190942 research outputs found
Sort by
CP-vammaisten lasten lonkka-ja skolioosiseulonta
No full textTaustaa
CP-vamma on yleisin lastenneurologinen häiriö. Suomessa todetaan noin 100–120 uutta tapausta. CP-vammalla tarkoitetaan staattista aivovauriota ja se voi syntyä raskauden, synnytyksen tai varhaisen syntymän jälkeisen elämän aikana. Aivovaurio aiheuttaa motorisia liikehäiriöitä ja tämän vuoksi lapsilla, joilla on CP-vamma, on kohonnut riski lonkkanivelen kehityshäiriöihin ja skolioosiin. Ilman hoitoa tämä voi johtaa merkittäviin toiminnanrajoitteisiin ja elämänlaadun heikkenemiseen.
Tavoite
Katsauksen tavoitteena on herättää tietoisuutta lonkkanivelen kehityshäiriön ja skolioosin riskeistä CP-vammaisilla lapsilla. Ennakoivalla seurannalla on mahdollisuus havaita varhaisemmassa vaiheessa kehityshäiriöt ja estää niiden kehittyminen vakavampiin toiminnan rajoitteisiin.
Keskeiset havainnot
Systemaattisella seuranalla on saatu vähennettyä lonkkaluksaation kehitystä ja varhaistuttua skolioosin hoidon aloitusta. Ruotsissa käytössä olevalla CPUP-seurantaohjelmalla on saatu kymmenessä vuodessa vähennettyä lonkkaluksaatioiden esiintyvyyttä 9.0%:stä 0.4%:iin. Kaksikymmentä vuotisseurannassa esiintyvyys on edelleen pysynyt matalana.
Johtopäätökset
Suomessa CP-vammaisten lasten hoito on jakautunut laajasti eri alojen välille, joten yhdenmukainen seurantamallien puute johtaa hoitokäytäntöjen vaihteluun. Lisäksi myöhäisempi reagointi lisää invasiivisempien toimenpiteiden tarvetta
Kirurgiska komplikationer och faktorer som påverkars överlevnad hos patienter som opererats för pankreatiskt duktalt adenokarcinom
No full textBackground: Pancreatic cancer is one of the deadliest cancers overall, having a 5-year survival
rate of only about 6% on average. The only potentially curative treatment is surgical resection,
most commonly through a pancreaticoduodenectomy or Whipple’s procedure. In this operation
the tumor and healthy surrounding tissue is removed as needed to achieve a R0 resection (bigger
than 1 mm free margins on pathology). Even after surgery, however, the prognosis remains poor
with the 5-year survival in resected patients being only about 15-20%. The goal of the present
study was to identify factors that could influence the survival and occurrence of complications
after surgical resection.
Methods: The study was conducted as a retrospective nested case-control study, on a cohort of
patients diagnosed with pancreatic ductal adenocarcinoma who had undergone surgical resection
with curative intent. Cases were long term survivors, defined as having survived >3 years after
surgery, and controls were short-term survivors, defined as surviving up to 1 year after surgery.
Cases and controls were matched for sex, age and tumor stage at diagnosis. Data about
medication use, surgical complications, symptoms at diagnosis and comorbidities among other
things was collected. Data was analyzed using both univariate and multivariable models with
both survival and complications as the outcome variables.
Results: In analysis of survival as the outcome variable, both mild complications (odds ratio
(OR) 2.2 95 % CI 1.1 – 4.6, p-value 0.034) and total complications (OR 3.3, 95 % CI 1.6-7.0, pvalue 0.001) were significantly associated with poor outcome. I addition metformin was also
trending towards significance (OR 2.481, 95% CI 0.9 - 6.7, p-value 0.064). In the multivariable
analysis mild complications (hazard ratio (HR) 1.602, p-value 0.018) and total complications
(HR 1.984, p-value <0.001) were the identified independent risk factors for poor survival.
Factors that statistically significantly increased the risk of surgical complications were
acetylsalicylic acid (OR 3.4, 95% CI 1.3-8.8, p-value 0.009) and corticosteroid use (OR 3.3, CI
1.0 – 11.0, p-value 0.043), with both of these increasing the risk of serious complications.
Surgical radicality decreased the risk of both mild (OR 0.4, 95% CI 0.12 – 1.0, p-value 0.052)
and total complications (OR 0.4, CI 0.2 – 1.0, p-value 0.039). In the multivariable analysis
acetylsalicylic acid treatment increased the risk of serious complications (HR 3.11, p-value
0.020).
