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Multimodale Charakterisierung von Endometriumkarzinomen mit hohem Risikoprofil
No full textDas Endometriumkarzinom stellt mit derzeit ca. 10 700 Neuerkrankungen pro Jahr die häufigste Krebserkrankung der weiblichen Geschlechtsorgane in Deutschland dar.
Nach den Untersuchungen von Lauchlan, Hendrickson und Bokhman in den Jahren 1981-1983 wurden Endometriumkarzinome in zwei große unterschiedliche Typen eingeteilt: Typ I Karzinome (Endometrioide Adenokarzinome sowie Muzinöse Karzinome) und Typ II Karzinome (v.a. seröse und klarzellige Karzinome), welche sich jeweils in Histologie, Risikofaktoren, Pathogenese, Symptomen und Prognose unterscheiden.
Dabei sind Typ I Endometriumkarzinome eher mit einem Östrogen-Überschuss, Übergewicht, Hormon-Rezeptor-Positivität und einer Endometriumhyperplasie assoziiert. Sie sind größtenteils gut differenziert, zeigen ein weniger aggressives Wachstum und haben in frühen Stadien meist eine gute Prognose.
Typ II Endometriumkarzinome hingegen kommen eher bei normalgewichtigen Frauen vor, ohne endokrine oder metabolische Störungen, entstehen vermehrt auf Basis eines atrophen Endometriums, werden per definitionem als gering differenziert angesehen und zeigen aufgrund ihres aggressiven Wachstums eine wesentlich schlechtere Prognose auf.
Obwohl diese Einteilung entscheidend dazu beigetragen hat Endometriumkarzinome besser zu verstehen und die Basis für viele weiterführende Untersuchungen und Studien war, ergeben sich dennoch einige Unstimmigkeiten, die sich nicht mithilfe dieser Typ-Unterteilung erklären lassen. Lange wurde angenommen, dass es sich bei diesen Typen um homogene Krankheiten handelt, die hinsichtlich ihrer biologischen, genetischen und pathologischen Merkmale einheitlich sind. Jedoch zeigten sich nicht nur Überschneidungen zwischen Typ I und Typ II Endometriumkarzinomen, sondern auch eine gewisse Heterogenität innerhalb der einzelnen Typen.
2016 hat die European Society for Medical Oncology (ESMO), die European Society for Radiotherapy & Oncology (ESTRO) und die European Society for Gynaecological Oncology (ESGO) eine Risikostratifizierung des Endometriumkarzinoms herausgegeben, in der die Karzinome hinsichtlich ihres Stadiums, ihres Gradings und ihres histopathologischen Typs in 4 Gruppen eingeteilt werden („low-risk“, „low-intermediate-risk“, „high-intermediate-risk“ und „high-risk“).
Ein besonderes Problem stellen dabei die „high-risk“ Endometriumkarzinome dar, die ein gemischtes Kollektiv aus Typ I und Typ II Karzinomen, low und high Grade sowie unterschiedlichen Stadien darstellen und ein hohes Rezidiv-Risiko und somit eine schlechtere Prognose haben.
In den letzten Jahren haben uns vor allem Molekulare Klassifikationen einen tieferen Einblick in die Heterogenität dieser Karzinome ermöglicht. Diverse Studien haben dabei unter anderem vier molekulare Untergruppen identifiziert, die einen signifikanten Unterschied im Überleben gezeigt haben: POLE, MMR-D, p53abn und p53wt. Mithilfe des Klassifizierungs-Werkzeugs ProMisE können diese molekularen Untergruppen auch im klinischen Alltag kosteneffizient identifizieren werden
In den letzten Jahren ebenfalls näher in den Fokus gerückt ist das L1-Zell-Adhäsions-Molekül (L1CAM). Es handelt sich dabei um ein Transmembran-Protein, das mit einem aggressivem und invasivem Tumorwachstum in Verbindung gesetzt wird. L1CAM-positive Tumore zeigen dabei ein signifikant schlechteres Outcome und scheinen mit den typischen „high-risk“ Faktoren wie high-grade, einem fortgeschrittenen Stadium, non-endometrioider Histologie und Lymphgefäßinvasion assoziiert zu sein.
Die Risikoklassifikation und die molekularen Parameter scheinen eine wesentlich bessere Basis für das Verständnis und die Prognose von Endometriumkarzinome zu bieten und könnten somit neue Optionen für individuelle Behandlungsschemata ermöglichen.
Dies könnte neue Optionen in der Therapie eröffnen, in der Form, dass innerhalb dieser „high-risk“ Karzinomen, die laut Leitlinie normalerweise eine extensive Operation sowie eine Strahlen- und Chemotherapie erhalten sollen, gewisse Parameter eine genauere Prognoseabschätzung ermöglichen und somit eine Anpassung der Therapie erfolgen kann. So könnte bei „high-risk“ Karzinomen mit guter Prognose eine weniger radikale Therapie erfolgen. Auf der anderen Seite könnten molekulare Parameter identifiziert werden, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind und die in die ausführliche Diagnostik mit eingebunden werden sollten, um z.B. Entscheidungen der Tumorboards hinsichtlich der individuellen Therapien zu unterstützen.
