a recent mandibular fracture and in 20.0% of 135 patients aged over 60 years during their first health care assessment. Fractures were missed significantly more often in patients under 13 years of age than in teenagers and young adults (p<0.01). The only significant symptom or clinical finding associated with missed fractures in previous age groups was skin wound of the jaw (p=0.01). In patients over 60 years of age, memory disorder (p=0.02) and scene of injury (p=0.02) were significantly associated with missed fractures. Fractures were missed more frequently in patients who were in hospital or in a nursing home at the time of injury.
Dental injuries were common in children and adolescents. Dental injuries were detected in 34.7% of 118 patients aged under 18 years, and they had on average 3.5 injured teeth. Non-complicated crown fracture (50.7%) was the most common injury type. Altogether 16.2% of the injured teeth were lost, and avulsion was the most common cause of tooth loss (52.2%). Loss of at least one tooth was found in 10.2% of patients.
Non-surgical site-related postoperative complications occurred in 6.7% of 314 patients aged over 16 years. The most common complication type was pulmonary (36.0%). Non-surgical site-related postoperative complications were most likely to occur in elderly patients (aOR 5.55; 95% CI 1.92 to 16.21; p<0.01), patients with combined craniofacial fractures (aOR 2.92; 95% CI 1.06 to 8.03; p=0.04), and patients with alcohol or drug abuse (aOR 4.51; 95% CI 1.70 to 11.96; p<0.01). Pulmonary complications occurred more often in elderly patients, whereas urinary complications prevailed in younger patients.
Mandibular fractures are often missed in the primary examination at the first health care contact in both children and the elderly. Dental injuries are common in paediatric mandibular fracture patients, and they often lead to tooth loss. Non-surgical site-related postoperative complications are more common in elderly patients. The type of non-surgical site-related postoperative complication varies between age groups.
Clinical examination requires accuracy, especially in children and elderly patients. More support and training are needed for health care professionals for proper examination of facial trauma patients to identify symptoms of mandibular fractures. Careful evaluation and follow-up of dental injuries is also essential in these patients. All clinicians treating mandibular fractures should also be aware of the possibility of non-surgical site-related postoperative complications and their management.Alaleuan murtumat ovat yleisiä kasvomurtumia erityisesti nuorilla aikuisilla, mutta niitä esiintyy myös muissa ikäryhmissä. Nuorimpiin ja vanhimpiin ikäryhmiin liittyy erityispiirteitä, kuten hampaattomuutta, mahdollinen iän tuoma viivästynyt toipuminen, eroavuudet luun rakenteessa ja kyvyttömyys kommunikoida, jotka vaikuttavat murtumien tunnistamiseen ja hoitoon. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli tarkastella alaleukamurtumapotilaiden erityispiirteitä, etenkin murtuman tunnistamista ja hoitoa, elämän ääripäissä.
Tämä tutkimus koostuu neljästä retrospektiivisestä osatyöstä (tutkimukset I-IV). Tutkimusten aineistot sisältävät vuosina 2013–2018 (tutkimukset I-III) ja 2018–2021 (tutkimus IV) Helsingin yliopistollisen sairaalan suu- ja leukakirurgian päivystyksessä hoidettujen alaleukamurtumapotilaiden tiedot.
Tutkimuksissa I ja II tulosmuuttujana oli ensimmäisessä terveydenhuollon hoitokontaktissa havaitsematta jäänyt alaleukamurtuma, ja tutkimuksessa III tulosmuuttujana oli hammasvamma. Tutkimuksessa IV ensisijainen tulosmuuttuja oli leikkauskohtaan liittymättömät murtumahoidon oheiskomplikaatiot ja toissijainen tulosmuuttuja oli oheiskomplikaation tyyppi.
Alaleukamurtuma havaittiin usein viiveellä. Se jäi havaitsematta ensimmäisessä hoitokontaktissa 14,8 prosentilla 182:sta alle 20-vuotiaasta potilaasta ja 20,0 prosentilla 135:stä 60-vuotiaista ja sitä vanhemmista potilaista. Murtuma jäi havaitsematta tilastollisesti merkitsevästi useammin alle 13-vuotiailla potilailla kuin teini-ikäisillä ja nuorilla aikuisilla (p < 0,01). Ainoa havaitsematta jääneisiin murtumiin liittyvä tilastollisesti merkitsevä oire tai kliininen löydös edellisissä ikäryhmissä oli haava leuassa (p < 0,01). Yli 60-vuotiailla muistisairaus (p = 0,02) ja vamman tapahtumapaikka (p = 0,02) liittyivät tilastollisesti merkitsevästi havaitsematta jääneisiin murtumiin. Murtumat jäivät havaitsematta useammin potilailla, jotka olivat tapaturmahetkellä sairaalassa tai hoivakodissa.