Conclusion: The only variables that were significantly associated with poor survival in both
univariate and multivariable analyzes were mild and total complications, and acetylsalicylic acid
use when serious complications was the outcome. There has not been a lot of research done
regarding the effects of these three variables on survival and surgical complications in the
context of pancreatic cancer surgery previously. More research is thus required to corroborate
these findings. But the results in the present study could, however, be used to inform future
research as to what variables could be worth investigating.Introduktion
Bukspottkörtelcancer är en av de dödligaste cancerformerna, med en 5-års överlevnad på enbart 6% i genomsnitt. Den enda potentiellt kurativa behandlingen för bukspottkörtelcancer är kirurgisk resektion, vilket vanligtvis görs med en pancreatikoduodenektomi eller Whipple’s operation, under vilken tumören och omgivande vävnad tas bort så mycket som är nödvändigt för att uppnå en tillräcklig patologiska marginal. Dock så förblir prognosen till och med för
patienter som genomgått kurativ kirurgi relativt dålig, med en 5-års överlevnad på enbart 15-20%. Målet för denna studie var att försöka identifiera faktorer som skulle kunna inverka på överlevnaden och förekomsten av komplikationer efter kirurgisk behandling av bukspottkörtelcancer.
Metoder och material
Studiens är gjord som en retrospektiv nested fall kontroll studie, på en kohort av patienter som diagnostiserats med pankreatiskt duktalt adenocarcinom och som alla genomgått kirurgisk resektion. Kohorten delades in i två grupper, en med patienter som levt länge efter operationen (fall; minst 3 års överlävnad efter operation) och en med patienter som haft kort överlevnad efter
operation (kontroller; upp till 1 års överlevnad efter operation). Kohorten var matchad för kön, ålder och tumörstadie. Data om dessa patienters läkemedel, kirurgiska komplikationer, symptom vid diagnos och komorbiditeter samlades sedan in, och analyserades med både univariata och
multivariabla analyser, med både överlevnad och komplikationer som utfallsvariabel.
Resultat
Faktorer som påverkade överlevnaden
I analyserna med överlevnad som utfalls variabel var det milda komplikationer (Odds ratio (OR) 2,2, CI 1,1-4,6, p-värde 0,034) och totala komplikationer (OR 3,3, CI 1,6 – 7,0, p-värde 0,001) som associerade med sämre utfall. Därtill så fanns en trend för sämre överlevnad vid metformin användning (OR 2,481, CI 0,9 – 6,7, p-värde 0,064). Ett högre OR betydde alltså att patienterna
hade en högre risk att höra till gruppen med korttidsöverlevare.
De variabler som inkluderades i den multivariabla analysen var medicinering med metformin, diabetes och komplikationer. Två separata överlevnads analyser gjordes, den första med alla komplikationer i samma kategori, och i den andra var milda och svåra komplikationer i olika kategorier. De enda signifikanta variablerna var milda komplikationer (Hazard ratio (HR) 1,602, p-värde 0,018), i analysen med komplikationerna i separata kategorier och totala komplikationer
(HR 1,984, p-värde <0,001) i modellen med där alla komplikationer var i samma kategori.
Faktorer som påverkade komplikationer
I den univariata analysen med komplikationerna som utfalls variabel var de enda statistiskt signifikanta variablerna medicinering med acetylsalicylsyra (OR 3,4 CI 1,3 – 8,8, p-värde 0,009) och kortikosteroider (OR 3,3, CI 1,0-11,0, p-värde 0,043), vilka båda ökade risken för svåra komplikationer. Därtill så minskade sämre kirurgisk radikalitet risken för milda komplikationer (OR 0,4, CI 0,12 – 1,0, p-värde 0,052) och totala komplikationer (OR 0,4, CI 0,2 – 1,0, p-värde
0,039)
Diskussion
De enda variabler som var signifikanta i både den univariata och multivariabla analyserna när överlevnad var utfallsvariabel var milda komplikationer och totala komplikationer. Ett statistiskt samband är dock inte samma sak som ett kausalt samband, och några definitiva slutsatser kan inte dras på basis av de ovan beskrivna fynden. Det kan till exempel hända att patienter med en
sämre överlevnad även har högre andel komorbiditeter och sämre hälsa, och därför också har en högre risk för komplikationer. Dock så bör det noteras att inga av de komorbiditeter som undersöktes i denna studie hade en effekt på utfallet.
