187118 research outputs found
Sort by
Transgenerational Relationship Between Mentalization and Mental Health
No full textObjectius. La capacitat de mentalitzar constitueix un factor fonamental en la salut mental, que transcendeix qualsevol diagnòstic específic i fins i tot la comprensió convencional dels símptomes (és a dir, transdiagnòstic i transsimptomàtic). Aquesta tesi va explorar fins a quin punt aquesta capacitat també pot ser transgeneracional, és a dir, si funciona com un factor de salut mental amb tanta potència que no només fomenta el benestar mental de l'individu, sinó que s'estén més enllà del jo, impregnant o irradiant-se a aquells que estan sota la seva cura. Específicament, vam voler examinar el seu impacte potencial en els infants a qui els cuidadors donen suport en el seu creixement i com aquesta influència evoluciona al llarg del desenvolupament analitzant l'associació transgeneracional entre la mentalització dels pares i la salut mental dels fills en dues etapes de desenvolupament diferenciades: la infància i l'adolescència. Aquest objectiu general es va desglossar en dos objectius específics abordats en els dos estudis que abasta aquesta dissertació: (1) sintetitzar l'evidència existent sobre l'associació de la mentalització dels pares amb la salut mental infantil (de 0 a 12 anys), i (2) avaluar empíricament aquesta associació en l'adolescència (de 12 a 18 anys), ja que aquesta etapa de desenvolupament està relativament poc explorada. Mètodes. Es van dur a terme dos estudis. L'estudi 1 va revisar 73 articles empírics per avaluar els vincles entre la mentalització dels pares, la psicopatologia infantil i el funcionament. L'estudi 2 va emprar una anàlisi de mediació transversal en una mostra comunitària de 264 díades pares-adolescents, avaluant la mentalització dels pares, la salut mental dels adolescents (depressió, ansietat, somatització, trets límit i resiliència) i la mediació a través de la mentalització dels adolescents. Resultats. L'estudi 1 va revelar associacions robustes: el 87% dels estudis van vincular la mentalització parental amb una reducció de la psicopatologia infantil (per exemple, ansietat, agressivitat) i una millora del funcionament socioemocional. Tanmateix, els biaixos culturals i de gènere (71% mostres occidentals; 33% incloent pares) van limitar la generalització. L'estudi 2 no va trobar efectes parentals directes en l'adolescència; en canvi, la mentalització dels adolescents va mediar completament tots els resultats. Això s'alinea amb els models de desenvolupament que postulen l'adolescència com una fase d'autonomia neurocognitiva. Conclusions. La mentalització dels pares és un factor de protecció transdiagnòstic, transsimptomàtic i transgeneracional durant la infància, però els seus efectes directes disminueixen en l'adolescència a mesura que emergeixen les habilitats de mentalització dels fills. Les intervencions culturalment inclusives dirigides a la mentalització dels pares primerenca -i a la mentalització adolescent més tard- podrien interrompre els cicles de psicopatologia.Objetivos. La capacidad de mentalizar constituye un factor fundamental en la salud mental, trascendiendo cualquier diagnóstico específico e incluso la comprensión convencional de los síntomas (es decir, transdiagnóstico y transintomático). Esta tesis exploró hasta qué punto esta capacidad puede ser transgeneracional; es decir, si funciona como un factor de salud mental con tal potencia que no solo fomenta el bienestar mental en el individuo, sino que se extiende más allá del yo, permeando o irradiando a quienes están bajo su cuidado. Específicamente, buscamos examinar su posible impacto en los niños a quienes los cuidadores apoyan en su crecimiento y cómo esta influencia evoluciona a lo largo del desarrollo, analizando la asociación transgeneracional entre la mentalización de los padres y la salud mental de los hijos en dos etapas de desarrollo diferenciadas: la infancia y la adolescencia. Este objetivo general se desglosó en dos objetivos específicos abordados en los dos estudios que componen esta tesis: (1) sintetizar la evidencia existente sobre la asociación entre la mentalización parental y la salud mental infantil (de 0 a 12 años), y (2) evaluar empíricamente esta asociación en la adolescencia (de 12 a 18 años), dado que esta etapa del desarrollo es relativamente poco explorada. Métodos. Se realizaron dos estudios. El Estudio 1 revisó 73 artículos empíricos para evaluar los vínculos entre la mentalización parental, la psicopatología infantil y el funcionamiento. El Estudio 2 empleó un análisis de mediación transversal en una