Hammasvammat olivat yleisiä lapsilla ja nuorilla. Hammasvammoja havaittiin 34,7 prosentilla 118:sta alle 18-vuotiaasta potilaasta, ja heillä oli keskimäärin 3,5 vaurioitunutta hammasta. Komplisoitumaton kruunumurtuma (50,7 %) oli yleisin hammasvammatyyppi. Kaikkiaan 16,2 prosenttia vaurioituneista hampaista menetettiin ja hampaan irtirevähtäminen oli yleisin syy menetykselle (52,2 %). Kaikkiaan 10,2 % potilaista menetti vähintään yhden hampaan.
Leikkauskohtaan liittymättömiä leikkauksen oheiskomplikaatioita havaittiin 6,7 prosentilla 314:sta yli 16-vuotiaasta potilaasta. Yleisin komplikaatiotyyppi oli keuhkokomplikaatio (36,0 %). Leikkauskohtaan liittymättömiä leikkauksen oheiskomplikaatioita esiintyi useammin iäkkäillä potilailla (aOR 5,55; 95 % CI 1,92 – 16,21; p < 0,01), potilailla, joilla oli alaleukamurtuman lisäksi muu kasvomurtuma (aOR 2,92; 95 % CI 1,06 – 8,03; p = 0,04) ja päihteitä säännöllisesti käyttävillä potilailla (aOR 4,51; 95 % CI 1,70 – 11,96; p < 0,01). Keuhkokomplikaatioita havaittiin useimmin iäkkäillä potilailla, kun taas virtsatiekomplikaatiot olivat yleisempiä nuoremmilla.
Alaleukamurtumat jäävät usein havaitsematta ensimmäisessä hoitokontaktissa sekä lapsilla että ikääntyneillä. Hammasvammat ovat yleisiä lasten alaleukamurtumien yhteydessä ja ne usein johtavat hampaan menetykseen. Leikkauskohtaan liittymättömät leikkauksen oheiskomplikaatiot ovat yleisempiä iäkkäillä potilailla. Leikkauksen oheiskomplikaatiotyyppien esiintyminen vaihtelee eri ikäryhmissä.
Kliininen tutkiminen edellyttää erityistä huolellisuutta erityisesti nuorilla ja iäkkäillä vammapotilailla. Terveydenhuollon ammattilaisille tarvitaan lisää tukea ja koulutusta kasvovammapotilaiden tutkimiseen alaleukamurtumien oireiden havaitsemiseksi. Alaleukamurtumapotilaiden hammasvaurioiden havaitseminen ja seuranta on myös tarpeellista. Kaikkien alaleukamurtumia hoitavien kliinikoiden tulee tunnistaa ja osata hoitaa leikkauskohtaan liittymättömät leikkauksen oheiskomplikaatiot.ei saavutettavaVäitöskirjan yhteenveto-osa on saavutettav
Impact of Selection Criteria and Tumour Characteristics on Liver Transplantation Outcomes for Hepatocellular Carcinoma
No full textHepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver malignancy and a leading cause of cancer mortality in the world. Liver transplantation (LT) offers the best long-term survival, yet effective selection criteria are crucial for optimising outcomes and allocating scarce organs. The Milan criteria have been used for LT listing in Finland. Less restrictive criteria, such as the up-to-7 and University of California, San Francisco (UCSF) criteria have been proposed to expand eligibility. These criteria are based on size and number of cancer lesions on imaging. This study evaluates the prognostic utility of these criteria when applied to explant histology in liver transplant recipients with HCC.
The study included 126 consecutive liver transplant recipients with HCC in Finland between 2010 and 2023. Patient demographics, pre-transplant clinical data, radiological findings, explant histology, and post-transplant outcomes were analysed. Survival probabilities were assessed using Kaplan-Meier analysis and factors influencing overall survival (OS) and HCC recurrence were identified using Cox and logistic regression models.
Milan criteria were met by 65% of the patients upon histological examination, and 84% and 90% met the up-to-7 and UCSF criteria. The 1-, 5-, and 10-year OS rates for the entire cohort were 95%, 79%, and 54%. Only patients exceeding UCSF criteria exhibited distinctly reduced survival. HCC recurrence occurred in 11% of the cases. Larger tumour size, high AFP values, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), and some pre-LT HCC treatments, as opposed to no prior treatments were associated with an increased recurrence risk.