Die Frage dieser Studie war, ob mithilfe bereits etablierter klinischer Charakteristika (Stadium, Histologie, Grading, etc.) sowie neuerer molekularer Parameter (L1CAM sowie der vier molekularen Untergruppen von ProMisE), die in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen haben, eine Stratifizierung für „high-risk“ Karzinome erzielt werden kann.Endometrial carcinoma (EC) is the most common malignancy of the female genital tract in Germany. “High-risk” EC pose a particular problem, as they represent a very heterogeneous group with a high risk of recurrence and therefor a significant worse prognosis.The objective of this study was to determine whether a stratification for "high-risk" EC can be achieved with the help of already established clinical characteristics (like stage, histology, grading, etc.) as well as newer molecular parameters (L1CAM as well as the four molecular subgroups of the Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer (ProMisE)). This was a retrospective study of patients treated for „high-risk“ EC between 2003 and 2013 in the Tübingen University Womens Hospital according to the published ESMO, ESGO and ESTRO guidelines from 2016. Results for ProMisE classification (POLE, MMR-D, p53wt, p53abn) and L1CAM expression were available for analysis for 131 patients. Survival analysis (Disease Specific Survival [DSS] and progression-free survival [PFS]) was estimated using the Kaplan-Meier method and the Log-Rank test. Multivariate Cox proportional hazards analyses were used to evaluate the prognostic significance of the individual variables.The statistically significant variables affecting DSS were lymphovascular-space-invasion (LVSI) (p<0.001), the FIGO-stages (p=0.003) and myometrial invasion (p=0.003). The statistically significant variables for PFS were LVSI (p=0.001), FIGO-stage (p=0.03) and ProMisE classification (p=0.011). In the multivariate Cox regression model the only predictor for DSS was LVSI (Hazard Ratio [HR] 2.4, 95% confidence interval [CI] 1.17-4.99, p=0.016). The predictors for PFS were LVSI (HR 2.4, CI 1.58-5.62, p=0.017), the ProMisE subgroup p53abn (HR 4.5, CI 1.55-9.78, p=0.004) and the ProMisE subgroup p53wt (HR 4.4, CI 1.41-9.73, p=0.006).The results of this study show that LVSI is an independent prognostic factor for DSS as well as PFS and could be used to stratify „high-risk“ ECs with potential therapeutic implications. The presence of LVSI in “high-risk” ECs should result in a more extensive therapy at all stages, whereas patients without LVSI could receive a more modest therapy due to their correspondingly lower risk.Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersArbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)485297
Influence of Wikipedia and other Web Resources on Acute and Critical Care Decisions. A Retrospective Data Analysis
No full textHintergrund und Problemstellung: Immer mehr Ärzte suchen nach medizinischen Informationen im Internet um Patienten angemessen zu behandeln. Hieraus ergibt sich ein signifikanter Einfluss von webbasierten Informationen auf die Wahl der medizinischen Diagnostik und auf Behandlungspläne. Der Einfluss von Wikipedia, Google und anderen nicht-wissenschaftlichen Internetressourcen auf kritische Entscheidungen in der Akut- und Notfallmedizin ist noch nicht vollständig untersucht.
Ziele: Ziel dieser Diplomarbeit war die Nutzung von nicht-wissenschaftlichen Web-Ressourcen und deren Einfluss auf die medizinische Entscheidungsfindung unter Anästhesisten und Notfall- sowie Intensivmedizinern in Österreich und Australien zu untersuchen.
Methodik und Verfahren: Bei dieser Diplomarbeit handelt es sich um eine retrospektive Subgruppenanalyse von Daten, welche zuvor in einer anonymen Umfrage unter Mitgliedern der Österreichischen Gesellschaft für Anästhesie, Reanimation und Intensivmedizin (ÖGARI) und Mitgliedern der Australian and New Zealand College of Anaesthetists (ANZCA) im Jahre 2012 durchgeführt wurde. Die gewonnenen Daten wurden in dieser Diplomarbeit analysiert.
Korrelationen zwischen Berufserfahrung und der Tendenz Wikipedia, Google und andere nicht-wissenschaftliche online Ressourcen als medizinische Informationsquelle zu nützen, sowie deren Einfluss auf die medizinische Entscheidungsfindung wurden untersucht. Zusätzlich wurden Korrelationen zwischen Spitalsgröße, Alter, Ausbildungsfortschritt sowie die Häufigkeit der Internetnutzung und der Verwendung von Wikipedia, Google und anderen nicht-medizinischen online Ressourcen als medizinische Informationsquelle analysiert. Die Ergebnisse wurden mit aktueller Literatur verglichen. Zusätzlich wurde die Verlässlichkeit von Wikipedia-artikeln anhand einer Literaturrecherche kritisch analysiert.
Ergebnisse: Es wurden in dieser Umfrage signifikante Unterschiede hinsichtlich des Alters, der Berufserfahrung, der Krankenhausgröße und des Ausbildungsgrades und den online Recherchegewohnheiten zur Informationsfindung im medizinischen Bereich bei Anästhesisten und Intensivmedizinern analysiert. Online Ressourcen ohne peer-review werden häufig verwendet, um einen kurzen Überblick über eine Krankheit zu erlangen, fallweise werden medizinische Entscheidungen auf nicht peer-begutachtete Internetressourcen basiert.
Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Umfrage lassen vermuten, dass Informationen aus dem Internet ohne peer-review einen deutlichen Einfluss auf die medizinische Entscheidungsfindung haben. Die Hauptgründe für die Verwendung dieser Ressourcen waren schnelle Informationsfindung und freier Zugang zu den Informationen. Dies zeigt auf, welche Bedeutung und Relevanz es hat, in der Akutmedizin schnell und einfach an Information zu kommen, welche durch ein peer-review Verfahren wissenschaftlich fundiert sind.Background: An increasing number of physicians gather medical information online to treat patients accurately. This results in a significant impact of web-based information on diagnostic path and treatment plans. The influence of Wikipedia, Google and other non-scientific web resources on acute- and critical care decisions is still not fully understood.
Aim: This thesis addresses the use of non-scientific web resources and their influence on decisions made among acute and critical care providers in Austria and Australia.
Methods: This thesis was planned as a retrospective subgroup analysis of data gathered before in an anonymously conducted online survey among members of the Austrian Society of Anaesthesiology, Resuscitation and Intensive Care (ÖGARI) and the Australian and New Zealand College of Anaesthetists (ANZCA) that was conducted in 2012. Data of ÖGARI and ANZCA members were analyzed in this thesis.
Correlations between working experience and the tendency to use Wikipedia, Google and other non-scientific online resources to gather medical information as well as their influence on decision making were assessed within these subgroups. Furthermore, correlations between hospital size, age, board certification, Internet use and the tendency to use Wikipedia, Google and other non-medical online resources to gather medical information were analyzed. The results were compared with current evidence and literature. In addition, the reliability of medical Wikipedia articles was critically analyzed by literature research.
Results: Significant differences regarding age, work experience, hospital size and grade of training concerning online research habits in acute and critical care situations have been detected in this survey. Non-peer-reviewed online resources are used frequently to get a short overview about medical conditions and in some cases, physicians base their clinical decisions on non-peer-reviewed information.