muestra comunitaria de 264 díadas de padres y adolescentes, evaluando la mentalización parental, la salud mental adolescente (depresión, ansiedad, somatización, rasgos limítrofes y resiliencia) y la mediación a través de la mentalización adolescente. Resultados. El Estudio 1 reveló asociaciones sólidas: el 87 % de los estudios vincularon la mentalización parental con una reducción de la psicopatología infantil (p. ej., ansiedad, agresión) y una mejora del funcionamiento socioemocional. Sin embargo, los sesgos culturales y de género (71 % de muestras occidentales; 33 % incluyendo padres) limitaron la generalización. El Estudio 2 no encontró efectos parentales directos en la adolescencia; en cambio, la mentalización adolescente mediaba plenamente todos los resultados. Esto concuerda con los modelos de desarrollo que postulan la adolescencia como una fase de autonomía neurocognitiva. Conclusiones. La mentalización de los padres es un factor protector transdiagnóstico, transintomático y transgeneracional en la infancia, pero sus efectos directos disminuyen en la adolescencia a medida que emergen las habilidades de mentalización de los hijos. Las intervenciones culturalmente inclusivas dirigidas a la mentalización de los padres en etapas tempranas -y a la mentalización adolescente en etapas posteriores- podrían interrumpir los ciclos de psicopatología.Objectives. The capacity to mentalize constitutes a fundamental factor in mental health, transcending any specific diagnosis and even the conventional understanding of symptoms (i.e., transdiagnostic and trans-symptomatic). This thesis explored the extent to which this capacity may also be transgenerational-that is, whether it functions as a mental health factor of such potency that it not only fosters mental well-being in the individual but extends beyond the self, permeating or radiating to those under their care. Specifically, we aimed to examine its potential impact on the children whom caregivers are supporting in their growth and how this influence evolves across development by analyzing the transgenerational association between parents' mentalization and offspring's mental health in two differentiated developmental stages: childhood and adolescence. This overall aim broke down into two specific objectives addressed in the two studies encompassed in this dissertation: (1) to synthesize the extant evidence on the association of parents' mentalization with child mental health (ages 0-12), and (2) to empirically assess this association in adolescence (ages 12-18), since this developmental stage is relatively little explored. Methods. Two studies were conducted. Study 1 reviewed 73 empirical articles to evaluate links between parents' mentalization, child psychopathology, and functioning. Study 2 employed cross-sectional mediation analysis in a community sample of 264 parent-adolescent dyads, assessing parents' mentalization, adolescent mental health (depression, anxiety, somatization, bordeline features, and resilience), and mediation via adolescent mentalizing. Results. Study 1 revealed robust associations: 87% of studies linked parental mentalization to reduced child psychopathology (e.g., anxiety, aggression) and improved socioemotional functioning. However, cultural and gender biases (71% Western samples; 33% including fathers) limited generalizability. Study 2 found no direct parental effects in adolescence; instead, adolescent mentalizing fully mediated all outcomes. This aligns with developmental models positing adolescence as a phase of neurocognitive autonomy. Conclusions. Parents' mentalization is a transdiagnostic, trans-symptomatic, and transgenerational protective factor in childhood, but its direct effects wane in adolescence as offspring's mentalizing skills emerge. Culturally inclusive interventions targeting parents' mentalization early-and adolescent mentalizing later-could disrupt cycles of psychopathology
Structural and functional implications of Robertsonian fusions in the mouse germline