This study highlights the discrepancy between pre-transplant radiological tumour assessment and final histological findings. Despite histology occasionally revealing lesions of larger size and number, OS outcomes remained favourable, suggesting that Milan criteria may be safely expanded. Even the use of UCSF criteria may be considered as an alternative to Milan, particularly as pre-operation imaging techniques improve. Further research with larger cohorts is needed to validate expanded selection criteria.Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on yleisin primaarinen maksasyöpä ja yksi johtavista syöpäkuolleisuuden syistä maailmassa. Maksansiirto (LT) tarjoaa parhaan pitkäaikaisennusteen, mutta tehokkaat valintakriteerit ovat ratkaisevan tärkeitä tulosten optimoimiseksi. Suomessa Milanon kriteerejä on käytetty maksansiirtolistalle hyväksymiseen. Liberaalimpia kriteerejä, kuten up-to-7 ja University of California, San Francisco (UCSF) -kriteerit, on ehdotettu laajentamaan siirtokelpoisuutta. Nämä kriteerit perustuvat syöpäpesäkkeiden kokoon ja lukumäärään kuvantamisessa. Tämä tutkimus arvioi näiden kriteerien ennusteellista arvoa, kun niitä sovelletaan poistetun maksan histologiaan HCC:n yhteydessä.
Tutkimuksessa on mukana 126 peräkkäistä HCC-potilasta, joille tehtiin maksansiirto Suomessa vuosina 2010–2023. Potilaiden demografiset tiedot, ennen siirtoa saadut kliiniset tiedot, kuvantamislöydökset, poistetun maksan histologia ja siirron jälkeiset tulokset analysoitiin. Eloonjäämistodennäköisyydet arvioitiin Kaplan-Meieranalyysillä. Kokonaiseloonjäämiseen (OS) sekä HCC:n uusiutumiseen vaikuttavia tekijöitä arvioitiin Coxin ja logistisen regressiomallin avuilla.
Potilaista 65% täytti Milanon kriteerit histologisen tutkimuksen perusteella, ja vastaavasti 84% ja 90% täytti up-to-7 ja UCSF-kriteerit. Koko kohortin 1-, 5- ja 10 vuoden OS-luvut olivat 95%, 79% ja 54%. Ainoastaan potilailla, jotka ylittivät UCSF-kriteerit, havaittiin selvästi alentunut eloonjääminen. HCC uusiutui 11%:lla potilaista, ja suurempi kasvaimen koko, korkeat AFP-arvot, metabolinen rasvamaksatauti (MASLD) ja eräät syöpähoidot ennen maksansiirtoa olivat yhteydessä kohonneeseen uusiutumisriskiin.
Tutkimuksemme tuo esiin radiologisen arvion ja lopullisten histologisten löydösten välisen eron. Vaikka histologiset löydökset paljastivat ajoittain enemmän ja suurempia kasvaimia, OS-tulokset pysyivät hyvinä, viitaten siihen, että Milanon kriteerejä voidaan turvallisesti laajentaa. Jopa UCSF-kriteerien käyttöä voidaan harkita, tosin laajemmat tutkimukset suuremmilla potilasryhmillä ovat tarpeen uusien valintakriteerien validoinniksi
The Palette of the Medieval North – a non-invasive investigation of the colourants of ten fragments from Medieval Swedish Manuscripts
No full textThe palette and constituting materials of several medieval parchment fragments coming from books thought to be locally produced in Sweden have, for the first time, been examined by non-invasive methods for chemical and physical characterization. These books were primarily used in medieval Swedish parish churches (including present-day Finland), and they could be said to represent everyday book culture of the time. Ten fragments from the collections of the National Archives of Sweden dated to the 12th to the 15th century were studied by microscopy, hyperspectral imaging in the visible and ultraviolet range, X-ray fluorescence spectrometry, reflectance spectroscopy in the UV, visible and near-infrared range, external reflectance in the mid- and near-infrared and Raman spectroscopy. Pigments, colourants, and inks have been characterized and identified. The aim was to enhance the understanding of these objects and to evaluate the value of technical analysis, the results of which, when combined with historical and palaeographic studies, will advance the comprehension of medieval Nordic book culture. The results reveal the presence of many of the materials commonly used in book production in Europe at the time, such as vermilion, red lead, azurite, orpiment, and copper-based greens, and also some more unusual substances. The colourant components evince significant variation, and it appears likely that they were largely received via trade routes and learned networks from various European locations. The documents from the 12th century differ from the others in their substances and practices, such as the use of ultramarine for calendar rubrics and the varied use of different reds and greens. There is an unusual use of an iron-based red with copper particles for initials, green earth for initials, organics for highlights, and a probable tannin writing ink with neither iron nor carbon.Peer reviewe