Discussion: The findings in this survey suggest, that non-peer-reviewed online information sources have a clear impact in medical decision-making. The main reasons for using those resources were fast information and free access, which shows the importance of quickly and easily usable peer-reviewed online resources in acute and critical care medicine.Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersArbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)511703
Dissecting interactions between mast cells and macrophages
No full textAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersArbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftArbeit gesperrtMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)497374
Open-bite etiology, diagnosis, treatment and stability - A literature review of non-surgical procedures
No full textHintergrund: offener Biss ist eine Malokklusion, die wir heutzutage öfter in unseren Praxen treffen. Eine genaue Diagnose und therapeutische Planung ist eine Voraussetzung für ein stabiles Behandlungsresultat.
Ziel: Das Ziel dieser Studie ist die Beschreibung und den Vergleich zwischen verschiedenen nicht chirurgische Behandlungsplänen und aufzeigen welche das beste stabile Ergebnis hat.
Methodik: Es wurden die Studien nach einer strikten Suchstrategie in der wissenschaftlichen Datenbank Pubmed, Cochrane Library und Google Scholar herausgefiltert, unter der Verwendung von den folgenden Schlüsselwörtern ("open bite therapy" bzw. "open bite treatment" bzw. "skeletal open bite" bzw. "anterior open bite" bzw."posterior open bite" bzw. "lateral open bite")
- Suchkriterien: Publikationen zwischen 1950 - 2018
- Zusammenfassung des Themas von verschiedenen Sachbüchern.
- Beschreibung und Vergleich verschiedener nicht chirurgischer Behandlungskonzepte.
- Diese Studie ist gegliedert in verschiedene Teile: Definition, Ätiologie, Klassifikation, Diagnose, Therapie und Stabilität.
- Einschlusskriterien: Nicht-chirurgische Therapie des offenen Bisses, Literatur zwischen 1950-2018, Patientenalter 6. 30. Lebensjahr.
- Ausschlusskriterien: Offener Biss in Kombination mit anderen Malokklusionen, chirurgische Behandlung des offenen Bisses.
Schlussfolgerung: Es gibt verschiedene nicht-chirurgische Behandlungskonzepte des offenen Bisses ohne Kombination von anderen Malokklusionen, die effektive und stabile Ergebnisse anbieten. Dazu gehören z.B. Palatal crib und High pull chip cup. Manche Techniken wie Bionator und Fränkel-Gerät sind wissenschaftlich nicht genug unterstützt - sie bedürfen weiterer Untersuchungen. Eine stabile, nicht chirurgische Behandlung offener Bisse ist dank der Temporären Anchorage Geräte zur knöchernen Verankerung einfacher möglich.Background: Open-bite is a malocclusion frequently encountered in dental practice. A well-planed treatment of open-bite is the key for a stable occlusion after therapy.
Aim: The goal of this literature review is to describe and compare, which nonsurgical treatment modalities have been published for open-bite patients without other malocclusions and how stable the results of these therapies are.
Method: Search in the Pubmed database, Cochrane Library and Google Scholar using the key words: ("open bite therapy" OR "open bite treatment" OR "skeletal open bite" OR "anterior open bite" OR "posterior open bite" OR "lateral open bite")
- Search criteria: Publications since 1950 - 2018
- Summarizing the subject as shown in text-books.
- Describe and compare non-surgical treatment approaches.
- The study will consider definition, etiology, classification, diagnosis, therapy and stability.
- Inclusion criteria: Non-surgical therapy of open bite malocclusion, literature from 1950 to 2018, patient age 6 - 30 years.
- Exclusion criteria: Open bite combined with other malocclusions, surgical treatment of open bite.
Conclusions: There was a variety of non-surgical open bite therapies for open bites not combined with other malocclusions. Combination of fixed palatal crib and high pull chin cup was shown to be an effective, reliable, and stable treatment concept. Few techniques like Bionator and Function Regulator were not supported enough by reliable studies and need to be examined further and discussed properly. Nowadays stable nonsurgical treatment of an open bite is available thanks to temporary anchorage devices (TAD).Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)499730
Die Expression von E-Cadherin/Zytokeratin 19 in der Mukosa (Maus) unter fraktionierter Bestrahlung - Effekt von Pentoxifyllin
No full textEinleitung und Hintergrund: Neben der Operation stellt die Bestrahlung die wichtigste Therapieoption für maligne Tumoren im Kopf-Hals-Bereich dar. Eine dabei häufig auftretende Nebenwirkung ist die radiogene orale Mukositis, welche mit Schmerzen, sekundären Infektionen und Schluckstörungen verbunden ist. Unter Umständen besteht deshalb die Notwendigkeit einer künstlichen Ernährung und in Folge entstehen auch erhöhte Kosten für das Gesundheitssystem. Die im klinischen Alltag etablierte Behandlung dieser akuten Strahlenreaktion erfolgt hauptsächlich symptomatisch. Detaillierte Erkenntnisse der Pathophysiologie bieten allerdings die Möglichkeit der Entwicklung neuer Therapiestrategien. Ein in diesem Zusammenhang vielversprechendes Pharmakon ist Pentoxifyllin. Die mukoprotektive Wirksamkeit dieser Substanz unter fraktionierter Bestrahlung wurde bereits im Tierversuch gezeigt und könnte durch einen modulierenden Effekt auf die Adherens Junctions oder einen Einfluss auf die proliferativen Zellen erklärbar sein.
Ziel der Diplomarbeit: Bei dieser Arbeit soll ein möglicher Effekt von Pentoxifyllin auf die Expression von E-Cadherin (ein Adherens Junction Marker) und Zytokeratin 19 (ein Stammzellmarker) unter täglich fraktionierter Bestrahlung im Mausmodell gezeigt werden.
Material und Methodik: Die Detektion der gesuchten Strukturen erfolgte mit Hilfe der Immunhistochemie im allgemein anerkannten Mauszungenmodell über 2 Wochen hinweg. An jedem zweiten Versuchstag wurden 3 Tiere getötet und ihre Zungen zur Präparatherstellung entnommen. Für die Analyse von E-Cadherin wurden dazu 3 Kohorten (bestrahlt; Pentoxifyllin behandelt und bestrahlt; Pentoxifyllin behandelt) herangezogen. Die Expression von Zytokeratin 19 wurde hingegen nur zwischen 2 Versuchsgruppen (bestrahlt; Pentoxifyllin behandelt und bestrahlt) verglichen. Die Bestrahlung erfolgte mit 3 Gy/Tag und fand an 5 Tagen pro Woche statt (Tage 0-4 und 7-11). Pentoxifyllin wurde mit einer Dosierung von 15 mg/kg täglich, subkutan verabreicht.