No full textLes reorganitzacions cromosòmiques poden donar lloc a l'aparició de noves espècies, atès que alteren l'estructura tridimensional del genoma i afavoreixen l'aïllament reproductiu entre poblacions divergents. No obstant això, els mecanismes moleculars subjacents encara no han estat completament elucidats. En aquest context, les poblacions naturals que presenten fusions Robertsonianes (Rb) constitueixen un model excepcional per a l'estudi d'aquests processos evolutius. Aquest és el cas particular del sistema Rb de Barcelona (BRbS), caracteritzat per ratolins amb un nombre diploide variable, comprès entre 28 i 40 cromosomes, degut a la presència de fusions Rb en estat polimòrfic (és a dir, en homozigosi i/o heterozigosi). En el marc d'aquesta tesi, s'ha analitzat l'espermatogènesi de ratolins del BRbS, amb un èmfasi especial en la recombinació meiótica. Els objectius principals han estat: (i) examinar les alteracions de la fertilitat derivades de les fusions Rb i (ii) caracteritzar les modificacions en la recombinació associades a aquestes mateixes fusions. Per assolir aquests objectius, s'ha emprat una aproximació metodològica integradora, que inclou estudis citogenètics, anàlisi de l'estructura poblacional, seqüenciació genòmica i valoració morfològica d'espermatozoides. La seqüenciació genòmica ha englobat tant l'anàlisi transcriptòmic de l'expressió gènica com la seqüenciació d'ADN monocatenari per a la identificació dels llocs d'inici de la recombinació meiótica (Double Strand Breaks, DSBs). Pel que fa al primer objectiu, els resultats obtinguts posen de manifest una interacció complexa entre les reorganitzacions cromosòmiques i la meiosi. Malgrat que les fusions Rb retarden lleugerament la profase I, no n'impedeixen la progressió, la qual cosa evidencia una certa tolerància reproductiva davant la variació cromosòmica. S'ha observat un increment de les interaccions inter-cromosòmiques en ratolins Rb en comparació amb ratolins salvatges, incloent-hi la participació recurrent dels cromosomes sexuals en aquestes associacions. Paral·lelament, les dades d'expressió gènica han posat de manifest que les fusions Rb indueixen canvis transversals en tot el conjunt cromosòmic, i no exclusivament en els cromosomes implicats en la fusió. A més, el teixit testicular presenta un estat proinflamatori, caracteritzat per activació de gens ribosòmics i una reducció en l'expressió de gens relacionats amb l'adhesió cel·lular. Així mateix, l'anàlisi morfològica d'espermatozoides ha permès identificar alteracions a la morfologia nuclear, en particular un escurçament del ganxo espermàtic. Quant al segon objectiu, s'han detectat canvis rellevants en la dinàmica de la recombinació meiótica. Les anàlisis poblacionals apunten a una major diferenciació genètica en ratolins Rb en relació amb els controls, fet que suggereix que les fusions limiten l'intercanvi genètic entre poblacions. Aquesta diferenciació s'ha vist reforçada per l'elevada diversitat d'al·lels de Prdm9 detectada en aquest estudi. A més, l'anàlisi d'alta resolució (kb) dels DSBs ha permès delimitar regions d'alta recombinació independents de Prdm9 en ratolins Rb, la qual cosa suggereix l'existència de mecanismes adaptatius alternatius per a l'inici de la recombinació. Paral·lelament, el nombre d'entrecreuaments cromosòmics (crossovers, COs) observats en ratolins Rb és inferior al dels controls, amb una distribució més telomèrica, atribuïble a un efecte centromèric accentuat i a una major interferència entre COs. Finalment, s'ha comprovat una reducció en la càrrega de la proteïna centromèrica CENP-A en ratolins Rb, especialment en els casos en què els cromosomes fusionats no arriben a sinapsar completament. Malgrat les alteracions descrites, els ratolins Rb conserven la fertilitat. Aquests resultats posen en relleu mecanismes moleculars que permeten a determinades poblacions naturals tolerar reorganitzacions genòmiques de gran magnitud, garantint alhora la preservació de funcions essencials. En síntesi, les evidències presentades en aquesta tesi mostren com les reorganitzacions cromosòmiques poden constituir un motor en l'origen de noves espècies.Las reorganizaciones cromosómicas pueden originar nuevas especies, pues alteran la estructura tridimensional del genoma y facilitan el aislamiento reproductivo entre poblaciones divergentes. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes aún no se comprenden completamente. En este contexto, poblaciones naturales que presentan fusiones Robertsonianas (Rb) son un modelo único que nos permite estudiar estos procesos evolutivos. Este es el caso particular del sistema Rb de Barcelona (BRbS), caracterizado por tener ratones con un número diploide variable de entre 28 y 40 cromosomas, debido a la presencia de fusiones Rb en estado polimórfico (esto es, en homocigosis y/o heterocigosis). En esta tesis, hemos estudiado la espermatogénesis de ratones del BRbS, con un interés particular en la recombinación meiótica. Concretamente hemos abordamos dos objetivos: (i) estudiar los problemas de fertilidad derivados de las fusiones Rb y (ii) analizar las alteraciones en la recombinación asociadas con estas mismas. Para ello hemos empleado una metodología