När kirurgiska komplikationer var utfallsvariabel var det endast medicinering med acteylsalicyl syra som var signifikant i både den univariata och multivariabla analyserna, och då enbart för svåra komplikationer. Detta är kanske inte vid en första anblick överraskande, med tanke på acetylsalicyl syras inverkan på hemostasen. Dock så är detta kanske en lite förenklad förklaring, i
och med att enbart tre patienter hade blödning som var tillräckligt allvarlig för att klassificeras som en svår komplikation. Detta skulle potentiellt tyda på att mekanismen som ligger bakom acetylsalicyl syra effekten är mera komplex än att enbart öka risken för blödning, men vad denna mekanism potentiellt skulle kunna vara kan inte fastställas på basis av denna studies resultaten.
Mycket få studier har undersökt dessa variablers effekt tidigare specifikt i patienter som genomgått kirurgisk behandling för pankreascancer, och det krävs mera forskning för att bekräfta de fynd som här gjorts. Däremot så kan de ovan beskrivna fynden användas för att informera framtida forskning om vilka variabler som potentiellt kan vara värda att undersöka
Vauvan suolistomikrobiotan ja immuunijärjestelmän välisen vuorovaikutuksen potentiaalisten biomarkkereiden tunnistus
No full textThe gut microbiota and immune system of humans develop in a reciprocal interaction with each other. The gut microbiota educates the immune system while the immune system maintains the homeostasis between the host and the microbes in the gut. The first year of life is critical time for both of their development, and disruptions, such as antibiotic exposure, occurring during the time can have negative long-term consequences, such as development of immune-related diseases. Although, the immune system and gut microbiota are known to interact with each other during their development the specific interactions behind their cooperation are yet to be identified.
The aim of this thesis was to explore the specific interactions between the immune system and gut microbiota in infancy and find potential biomarkers indicating of the interactions. The chosen potential biomarkers were quantified with ELISA or QUANTI-Blue solution from approximately 30-day faecal sample series of six infants. The sample series were from ages 5-6 months and 11-12 months. The daily biomarker quantities and their growth rates were compared and correlated with each other, and faecal bacteria profiles of the same days to detect the possible correlations indicating an interaction between a bacterial genus and a biomarker.
All the potential biomarkers had correlations with some bacteria indicating interactions between the immune system and gut microbiota. Additionally, a few of the biomarkers correlated with each other indicating joint or opposite regulatory patterns. Albumin appeared as a marker of gut permeability, lipocalin-2 as a marker of inflammation, calprotectin with changing age-dependent functions, and intestinal alkaline phosphatase as a regulator of the gut microbiota. Additionally, intestinal alkaline phosphatase and lipocalin-2, and albumin and lipocalin-2 showed opposing roles in the interaction with the bacteria. Although, the accuracy of the results of this thesis requires further validation, this thesis demonstrates the potential of biomarker and bacteria profiling from daily stool samples in analysing in vivo associations of gut microbiota and immune system.Ihmisten suolistomikrobiota ja immuunijärjestelmä kehittyvät vastavuoroisessa vuorovaikutuksessa toistensa kanssa. Suolistomikrobiota kouluttaa immuunijärjestelmää, kun taas immuunijärjestelmä ylläpitää homeostaasia isännän ja suoliston mikrobien välillä. Ensimmäinen elinvuosi on kriittinen vaihe molempien kehityksessä, ja sen aikana tapahtuneilla häiriöillä, kuten antibiooteille altistumisella, voi olla kauaskantoisia negatiivisia seurauksia, esimerkiksi erilaisten immuunijärjestelmän sairauksien kehittyminen. Vaikka immuunijärjestelmän ja suolistomikrobiotan vuorovaikutuksen tiedetään olevan tärkeä osa niiden kehitystä, sen yksityiskohdat ja tarkemmat syy-seuraussuhteet ovat vielä selvittämättä.