Synthesis of Ethylphosphonate Curcumin Mimics: Substituents Allow Switching Between Cytotoxic and Cytoprotective Activities
No full textCurcumin is recognized for its diverse biological activities, including the ability to induce apoptosis and ferroptosis. Therefore, it represents a promising candidate for the development of new compounds with neuroprotective and anticancer properties. In order to synthesize mimics with improved pharmacokinetic properties (better solubility and stability than curcumin) here, we present the design and synthesis of novel curcumin analogues named Ethylphosphonate-based curcumin mimics (EPs), which preserve the pharmacophoric features of curcumin. New EP mimics were synthesized by tyrosol- and melatonin-based building blocks using an orthogonal protection approach of the different precursors’ OH functions with good yields and in a few steps. Comparative screenings of the cytotoxic and cytoprotective properties (curcumin was used as a reference compound) were carried out on all new mimics in different cell lines (HeLa, A375, WM266, MDA-MB-231, LX2, and HDF). Assays with inhibitors of ferroptosis (Ferrostatin-1, Fer-1) and apoptosis (Quinoline-Val-Asp-difluorophenoxymethyl ketone, Q-VD), in combination with curcumin, suggested the specific cell death pathway (apoptotic or ferroptotic) of EPs, depending on the aromatic moieties contained in them. Interestingly, EP4 exhibited substantial cytotoxic effects against various human cancer cell lines (HeLa, A375, WM266) while sparing normal cells (HDFs). EP4 displayed a five-times-higher toxicity in triple-negative MDA-MB-231 and LX2 stellate cells than curcumin. The cytotoxicity exerted by EP4 involves only an apoptotic mechanism, contrary to curcumin, which exerts both apoptotic and ferroptotic effects. Additionally, EP4 was also found to be a very potent inhibitor of the ubiquitin-activating enzyme E1, reinforcing the anticancer potential of this compound. Furthermore, EP2 possesses high antioxidant properties, efficiently protects against cell death by ferroptosis, and inhibits the amyloid aggregation involved in AD
Mechanisms of RNA repeat-mediated toxicity
No full textNucleotide repeat sequences are associated with more than 50 neuromuscular disorders. Transcription of these sequences generates toxic RNAs that accumulate in the cell, and form nuclear inclusions associated with disease. Although RNA-repeat toxicity is the cause of an increasing number of degenerative disorders, how these toxic RNAs cause pathogenesis is still not fully understood. RNAs bearing expanded nucleotide repeats have emerged as important drivers of cellular toxicity; with CUG-bearing transcripts constituting a paradigm for gain-of-function RNA repeat toxicity and being associated with Myotonic Dystrophy type 1 (DM1). DM1 is a dominantly inherited disease caused by CTG expansions in the 3’ untranslated region (3’UTR) of the dystrophia myotonica-protein kinase (DMPK) gene. A model proposed for DM1 cellular dysfunction includes the characteristic formation of nuclear foci and inappropriate interaction of RNA-binding proteins (RBPs) with the toxic RNAs, compromising RBPs function. The best-characterized modifier of toxicity is the RNA-binding muscleblind-like (MBNL) family. MBNLs are conserved factors implicated in various neuromuscular disorders and they regulate alternative splicing, polyadenylation, mRNA stability and localization. Their sequestration by the expanded CUG repeats leads to broad alterations in the transcriptome, whose consequences to pathogenesis are poorly understood.
Many repeat-based disorders, including DM1, show changes in mitochondrial function. Mitochondria are essential organelles with roles in a variety of cellular processes, including energy metabolism, calcium homeostasis and lipid biosynthesis. However, how toxic RNAs cause mitochondrial changes is not known, and a clear causative role has not been established for disease pathology. However, these mitochondrial disruptions suggest a central role for metabolic dysfunction in DM1 pathogenesis.