Ergebnisse: Bei der statistischen Auswertung der Zytokeratin 19 Expression, wie auch bei der von E-Cadherin, bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den einzelnen Versuchsgruppen. Nach den Ergebnissen dieser Arbeit kann daher die mukoprotektive Wirkung von Pentoxifyllin weder mit einer veränderten Expression von E-Cadherin, noch mit einer veränderten Expression von Zytokeratin 19 in Zusammenhang gebracht werden.
Schlussfolgerung: Andere Mechanismen als ein modulierender Effekt von Pentoxifyllin auf die Expression von E-Cadherin oder Zytokeratin 19 müssen für dessen mukoprotektive Wirkung unter täglich fraktionierter Bestrahlung ursächlich sein.Introduction and Background: In addition to surgery, radiation therapy is the most important treatment option for malignant tumors in the head and neck area. A common side effect of this kind of therapy is radiogenic oral mucositis, which causes pain, secondary infections, and dysphagia that may lead to the need for artificial nutrition, entailing increased health care costs. The treatment of acute radiation reaction, which is established in everyday clinical practice, is mainly symptomatic. However, detailed insights into its pathophysiology might offer the possibility of developing new management strategies. A promising drug in this context is pentoxifylline. The mucoprotective effect of this substance under fractionated radiation has already been shown in animal experiments and could be explained by a modulating effect on the adherens junctions or an influence on proliferative cells.
The aim of this study: The aim of this study was to show a possible effect of pentoxifylline on the expression of E-cadherin (an adherens junction marker) and cytokeratin 19 (a stem cell marker) under daily fractionated radiation in a mouse model.
Material and Method: The structures of interest were detected using immunohistochemistry in the generally recognized mouse tongue model over a period of two weeks. On every second day of the experiment, three animals were sacrificed and their tongues removed for preparation. For the analysis of E-cadherin three cohorts (irradiated; treated with pentoxifylline and irradiated; treated with pentoxifylline) were used. The expression of cytokeratin 19, however, was only compared between two test groups (irradiated; pentoxifylline treated and irradiated). Irradiation was carried out at 3 Gy/day and took place five days a week (days 0-4 and 7-11). Pentoxifylline was administered subcutaneously at a dose of 15 mg/kg daily.
Results: Cytokeratin 19 expression, as well as that of E-cadherin, did not exhibit a statistically significant difference between the individual test groups. According to the results of this work, the mucoprotective effect of pentoxifylline can neither be associated with an altered expression of E-cadherin, nor with an altered expression of cytokeratin 19.
Conclusion: Mechanisms other than a modulating effect of pentoxifylline on the expression of E-cadherin or cytokeratin 19 must be the cause of its mucoprotective effect under daily fractionated radiation.Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersArbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)509620
Sind Protonenpumpeninhibitoren potentiell inadäquate Medikamente für Ältere? : eine systematische Übersichtsarbeit
No full textZiel:
Das Ziel dieser Studie ist es eine solide, evidenzbasierte Einschätzung von Risiken und möglichem Nutzen von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) in der Behandlung älterer Menschen zu erarbeiten.
Einleitung:
Chronische Krankheiten und Multimorbidität stellen die Medizin vor neue Herausforderungen, welche mit vermehrten Medikamentenverordnungen assoziiert sind. Die daraus resultierende Polypharmazie könnte insbesondere bei älteren Menschen zu vermehrten Medikamenteninteraktionen und ungünstigerem Outcome führen. Aus diesem Grunde werden seit etwa 30 Jahren Listen potentiell inadäquater Medikamente (PIM-Listen) herausgegeben, welche allerdings mehr auf Expertenmeinung denn auf Studienevidenz beruhen. PPIs werden auf der europäischen PIM Liste von 2015 als PIM geführt. Daher wurde diese systematische Übersichtsarbeit erstellt, um eine solide, evidenzbasierte Einschätzung von Risiken und möglichem Nutzen von Protonenpumpenhemmern in der Behandlung älterer Menschen zu erarbeiten und die österreichische PIM Liste entsprechend zu aktualisieren.
Material und Methoden:
Es wurde eine Forschungsfrage nach dem PICO-Schema erstellt, um die relevante Literatur zu identifizieren. Diese wurde in zwei Reviewdurchgängen durch jeweils zwei unabhängige Reviewer anhand von vordefinierten Ein- und Ausschlusskriterien definiert. Im Anschluss wurden die Daten extrahiert und die Ergebnisse deskriptiv zusammengefasst. Bei jenen Studien, die hinsichtlich Studiendesign und Outcome vergleichbar waren, wurde eine Metaanalyse durchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen wurden zuletzt Empfehlungen formuliert, die in das Update der österreichischen PIM-Liste einfließen sollen. Das Studienprotokoll der systematischen Übersichtsarbeit wurde bei PROSPERO registriert.
Ergebnisse:
Basierend auf den eingeschlossenen Studien ist davon auszugehen, dass die Mortalität unter einer Langzeittherapie mit PPI erhöht ist. Außerdem scheint das Risiko für Depressionen, Nierenschäden und Frakturen erhöht zu sein. Bezüglich CDAD und Demenz ist die Datenlage uneinheitlich.
Schlussfolgerung:
Obwohl PPIs die potentesten derzeit verfügbaren Magensäuresekretionshemmer sind sollten sie in der Dauertherapie in Anbetracht der vorliegenden Studienevidenz als PIM eingestuft werden.Aim of the study:
The aim of this study is to develop an evidence-based assessment for risks and potential benefits of proton pump inhibitors in the treatment of elderly people.