Tämän tutkielman tavoitteena oli syventää tietoamme immuunijärjestelmän ja suolistomikrobiotan vuorovaikutuksen yksityiskohdista vauvoilla, ja löytää vuorovaikutukseen viittaavia potentiaalisia biomarkkereita. Valittujen potentiaalisten biomarkkereiden määrät mitattiin ELISA:lla tai Quanti-Blue-liuoksella kuuden vauvan ulostenäytteistä noin 30 peräkkäisen päivän ajalta. Näytesarjat olivat 5–6 kk ja 11–12 kk ikäisiltä. Päivittäisiä eri biomarkkereiden määriä ja kasvukertoimia verrattiin toisiinsa sekä samoista ulostenäytteistä tehtyihin bakteeriprofiileihin mahdollisten korrelaatioiden löytämiseksi. Korrelaatiot bakteerien ja biomarkkereiden välillä voisivat viitata kyseisten tekijöiden vuorovaikutukseen.
Kaikki potentiaaliset biomarkkerit korreloivat ainakin yhden bakteerisuvun kanssa viitaten vuorovaikutussuhteisiin immuunijärjestelmän ja suolistomikrobiotan välillä. Osa biomarkkereista korreloi myös toistensa kanssa viitaten yhteiseen tai vastakkaiseen säätelymalliin. Albumiini osoittautui suoliston läpäisevyyden ja lipokaliini-2 tulehduksen merkkiaineeksi, suoliston alkalinen fosfataasi suolistomikrobiotan säätelijäksi ja kalprotektiinin toiminta muuttui iän mukana. Lisäksi suoliston alkalisella fosfataasilla ja lipokaliini-2:lla sekä albumiinilla ja lipokaliini-2:lla vaikutti olevan vastakkaiset roolit vuorovaikutuksessa bakteerien kanssa. Vaikka tämän tutkielman tulokset vaativat vahvistusta jatkotutkimuksilla, tutkielma osoittaa päivittäisistä ulostenäytteistä tehtävän biomarkkereiden ja bakteerien profiloinnin ja niiden vertailun potentiaalin suolistomikrobiotan ja immuunijärjestelmän yhteyksien tutkimisessa in vivo
Vuorovaikutusopetuksen kehittämisen vaikutus lääketieteen opiskelijoiden vuorovaikutustaitoihin OSCE-näyttökokeessa
No full textVuorovaikutustaidoilla on suuri merkitys lääkärin työssä. Vuorovaikutusopetus onkin vakiintunut osaksi lääketieteen opiskelijoiden peruskoulutusta. Tässä tutkimuksessa selvitettiin, miten Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan vuorovaikutusopetuksen kehittäminen on vaikuttanut lääketieteen opiskelijoiden vuorovaikutustaitoihin OSCE-näyttökokeessa (Objective Structured Clinical Examination). Näyttökoe koostuu erilaisista tehtävärasteista, ja sitä hyödynnetään opiskelijoiden kliinisten taitojen ja vuorovaikutustaitojen arvioimisessa.
Aineistona toimivat Helsingin lääketieteellisen tiedekunnan vuosien 2018 ja 2023 OSCE-näyttökokeista kootut näyttelijäpotilaiden antamat numeeriset ja sanalliset palautteet opiskelijoiden vuorovaikutustaidoista. Vuoden 2018 aineisto sisälsi 300 näyttelijäpalautetta ja vuoden 2023 aineisto 750 näyttelijäpalautetta. Aineisto koottiin ja analysoitiin Microsoft Excel -ohjelman avulla.
Opiskelijoiden vuorovaikutustaidot paranivat sekä numeerisen että sanallisen arvioinnin perusteella. Numeerisen arvioinnin osalta suoriutuminen parani tilastollisesti merkitsevästi kategorioissa ”Kunnioitus”, ”Kiinnostus”, ”Kuuntelu” ja ”Ymmärrettävyys”. Sanallisten arvioiden osalta opiskelijoiden suoritukset paranivat teemojen ”Läsnäolo, kuuntelu ja kontakti”, ”Ulosannin selkeys ja johdonmukaisuus” sekä ”Liiallinen jännitys ja epävarmuus” osalta. Tulosten perusteella vuorovaikutusopetus on kannattavaa ja sen kehittämiseen kannattaa kiinnittää huomiota jatkossakin.