This thesis aimed to elucidate how toxic RNAs result in cellular pathogenesis. To study this, a Caenorhabditis elegans (C. elegans) transgenic disease model was used. These strains express a transgene bearing CUG expanded repeats in the 3’UTR of the GFP gene specifically in the body wall muscle cells, and recapitulate patient phenotypes, including reduced motility. This work showed that mitochondrial dysfunction is a central contributor to DM1 toxicity, and importantly that mitochondrial disruption caused by expanded CUG RNAs is not a late event in the pathogenesis process, and that it can be reversed. Furthermore, this work uncovered that disruption of mitochondrial morphology is dependent on the functional impairment of MBL-1 through dysregulation of carnitine palmitoyl-transferase. Carnitine palmitoyl-transferase is the key enzyme in the carnitine-dependent long-chain fatty acid transport across the mitochondrial inner membrane. My research also identifies a set of potential new therapeutic targets, for a group of degenerative diseases for which there is currently no cure.Nukleotiditoistojen laajentumat liittyvät yli 50 neuromuskulaariseen sairauteen. Näiden toistojaksojen transkriptio tuottaa toksisia RNA-molekyylejä, jotka kertyvät soluun ja muodostavat sairauksiin liittyviä tumainkluusioita. Vaikka RNA-toistojaksojen toksisuus on usean rappeuttavan sairauden aiheuttaja, ei vielä täysin ymmärretä, miten nämä RNA:t vaikuttavat eri sairauksien patogeneesiin. Laajentuneet CUG-toistojaksot ovat hyvä esimerkki toksisuutta aiheuttavasta RNA:sta, ja parhaiten tämä toistojakso tunnetaan sen osallisuudesta tyypin 1 myotoniseen dystrofiaan (DM1). DM1 on vallitsevasti periytyvä sairaus, joka johtuu CTG-toistojaksojen laajentumasta dystrophia myotonica-proteiinikinaasi (DMPK) -geenin 3’ UTR-alueella. Yksi esitetty tautimekanismi DM1:en taustalla on se, että tumaan kertyvä toksisen RNA vuorovaikuttaa epäspesifisesti RNA:ta sitovien proteiinien kanssa, joka häiritsee näiden proteiinien normaalia toimintaa. Parhaiten tunnettu toksisuuden säätelijä tässä taudissa on RNA:ta sitova ja erilaisiin neuromuskulaarisiin sairauksiin liitetty muscleblind-like (MBNL) proteiiniperhe. MBNL-proteiinit ovat evolutiivisesti konservoituneita, ja ne osallistuvat muun muassa vaihtoehtoisen silmukoinnin, polyadenylaation, mRNA:n stabiilisuuden ja lokalisaation säätelyyn. MBNL-proteiinien sitoutuminen laajentuneisiin CUG-toistoihin johtaa laajoihin muutoksiin transkriptomissa, joiden merkitystä sairauksien patogeneesin kannalta ei vielä täysin ymmärretä.
Useissa toistojaksoihin perustuvissa sairauksissa, kuten DM1:ssä, havaitaan muutoksia mitokondrioiden toiminnassa. Mitokondriot ovat elintärkeitä soluelimiä, jotka osallistuvat muun muassa energiametaboliaan, kalsiumin säätelyyn ja lipidien biosynteesiin. Tällä hetkellä ei kuitenkaan tiedetä, miten toksiset RNA:t aiheuttavat mitokondriomuutoksia, eikä niiden syy-yhteyttä tautiprosessiin ole voitu vahvistaa. Muutokset mitokondrioden toiminnassa viittaavat kuitenkin siihen, että aineenvaihdunnan häiriöt ovat keskeisessä osassa DM1:n patogeneesissä.
Tämän väitöskirjan tavoitteena oli selvittää, miten toksiset RNA:t johtavat patogeenisiin prosesseihin. Tutkimuksessa käytettiin Caenorhabditis elegans (C. elegans) -malliorganismin transgeenistä tautimallia. Käytetyt C. elegans linjat ilmentävät laajentuneita CUG-toistoja sisältävää GFP-transgeeniä lihassoluissa, joka DM1 taudin tavoin heikentää liikkuvuutta. Tutkimus osoitti, että mitokondrioiden toimintahäiriö on keskeinen tekijä DM1:n toksisuudessa. Tämän lisäksi tutkimuksessa löydettiin, että mitokondriovaurio ei ole taudin myöhäinen ilmentymä, ja että se voidaan estää. Tutkimus paljasti myös, että mitokondrioiden morfologiset muutokset johtuvat MBL-1:n toiminnallisesta heikkenemisestä ja tästä aiheutuvasta karnitiinipalmitoyylitransferaasin säätelyhäiriöstä. Karnitiinipalmitoyylitransferaasi on keskeinen entsyymi karnitiinivälitteisessä pitkäketjuisten rasvahappojen kuljetuksessa mitokondrion sisäkalvon läpi. Tutkimukseni tunnisti myös joukon mahdollisia uusia terapeuttisia kohteita ryhmälle rappeuttavia sairauksia, joihin ei tällä hetkellä ole parantavaa hoitoa.ei saavutettavaVäitöskirjan yhteenveto-osa on saavutettav