Introduction:
Increasing life expectancy, chronic diseases, and multimorbidity are the new medical issues which are followed by higher rates of drug prescription. The resulting polypharmacy can lead to increased drug interactions and unfavourable outcomes. Therefore lists of potentially inappropriate medication for the elderly (PIM-lists) were published in the past 30 years. PPIs are considered to be PIMs according to the European PIM list of 2015, but this judgment is rather based on expert opinion than evidence from studies. We carry out this systematic review to investigate the risks and benefits of PPIs prescribed to older patients thus establishing a sound evidence base for whether PPIs should be classified as PIMs in an updated Austrian PIM list.
Materials and Methods:
We formulated a search term using the PICOS-format to identify relevant literature. Relevant studies according to predefined inclusion and exclusion criteria have been identified in a two-stage process by two independent reviewers. After data extraction of the relevant studies, the evidence identified was summarized descriptively. Meta-analyses were performed if identified data from more than one study allowed pooling. Based on the results we developed recommendations which will be included in the update of the Austrian PIM-list. The study protocol of the systematic review was registered with PROSPERO.
Results:
Based on the fifteen included studies it can be assumed, that a long-term therapy with PPIs leads to an increased mortality risk. Also, the risk for depression, kidney damage, and fractures seems to be increased. Regarding CDAD and dementia the data are insufficient.
Conclusion:
Considering the available study evidence, PPIs as long-term therapy should be classified as PIMs, although they are the most effective, currently available inhibitors of gastric acid production.Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)510019
Outcomes after placement of a self-expandable metal stent for refractory variceal bleeding
No full textHintergrund: Die Sterberate von Patienten mit refraktären Varizenblutungen oder frühen Nachblutungen ist hoch und befindet sich zwischen 30% - 50%. Eine Option für die Behandlung von refraktären Varizenblutungen ist ein Selbst-expandierender Metal Stent (SXELLA Danis Stent©, SEMS). Vergangene Studien bezüglich der Anwendung des SEMS sind vielversprechend aber noch selten. Wir haben uns daher entschlossen, in einer retrospektiven Studie weitere Daten zu sammeln.
Methodik: Dies ist eine retrospektive Studie von Patienten, die einen SEMS erhalten haben aus vier Spitälern in Wien. Die primären Endpunkte waren Nachblutungen und Mortalität nach SEMS Therapie.
Resultate: Die Anwendung eines SEMS kontrollierte eine Varizenblutung in 79.4% (n = 27/34) der Patienten. Frühe Nachblutungen, welche als Nachblutungen innerhalb von 6 Wochen definiert waren, traten in 17.6% (n = 6/34) der Patienten auf. Die Gesamtmortalität mit Stent in situ war 38.2% (n = 13/34). Nachblutungen nach Stententfernung gab es in 35% (n = 7/20). Blutungs-assoziierte Mortalität nach SEMS Entfernung war 14.7% (n = 5/34). Zehn von 34 Patienten (32.4%) hatten keine erneute Blutung innerhalb von 6 Wochen nach der Stententfernung. Nach SEMS Platzierung war die durchschnittliche Überlebensrate 2.1 Monate, und 47.1% (16/34) der Patienten starben durch Blutungs-assoziierte Ereignisse. Stentdislokationen waren die häufigsten Komplikationen mit 38.2% (n = 13).
Schlussfolgerung: Der SEMS ist eine brauchbare Option bei Patienten mit refraktären Blutungen. Wenn die Ersttherapie fehlschlägt, können SEMS angewendet werden, um eine Blutstillung zu erreichen. Aufgrund der scheinbar geringeren Risiken für schwere Komplikationen sind sie scheinbar eine sichere und effektive Alternative.Background: The mortality rate of patients who experience refractory variceal bleeding or early rebleeding is high and ranges from 30 50%. The self-expandable metal SX-ELLA Danis stent (SEMS) is a novel option to treat refractory variceal bleeding. “Real-life” data on the clinical outcomes after SEMS placement to treat refractory variceal bleeding are limited.
Methods: This is a retrospective study evaluating the efficacy and safety of SEMS used in with refractory variceal bleeding at four large hospitals in Vienna. The primary endpoints were rebleeding rates and mortality after stent placement.
Results: SEMS placement controlled variceal bleeding in 79.4% (n = 27/34) of patients. Early rebleeding within six weeks was observed in 17.6% (6/34) of patients. Overall mortality with SEMS in situ was 38.2% (n = 13/34). Rebleeding after stent removal was 35% (n = 7/20) and bleeding-related mortality after SEMS removal was 14.7% (n=5/34). Ten out of thirtyfour patients (32.4%) did not experience early rebleeding within six weeks after the stent was removed. Median survival rate after SEMS removal was only 2.1 months, and 47.1% (16/34) of patients died due to bleeding-related events. SEMS dislocations were common adverse events and observed in 38.2% (n=13/34).
Conclusion: The SEMS is a viable option in patients with refractory bleeding if endoscopic therapy fails to control variceal bleeding. While SEMS dislocations are common, SEMS appears to be safe as compared to other endoluminal therapies such as balloon tamponades.Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)510716
Retronasal olfaction in rhinologic patients
No full textHintergrund:
Geruchsstoffe können das Riechepithel in der Nase über den orthonasalen und retronasalen (Rücken-) Weg erreichen. Es wird angenommen, dass rhinochirurgische Eingriffe letztendlich die orthonasalen Geruchsfähigkeiten beeinflussen. Aktuelle Daten sind jedoch irgendwie widersprüchlich. Darüber hinaus wurden die chirurgischen Ergebnisse im Hinblick auf die retronasale Geruchsbildung weniger erforscht. Das Ziel dieser Arbeit ist die Bewertung der Geschmackswahrnehmung (d. H. Der retronasalen Geruchsbildung) im Verlauf von rhinochirurgischen Eingriffen wie funktioneller endoskopischer Nasennebenhöhlenchirurgie (FESS), Septumplastik (SP) und Septorhinoplastik (SRP).
Methoden:
65 Patienten nahmen an dieser Studie teil, von denen 39 männlich und 26 weiblich waren. 29 von ihnen wurden FESS, 22 SRP und 14 SP unterzogen. Die Patienten wurden orthonasal mit Sniffins Sticks getestet, um die Geruchsschwelle, Diskriminierung und Identifizierung zu bestimmen, und retronasal mittels des Candy Smell Test (CST). Schwellen- und Diskriminierungstests wurden für jedes Nasenloch separat durchgeführt. Darüber hinaus erhielten die Patienten krankheitsspezifische Fragebögen (PROMs). Drei Monate nach der Operation wurden die Patienten auf die gleiche Weise erneut getestet.