Tutkimuksessa ilmeni joitakin haasteita, kuten se, että sanallista palautetta ei ollut annettu kaikista suorituksista. Tutkimuksen myötä nousi myös esiin kehitysideoita myöhempiä tutkimuksia varten. Jatkoselvittelyinä voitaisiin tutkia aiemman työkokemuksen, opiskelumotivaation, opintomenestyksen ja koetun jännittämisen vaikutusta vuorovaikutustaitoihin näyttökokeessa. Lisäksi vertailu neljännen vuosikurssin Mini-OSCE-opintojaksolta kerättyjen vuorovaikutuspalautteiden ja OSCE-näyttökokeen tulosten kesken voisi avata yksittäisten opiskelijoiden vuorovaikutustaitojen kehittymistä
Immuunisolukomposition muuttuminen hoidon jälkeen uusiutuneissa diffuuseissa astrosytoomissa
No full textAdult-type diffuse gliomas are among the most common central nervous system tumors, affecting individuals worldwide. These tumors are often challenging to treat, and they frequently relapse at a higher grade following treatment. The tumor microenvironment (TME) plays a key role in treatment resistance, making it essential to understand its composition and functions. This study aims to investigate the immune cell compositions of primary and recurrent tumors by analyzing multiplex immunohistochemistry images of 15 paired tumor samples from six patients. The analysis was performed on stained samples using QuPath software’s Random Trees-based cell classifier and R programming language. The results revealed statistically significant changes in cell type compositions between primary and recurrent tumors. For instance, the fraction of CD163+ macrophages and CD163+ microglia increased in recurrent tumors in five patients (p<0.05, Wilcoxon), and the fraction of CD4+ T cells increased in four patients (p<0.05, Wilcoxon). Challenges with the cell classifier complicated the analysis and a small study cohort made it difficult to generalize the results. Further research with larger cohorts is necessary to comprehensively understand the evolution of TME and its impact on tumor progression.Aikuisten diffuusit glioomat ovat yksi yleisimmistä keskushermoston kasvaimista, ja niitä esiintyy ympäri maailmaa. Nämä kasvaimet ovat usein vaikeasti hoidettavia ja uusiutuvat usein korkeamman asteen kasvaimina hoidon jälkeen. Kasvaimen mikroympäristöllä on merkittävä rooli kasvainten hoitoresistenssissä, minkä vuoksi mikroympäristön toiminnan ja koostumuksen ymmärtäminen on äärimmäisen tärkeää. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia primäärien ja uusiutuneiden kasvainten solukompositioita analysoimalla multiplex immunohistokemia -menetelmällä värjättyjä kasvainnäytteitä (15 näytettä kuudesta potilaasta). Analyysi suoritettiin skannatuille värjäyskuville käyttäen QuPath-ohjelman Random Trees -soluluokittelijaa sekä R-ohjelmointikieltä. Tulokset paljastivat tilastollisesti merkittäviä muutoksia solukompositioissa primäärien ja uusiutuneiden kasvainten välillä. Esimerkiksi CD163+ makrofagien ja CD163+ mikrogliasolujen osuus nousi uusiutuneissa kasvaimissa viidellä potilaalla (p<0.05, Wilcoxon) ja CD4+ solujen osuus nousi neljällä potilaalla (p<0.05, Wilcoxon). Haasteet soluluokittelijan käytössä kuitenkin monimutkaistivat analyysiä ja pieni tutkimuskohortti hankaloitti tulosten yleistettävyyttä. Tulevaisuudessa tarvitaan lisätutkimuksia laajemilla kohorteilla, jotta kasvaimen mikroympäristön toiminta ja sen vaikutukset syövän etenemiseen voidaan ymmärtää kattavasti
Laparoskooppinen leikkaus periappendikulaaripaiseen hoidossa: haittatapahtumat ja niille altistavat tekijät
No full textTIIVISTELMÄ
Tekijä: Selma Valjus
Työn nimi: Laparoskooppinen leikkaus periappendikulaaripaiseen hoidossa: haittatapahtumat ja niille altistavat tekijät
Kuukausi ja vuosi: 2/2025
Sivumäärä: 38
Avainsanat: Appendicitis, Abdominal Abscess, Laparoscopy, Postoperative Complications, Conversion to Open Surgery
Tiivistelmä: Tämän retrospektiivisen tutkimuksen tavoitteena oli selvittää periappendikulaaripaiseen laparoskooppisen kirurgisen hoidon toteutumista ja haittatapahtumien esiintymistä, sekä haittatapahtumille altistavia tekijöitä. Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin Vatsakeskuksessa siirryttiin hoitamaan periappendikulaaripaisepotilaita operatiivisesti, kun 2015 tehdyssä satunnaistetussa ja kontrolloidussa tutkimuksessa operatiivinen hoito todettiin konservatiivista paremmaksi.
Keräsimme tiedot kaikista yli 18-vuotiaista kuvantamisvarmistetun periappendikulaaripaisediagnoosin saaneista potilaista, jotka oli hoidettu ensisijaisesti operatiivisesti laparoskooppisella leikkaustekniikalla. Keräsimme edellä mainitut kriteerit täyttävät potilaat Meilahden sairaalasta ajalta 1/2018–2/2023 ja Jorvin, Lohjan ja Hyvinkään sairaaloista 2/2021–2/2023. Analysoimme haittatapahtumien esiintymistä koko potilas populaatiossa, jonka jälkeen jaoimme potilaat kahteen ryhmään jokaisen päätemuuttujaksi valitun haittatapahtuman osalta (hoidon komplikaatiot, leikkauksen konversio avoimeksi, suoliresektio) ja analysoimme altistavia tekijöitä.
Tutkimukseen valikoitui 317 potilasta, joiden mediaani ikä oli 53 vuotta ja 50,8 % oli naisia. Tutkimuksessa totesimme komplikaatioita ja konversioita olevan enemmän, kuin 2015 tehdyssä tutkimuksessa. Eroa sopii selittämään potilaiden suurempi sairaustaakka, aiemmat vatsan alueen toimenpiteet sekä leikkaavien kirurgien suurempi joukko. Suoliresektioita tehtiin molemmissa tutkimuksissa yhtä usein. Merkittävimmät analyysissä tunnistetut suoliresektiolle altistavat tekijät olivat aikaisemmat vatsan alueen toimenpiteet ja leikkauksen ajoittuminen päivystysajalle.
Periappendikulaaripaiseen hoidon toteuttaminen operatiivisesti laparoskooppisella tekniikalla on melko turvallista aikaisemmin terveillä potilailla, joille ei ole tehty aikaisempaa vatsanalueen toimenpiteitä. Haittatapahtumariskien vuoksi leikkaushoito ja sen arviointi tulisi keskittää virka-ajalle kokeneiden kirurgien tehtäväksi
Brain pulsations in high-functioning young adults with autism spectrum disorder
No full textAutism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition characterized by difficulties in social interaction and communication, along with repetitive, restricted, and inflexible behavior. ASD has no biomarkers, and it is diagnosed using behavioral assessments. The mechanisms underlying ASD are still unclear, but imaging studies have shown that in addition to abnormalities in the brain anatomy, there are signs of expansion of perivascular spaces, cerebrospinal fluid (CSF) volume abnormalities, and possible dysfunction of the glymphatic system.
The glymphatic system is a brain fluid flow system based on the convection of CSF between perivascular spaces. The flowing fluid transports metabolites, sustains brain homeostasis, and clears the brain of extracellular waste products. Cardiac, respiratory, and vasomotor-driven very low frequency (≤0.1 Hz) brain pulsations are thought to be the driving forces of the glymphatic fluid flow, and abnormalities in these pulsations can cause dysfunction of the glymphatic system.
This master’s thesis investigated differences in brain pulsation power, signal variability, and signal complexity between ASD and neurotypical control (NTC) groups using ultrafast functional magnetic resonance imaging (MREG) data. The pulsation characteristics were studied by analyzing the spectral power, coefficient of variation, and spectral entropy of the MREG signal with computational tools designed for functional neuroimaging data.
Compared to the NTC group (n=19), the ASD group (n=18) showed significantly higher vasomotor pulsation power over a wide area of the brain, including structures that are anatomically or functionally altered in ASD. In addition, the coefficient of variation was found to be higher in ASD in a small area of the right caudate nucleus. These findings indicate alterations in the driving forces of glymphatic fluid flow in ASD and provide new insights into future research
Parkinsonin tautiin liitettyjen LRRK2- ja TMEM175-proteiinien vaikutus nisäkässolujen lysosomaaliseen profiiliin lysosomaalisen stressin olosuhteissa
No full textLysosomal dysfunction is increasingly recognised as a central factor in the development of Parkinson’s disease (PD). At least 11 out of the 24 PD-associated genes have been identified by genome-wide association studies (GWAS) to be involved in autophagy-lysosome pathways. Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) has been found as the most common genetic risk factor for PD. LRRK2 is involved in various cellular processes, including cell signalling, vesicle trafficking, and the maintenance of lysosomal homeostasis. Another important PD-associated gene encodes the transmembrane protein 175 (TMEM175), a lysosomal cation channel essential for maintaining lysosomal pH and regulating other aspects of endolysosomal function. The mechanisms by which the mutations in LRRK2 or TMEM175 cause PD have not yet been established, which hinders the development of disease-modifying treatments for the cases caused by these mutations. The objective of this study was to investigate differences in lysosomal characteristics in mammalian A549 cells with distinct LRRK2 genotypes, and in human and mouse microglial lines under basal conditions and lysosomal stress.