Ergebnisse:
Während die Geschmackswahrnehmung mit höherem BMI abnahm (r = - 0,24; p = 0,04), wurden keine altersabhängigen Veränderungen oder geschlechtsspezifischen Unterschiede gefunden. Die CST-Werte zu Studienbeginn betrugen 19,4 4,0 in SP, 16,8 5,6 in SRP und 15,4 5,7 in FESS. Der CST-Score zeigte nach der Operation keine signifikante Verbesserung (Mpreop = 16,77 5,47; Mpostop = 15,93 4,38; T = 1,13; p = 0,26). Vier Patienten (11,8% der wiederkehrenden Patienten) verbesserten den CST-Score in einem vordefinierten Ausmaß, und acht Patienten nahmen jedoch ab (23,5% der wiederkehrenden Patienten). Ein Unterschied zwischen den Gruppen im CST-Score war bei SP vs. FESS festzustellen (p = 0,0145). Ein signifikanter Unterschied im CST-Score wurde zwischen Patienten mit CRSwNP und CRSsNP gefunden (13,7 6,3 vs. 18,1 3,4; p = 0,025). Es konnten keine Korrelationen zwischen prä- und postoperativem CST-Score und PROMs gefunden werden.
Schlussfolgerung:
Der Geruchssinn ist aufgrund seiner Bedeutung für die Geschmackswahrnehmung ein wichtiger Aspekt bei rhinochirurgischen Patienten. Es besteht die Möglichkeit einer Verschlechterung der olfaktorischen Fähigkeiten nach chirurgischen Eingriffen an Nase oder Nebenhöhlen. Dies sollte ein wesentlicher Bestandteil der Beratung des Patienten vor der Operation sein, und eine kurzfristige Verbesserung sollte mit Vorsicht angegangen werden.Background:
Odorants can reach the olfactory epithelium in the nose through the orthonasal and retronasal (back) route. Rhinosurgical procedures are believed to eventually influence orthonasal olfactory abilities. However, current data is somehow contradictory. Moreover, there has been less research on the surgical outcomes in regard to retronasal olfaction. The aim of this work is the assessment of flavor perception (i.e. retronasal olfaction) in the course of rhinosurgical procedures, such as Functional endoscopic sinus surgery (FESS), septoplasty (SP) and septorhinoplasty (SRP).
Methods:
Sixty-five Patients participated in this study, of which 39 were male and 26 female. Twenty-nine of them underwent FESS, 22 SRP and 14 SP. Patients were tested orthonasally using Sniffin Sticks determining odor threshold, discrimination, and identification and retronasally by means of the Candy Smell Test (CST). Threshold and discrimination testing were performed for each nostril separately. In addition, patients were supplied with disease specific questionnaires (PROMs). Three months after surgery, patients were re-tested in the same manner.
Results:
While flavor perception decreased with higher BMI (r = - .24; p = .04), no age dependent changes or sex-related differences were found. CST scores at baseline were 19.4 4.0 in SP, 16.85.6 in SRP and 15.45.7 in FESS. CST score did not show a significant improvement after surgery (Mpreop = 16.77 5.47; Mpostop = 15.93 4.38; T=1.13; p = .26). Four patients (11.8% of revisiting patients) improved in CST score to a predefined extent and 8 patients however decreased (23.5% of revisiting patients). An intergroup difference in CST score was noticeable in SP vs. FESS (p = .0145). A significant difference in CST score was found between patients with CRSwNP and CRSsNP (13.7 6.3 vs. 18.1 3.4; p = .025). No correlations between pre- and postoperative CST score and PROMs could be found.
Conclusion:
The sense of smell is an important aspect of rhinosurgical patients due to its importance for flavor perception. There is a possibility of deterioration of olfactory abilites after surgical procedures on nose or sinuses. This should be an essential part of patients counselling prior to surgery and short-term improvement should be addressed with caution.Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersArbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)512325
Evaluierung der Effektivität und Verträglichkeit von Pembrolizumab bei Patientinnen mit metastasiertem Zervixkarzinom, eine Fallserie
No full textFragestellung: Die Prognose für Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom ist eingeschränkt und Therapiemöglichkeiten sind limitiert. Immuntherapien in der Onkologie bieten einen vielversprechenden Therapieansatz. Ziel der Studie war es, die Effektivität von Pembrolizumab, ein PD-L1 Antikörper bei Patientinnen mit rezidiviertem Zervixkarzinom zu evaluieren. Mögliche prädiktive Faktoren für das Ansprechen werden anhand immunhistochemischer Analysen untersucht.
Material und Methodik: Es wurden alle Patientinnen der medizinischen Universität Wien, welche auf Grund eines rezidivierten Zervixkarzinoms mit Pembrolizumab behandelt wurden, retrospektiv erfasst. Pembrolizumab 200mg dreiwöchentlich wurde verabreicht. Das radiologische Ansprechen wurde Anhand der iRECIST 2017 Kriterien erhoben. Immunhistochemische Analysen zur PD-L1 Expression und „Mismatch Repair Deficiency“ im Tumorgewebe wurden durchgeführt. Deskriptive statistische Analysen wurden durchgeführt.
Ergebnisse: 11 Patientinnen mit rezidiviertem Zervixkarzinom konnten in die Analysen eingeschlossen werden. Alle Patientinnen erhielten eine primäre Radio-Chemotherapie. 10 Patientinnen hatten zumindest eine Linie platinhaltige Kombinationschemotherapie. 6 Patientinnen erhielten Bevacizumab. Mehr als die Hälfte der Patientinnen (n=6, 55%) erlitten ein Rezidiv an vorbestrahlter Lokalisation. Im Mittel wurden 8 Zyklen (1-17) Pembrolizumab verabreicht. Die Therapie wurde gut vertragen. Bei einer Patientin musste auf Grund einer Kolitis eine Therapiepause von 6 Wochen eingehalten werden. 18% der Patientinnen zeigten ein partielles Ansprechen (PR), 18% eine Krankheitsstabilisierung (SD), dies entspricht einer „clinical benefit rate“ von 36%. Eine Patientin zeigte eine partielle Remission im Bereich der Leber, eine weitere im Bereich der Lunge und des Knochens. Die Dauer des Therapieansprechens erstreckt sich bei aktuell laufender Therapie über 52 bzw. 20 Wochen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 26 (3- 53) Wochen. Die 6-Monats-Überlebensrate betrug 65%. Von 5 Patientinnen mit hoher PD-L1 Expression im Tumorgewebe, zeigten 3 ein Therapieansprechen.