The pathogenic PD-associated LRRK2 mutations have been shown to increase LRRK2 kinase activity, causing increased phosphorylation of its Rab GTPase substrates. This study shows that A549 cells with PD-associated Y1699C LRRK2 mutation were more abundant in phosphorylated Rab10 compared to WT cells. Currently, LRRK2 is considered the major kinase confirmed to phosphorylate Rab10 at T73. However, this work reports increased levels of pRab10 also in LRRK2 KO cells, suggesting that the phosphorylation of Rab10 at the T73 site may be partly independent of LRRK2 activity.
This study shows that LRRK2 has a role in the composition and glycosylation patterns of lysosome associated membrane proteins 1 (LAMP1) and 2 (LAMP2) in A549 cells, as well as in their response to lysosomal stress induced by the lysosome-disrupting agents, chloroquine and LLOME. It was found that A549 cells with different LRRK2 genotypes express distinct levels of glycosylated LAMP1 and LAMP2 proteins. Lysosomal stress induced by chloroquine and LLOME was observed to modulate the size and localisation of LAMP1 and LAMP2 depending on LRRK2 genotype. Additionally, preliminary data revealed 10-fold differences in the relative LAMP2 expression between mouse and human microglia cells.
The results of this study support the importance of LRRK2 in regulating lysosomal function, showing that PD-associated mutations in LRRK2 may cause alterations in the lysosomal function of the cells. More effective methods are needed to study the role of TMEM175 in the lysosomal profile and the development of PD.Lysosomien toimintahäiriöiden on yhä useammin todettu olevan keskeinen tekijä Parkinsonin taudin kehittymisessä. Genomilaajuisissa assosiaatiotutkimuksissa (GWAS) on todettu ainakin yhdentoista Parkinsonin tautiin liittyvistä 24 geenistä liittyvän autofagia-lysosomi-reitteihin. LRRK2:n on todettu olevan yleisin geneettinen riskitekijä Parkinsonin taudissa. Se osallistuu useisiin soluprosesseihin, kuten solusignalointiin, vesikkelikuljetukseen ja lysosomien homeostaasin ylläpitämiseen. Toinen keskeinen geeni, TMEM175, koodaa lysosomaalista kationikanavaa, joka ylläpitää lysosomien pH-tasapainoa ja osallistuu erilaisten endolysosomaalisten toimintojen säätelyyn. Mekanismeja, joiden kautta LRRK2- ja TMEM175-geenimutaatiot vaikuttavat Parkinsonin taudin kehittymiseen, ei ole vielä täysin tunnistettu. Tämä rajoittaa taudin etenemisteen vaikuttavien kohdennettujen hoitomuotojen kehitystä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää lysosomaalisten ominaisuuksien eroavaisuuksia eri LRRK2-genotyyppien A549-nisäkässoluissa sekä ihmisen ja hiiren mikrogliasoluissa normaaleissa olosuhteissa ja lysosomaalisen stressin aikana.
Parkinsonin tautiin liitettyjen LRRK2-mutaatioiden on osoitettu lisäävän LRRK2:n kinaasiaktiivisuutta, mikä johtaa sen Rab GTPaasi-substraattien lisääntyneeseen fosforylaatioon. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että Parkinsonin tautiin liitetyn Y1699C LRRK2-mutaation A549-solulinjassa esiintyy enemmän fosforyloitunutta Rab10-proteiinia (pRab10) villityypin solulinjaan verrattuna. Nykyisen tiedon mukaan LRRK2 on ainoa kinaasi, joka fosforyloi Rab10:n T73-kohdasta. Tämän tutkimuksen tulokset kuitenkin osoittavat klorokiinin nostavan pRab10 (T73) -tasoja myös soluissa, joista LRRK2-geeni on poistettu. Tämä viittaa siihen, että Rab10-proteiinin fosforyloituminen kyseisestä kohdasta ei ole täysin LRRK2-riippuvaista.