Schlussfolgerung: Pembrolizumab zeigt eine vielversprechende Wirkung, bei guter Verträglichkeit, bei intensiv vortherapierten Patientinnen mit rezidiviertem Zervixkarzinom.Objectives: Patients with advanced cervical cancer still face a grim prognosis and lack viable therapy options. Immunotherapies are a new promising treatment option for patients with recurrent, metastatic or persisent cervical cancer. This study aims to investigate the efficacy and safety of the PD-1 antibody Pembrolizumab in heavily pretreated patients with recurrent cervical cancer. Probable predictive values are assessed via immunhistochemical analysis.
Methods: Data from consecutive patients treated with pembrolizumab at a single academic institution were assessed. Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) status and microsatellite instability were assessed from tumor samples. Irrespective of PD-L1 expression status, pembrolizumab was administered at fixed dose of 200 mg intravenously every 3 weeks. Treatment response was evaluated by computed tomography, using iRECIST (2017) criteria. Descriptive statistics were performed.
Results: In total, 11 heavily pretreated patients with recurrent cervical cancer received pembrolizumab. Of those, 2 (18%) patients showed partial response and 2 (18%) patients showed disease stabilization on computed tomography, resulting in a clinical benefit rate of 36%. These 4 patients are still on treatment and durable antitumor activity of up to 52 weeks was observed. Treatment was generally well tolerated with 1 patient showing dose-limiting toxicity. Median overall survival was 26 (3Y53) weeks, and a 6-month overall survival rate of 65% was observed. Of the 5 patients with high PD-L1 expression, 3 showed response to treatment.
Conclusions: Pembrolizumab shows promising activity in heavily pretreated patients with recurrent cervical cancer in a real-life clinical setting. Treatment was generally well tolerated, and adverse effects were manageable. Growing evidence supports the use of pembrolizumab in this group of patients.Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersArbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)512441
Analysis of a potential cellular receptor for the cytoplasmic tail of CD45 (ct-CD45)
No full textDie lösliche zytoplasmatische Domäne von CD45 (ct-CD45) entsteht durch sequenzielle Proteolyse der Tyrosin-Proteinphosphatase (PTP) CD45 in humanen Phagozyten. Nach der Freisetzung aus diesen Zellen, bindet ct-CD45 an humane T-Lymphozyten und hemmt deren Proliferation und Zytokinsynthese in vitro. Eine Folgestudie zeigte, dass ct-CD45 ein löslicher Bestandteil im humanen Plasma ist, der Anteil an dessen immunregulatorischer Komponente hat. Dabei wurde beobachtet, dass die Konzentration von ct-CD45 im Plasma von Patienten mit rheumatoider Arthritis oder systemischem Lupus erythematodes niedriger ist als bei gesunden Personen. Dies deutet darauf hin, dass ct-CD45 als negativer Regulator dieser Autoimmunerkrankungen fungieren könnte. Eine besondere Eigenschaft von ct-CD45 ist die präferentielle Hemmung von T-Zellen, die vergleichsweise schwache Aktivierung erfahren - beispielsweise durch alleinige Stimulation der CD3-Signalkette des T-Zellrezeptors - während Zellen, die durch CD3 und CD28 co-stimuliert werden, nicht in ihrer Funktion beeinträchtigt sind. Die Genexpression von in der Gegenwart von ct-CD45 aktivierten T-Lymphozyten weist Gemeinsamkeiten mit ruhenden, quieszenten Lymphozyten auf. So wurde u.a. niedrige Expression von Cyclinen und Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) festgestellt, während der CDK-Inhibitor p27kip1 sowie die mutmaßlichen transkriptionellen Regulatoren KLF2 und SLFN12, vermehrt in diesen Zellen exprimiert waren. Jedoch blieb bisher unklar, durch welchen zellulären Rezeptor ct-CD45 diese Veränderungen der Genexpression von T-Lymphozyten vermittelte.
In dieser Arbeit untersuchten wir mit Toll-like receptor 4 (TLR4) einen möglichen Rezeptor von ct-CD45. Stimulierung der Jurkat NFB-eGFP TLR4/CD14 Reporter-Zelllinie mit ct-CD45 führte zur dosisabhängigen, NFB-vermittelten Expression des eGFP-Reportergens. Im Gegensatz dazu führte ct-CD45 zu keiner NFB-Aktivierung in Reporter-Zellen mit transgener Expression des TLR2/6-Heterodimers. Ferner kam es zu keiner Stimulation von NFB und zwei weiterer Transkriptionsfaktoren AP-1 und NFAT in einer Triple-Parameter-Reporterzelllinie mit endogener TLR5-Expression. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die durch ct-CD45-induzierte Expression von eGFP in TLR4/CD14-Reporterzellen von verschiedenen TLR4-Inhibitoren gehemmt wurde.
In weiteren Experimenten wurde die direkte Interaktion von TLR4 und ct-CD45 analysiert. In einem in vitro Testsystem wurde eine dosisabhängige Bindung von rekombinantem TLR4-Protein an immobilisiertes ct-CD45 beobachtet, welche durch das oxidierte Phospholipid oxPAPC, einen CD45 PTP-Inhibitor oder rekombinantes CD14 verringert wurde. Jedoch korrelierte die Bindung ct-CD45 nicht mit der TLR4-Expression von Zelllinien und konnte dort auch nicht durch TLR4-neutralisierende monoklonale Antikörper (mAk) oder durch oxPAPC, einem Antagonisten des mikrobiellen TLR4-Liganden Lipopolysaccharid (LPS), gehemmt werden. Dennoch führte die Blockade von TLR4 durch den mAk HTA125 zur teilweisen Aufhebung der durch ct-CD45-vermittelten Hemmung proliferierender humaner T-Lymphozyten. Bemerkenswerterweise führte die Behandlung mit einem weiteren TLR4-mAk W7C11 oder oxPAPC zur vollständigen Unterdrückung der T-Zellproliferation unabhängig von ct-CD45, was auf eine alternative Aktivierung von TLR4 hindeutet.