Tämä tutkimus osoitti myös, että LRRK2 vaikuttaa lysosomin kalvoproteiinien LAMP1:n ja LAMP2:n koostumukseen ja glykosylaatioon A549-soluissa sekä solujen vasteeseen klorokiinin ja LLOME:n aiheuttamaan lysosomaaliseen stressiin. Eri LRRK2-genotyyppien välillä havaittiin eroja
glykosyloituneiden lysosomaalisten kalvoproteiinien määrässä. Lisäksi todettiin, että klorokiini ja LLOME säätelevät lysosomaalisten kalvoproteiinien kokoa ja sijaintia eri tavoin. Preliminäärinen data osoitti myös 10-kertaisen eron LAMP2:n ilmentymisessä hiiren ja ihmisen mikrogliasolujen välillä.
Tutkimuksen tulokset tukevat käsitystä siitä, että LRRK2 on keskeinen lysosomien toiminnan säätelijä ja että Parkinsonin tautiin liittyvien LRRK2-mutaatioiden vaikutukset saattavat aiheuttaa muutoksia lysosomien toimintaan. Jatkotutkimuksia ja tehokkaampia menetelmiä tarvitaan erityisesti TMEM175:n vaikutusten selvittämiseksi lysosomaaliseen profiiliin ja sen rooliin Parkinsonin taudin patogeneesissä
High drug-loaded supramolecular microgels enabled by controlled in-droplet self-assembly for adaptive treatment of inflammatory arthritis
No full textSupramolecular hydrogels derived from low-molecular-weight gelators (LMWGs) have attracted considerable interest in drug delivery due to their exceptional biocompatibility and responsiveness to physiological microenvironments. However, fabricating microgel formulations based on LMWGs is extremely challenging due to the intrinsic fragility of the self-assembled networks. To mitigate the thermodynamic limitation of LMWGs, we developed an in-droplet self-assembly strategy to fabricate spherical supramolecular microgels. In this approach, mild droplet solidification ensures that ascorbyl palmitate (AP) molecules self-assemble into nanosheets through hydrophobic interactions and hydrogen bonding. As the droplets shrink, these nanosheets concentrate, interpenetrate with each other and form stable microgels. The palmitate-based prodrugs were successfully incorporated into the interdigitated bilayer structure, achieving high drug-loading degree (36.4–47.2 wt%). In vitro and in vivo studies confirmed the inflammation-responsive disassembly of these microgels, leading to flare-dependent, on-demand drug release. While both formulations exhibited comparable therapeutic efficacy in a standard inflammatory arthritis (IA) model, the disease-severity adaptive microgels demonstrated markedly superior therapeutic benefits in a severe IA model compared to non-responsive microspheres designed to resemble clinically utilized formulations. Overall, our results suggest inflammation-responsive supramolecular microgels enabled by controlled in-droplet self-assembly represent a promising next-generation platform for localized drug delivery, with strong potential for clinical translation.Peer reviewe
Identifying codes in graphs of given maximum degree : Characterizing trees
No full textAn identifying code of a closed-twin-free graph G is a dominating set S of vertices of G such that any two vertices in G have a distinct intersection between their closed neighborhoods and S. It was conjectured that there exists an absolute constant c such that for every connected graph G of order n and maximum degree Δ, the graph G admits an identifying code of size at most ([Formula presented])n+c. We provide significant support for this conjecture by exactly characterizing every tree requiring a positive constant c together with the exact value of the constant. Hence, proving the conjecture for trees. For Δ=2 (the graph is a path or a cycle), it is long known that c=3/2 suffices. For trees, for each Δ≥3, we show that c=1/Δ≤1/3 suffices and that c is required to have a positive value only for a finite number of trees. In particular, for Δ=3, there are 12 trees with a positive constant c and, for each Δ≥4, the only tree with positive constant c is the Δ-star. Our proof is based on induction and utilizes recent results from Foucaud and Lehtilä (2022) [17]. We remark that there are infinitely many trees for which the bound is tight when Δ=3; for every Δ≥4, we construct an infinite family of trees of order n with identification number very close to the bound, namely ([Formula presented]. Furthermore, we also give a new tight upper bound for identification number on trees by showing that the sum of the domination and identification numbers of any tree T is at most its number of vertices.Peer reviewe