Da der TLR4-Ligand LPS ein bekannter Induktor der Reifung von, aus Monozyten differenzierten, Dendritischen Zellen (moDC) ist, schlussfolgerten wir, dass auch ct-CD45 diesen Prozess beeinflussen könnte. Tatsächlich führte die Behandlung von unreifen moDC mit ct-CD45 zur Hochregulierung der auf der Zelloberfläche exprimierten Reifungsmarker CD86 und CD71, während die Expression anderer Marker unverändert war, was eine unvollständige Reifung impliziert. Des Weiteren stimulierte ct-CD45 die Freisetzung des immunregulatorischen Zytokins IL-10 sowie von IL-12p40 in unreifen moDC und förderte die verstärkte Freisetzung von IL-10 durch zeitgleich mit LPS-behandelte Zellen. Hingegen induzierte ct-CD45 nicht die vermehrte Freisetzung der pro-inflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF- durch moDC. Wie bereits bei T-Lymphozyten beobachtet, führte die Blockade von TLR4 auf moDC zur teilweisen Aufhebung der von ct-CD45 vermittelten Effekte, da zwar die vermehrte Sekretion der Zytokine IL-10 und IL-12p40 gehemmt war, die Induktion der Reifungsmarker CD86 und CD71 jedoch nicht beeinflusst wurde.
Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass ct-CD45 ein immunregulatorischer Faktor für T-Zellen und moDC ist, der einen alternativen, nicht kanonischen TLR4-Aktivierungsweg induziert. Allerdings scheint ct-CD45 für die Bindung an TLR4 einen weiteren Co-Faktor zu benötigen. Diese Ergebnisse könnten die Grundlage für zukünftige Therapien von Autoimmunerkrankungen über alternative Aktivierungswege von TLR4 bilden.The soluble cytoplasmic tail of CD45 (ct-CD45) is a cleavage fragment of the prototypic receptor-like protein tyrosine phosphatase (PTP) CD45, that is generated during the activation of human phagocytes. Upon release to the extracellular space via activation-induced cell death, ct-CD45 was found to bind to primary human T cells and inhibits their proliferation and cytokine production in vitro. Further studies demonstrated that ct-CD45 is present in human plasma and contributes to its immunoregulatory characteristics. Interestingly, ct-CD45 levels were found to be diminished in patients suffering from rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus compared to healthy individuals, indicating a potential role for ct-CD45 in the regulation of these autoimmune diseases. In-depth analysis of T lymphocytes activated in the presence of ct-CD45 revealed that this factor preferentially inhibits cells receiving weak stimuli - such as CD3 activation in the absence of costimulatory signals - but not does not affect CD3/CD28 costimulation. T cells that are inhibited via ct-CD45 are characterized by a transcriptional profile reminiscent of quiescent lymphocytes, including low expression of cyclins and cyclin-dependent kinases (CDK), but high expression of the CDK inhibitor p27kip1 and of the putative transcriptional regulators KLF2 and SLFN12. However, a receptor mediating these downstream events remained unknown.
Here, we studied the potential role of Toll-like receptor 4 (TLR4) as a receptor for ct-CD45. Treatment of Jurkat NFB-eGFP TLR4/CD14 reporter cells with ct-CD45 induced reporter gene upregulation in a dose-dependent manner. Conversely, ct-CD45 did not promote the NFB-controlled eGFP induction in TLR2/6-transfected reporter cells and did not lead to the activation of the transcription factors NFB, AP-1 and NFAT in a Jurkat triple parameter reporter cell line with expression of endogenous TLR5. Furthermore, ct-CD45-dependent NFB activation could be blocked by various inhibitors of TLR4 signaling in the TLR4/CD14 reporter system.
We analyzed direct binding of ct-CD45 to TLR4 in an in vitro assay and observed dose-dependent binding of recombinant TLR4 to ct-CD45-coated microtiter plates, which could be diminished upon incubation with oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine (oxPAPC), CD45 PTP inhibitor or recombinant CD14 protein. However, ct-CD45 binding did not correlate with TLR4 expression in cell lines and could not be antagonized with two different monoclonal antibodies (mAb) against TLR4 or oxPAPC, which is known to competitively inhibit binding of the microbial ligand lipopolysaccharide (LPS) to TLR4. Nevertheless, TLR4 blockade via the mAb HTA125 partially reversed the ct-CD45 mediated inhibition of primary human T cell proliferation. Interestingly, application of another TLR4 mAb, W7C11, or of oxPAPC suppressed T cell proliferation independent of concomitant ct-CD45 treatment suggesting differential triggering of TLR4.
Since the TLR4 agonist LPS is known to potently induce the maturation of human monocyte-derived dendritic cells (moDC), we analyzed whether ct-CD45 also affects this process. Indeed, ct-CD45 induced upregulation of the maturation markers CD86 and CD71 but did not alter the expression of other cell surface markers, suggesting partial moDC activation. Furthermore, ct-CD45 treatment stimulated release of the anti-inflammatory cytokine IL-10 and of IL-12p40 by immature moDC and potentiated IL-10 production upon cotreatment with LPS. Ct-CD45 did not influence the secretion of the pro-inflammatory factors IL-6 and TNF- by moDC. As observed for T cells, TLR4 blockade was capable to partially antagonize ct-CD45 effects, since it prevented IL-10 and IL-12p40 induction but had no effect on CD86 and CD71 upregulation.
In summary, we could demonstrate that ct-CD45 acts as an immunoregulatory factor on human T lymphocytes and moDC via non-canonical TLR4 activation. However, our data suggest that ct-CD45 binding to TLR4 depends on the expression of another TLR4 accessory protein. These findings might have implications for future therapeutic approaches aiming to treat autoinflammatory diseases by differential engagement of TLR4.Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersArbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüftMedizinische Universität Wien, Diplomarb., 2020(VLID)490181