integradora que combina el estudio citogenético, el análisis de la estructura poblacional, la secuenciación genómica y la evaluación morfológica de espermatozoides. La secuenciación genómica incluye el análisis transcriptómico para evaluar la expresión de genes, así como la secuenciación de ADN de cadena simple para detectar los sitios de iniciación de la recombinación meiótica (Double Strand Breaks, DSBs). Con respecto al primer objetivo, nuestros resultados revelaron una compleja interacción entre las reorganizaciones cromosómicas y la meiosis. Aunque las fusiones Rb retrasan levemente la profase I, no impiden su progresión indicando tolerancia reproductiva a la variación cromosómica. Específicamente, hemos detectado un aumento en las interacciones entre cromosomas en ratones Rb en comparación con ratones salvajes sin fusiones. Esta reorganización incluye a los cromosomas sexuales, pues se asocian de forma recurrente con los autosómicos. Además, los datos de expresión genética indicaron que las fusiones Rb provocan cambios generalizados en todos los cromosomas, y no exclusivamente en los fusionados. Además, el testículo presenta un estado proinflamatorio, con activación de genes ribosomales y baja expresión de genes involucrados en la adhesión celular. Además, hemos detectado cambios morfológicos en la cabeza del espermatozoide, destacando un gancho más corto. En cuanto al segundo objetivo, hemos detectado importantes cambios en la recombinación meiótica. Los análisis a nivel poblacional revelaron mayor diferenciación genética en ratones Rb que en los controles, sugiriendo que las fusiones restringen el intercambio genético entre poblaciones. A esta diferenciación genética también contribuye la gran diversidad de alelos de Prdm9 detectados en este estudio. Además, el análisis de alta resolución (kb) de DSBs nos ha permitido identificar regiones con alta recombinación independientes de Prdm9 en ratones Rb, indicando mecanismos adaptativos para iniciar la recombinación. Por otra parte, el número de entrecruzamientos cromosómicos (crossovers, COs) es menor en ratones Rb y su localización más telomérica, debido a un mayor efecto centromérico y de interferencia entre COs. Finalmente, hemos detectado menor carga de la proteína centromérica CENP-A en ratones Rb, particularmente cuando los cromosomas fusionados no están completamente sinapsados. A pesar de las alteraciones observadas, estos ratones Rb son fértiles. Por ello, estos resultados destacan mecanismos moleculares que permiten a poblaciones naturales tolerar grandes reorganizaciones genómicas y preservar a la vez sus funciones celulares. En resumen, los cambios aquí descritos muestran cómo las reorganizaciones cromosómicas pueden desencadenar la formación de nuevas especies.Chromosomal rearrangements can drive speciation by reshaping the genome architecture and facilitating reproductive isolation between divergent populations. Yet, the molecular mechanisms behind this pattern are not fully understood. In this context, natural populations of house mice carrying Robertsonian (Rb) fusions serve as a valuable natural model for examining these evolutionary processes. In particular, the Barcelona Rb system (BRbS) features polymorphic Rb fusions, in both homozygous and heterozygous states, resulting in mice with diploid numbers ranging from 28 to 40 chromosomes. In this thesis, we investigated the spermatogenesis in mice from the BRbS, paying special attention to meiotic recombination. Specifically, we addressed two interconnected objectives: (i) to evaluate fertility costs and meiotic functional constraints imposed by Rb fusions; and (ii) to analyze changes in the recombination landscape associated with Rb fusions. To archive these objectives, we employed an integrative methodological framework by combining cytogenetics, population structure analysis, highthroughput sequencing and morphological evaluation of sperm. High-throughput sequencing approaches included transcriptomic profiling to assess gene expression changes and single-strand DNA sequencing to map genome-wide double-strand break initiation sites. Regarding to the first objective, our findings revealed a complex interplay between conserved meiotic mechanisms and chromosomal reorganizations. While Rb fusions induced mild delays during prophase I, they did not prevent successful meiotic completion, highlighting the resilience to large-scale structural variation. Specifically, Rb mice exhibit an increased frequency of heterologous chromosomal interactions relative to wild mice without Rb fusions. This reorganization also extends to the sex chromosomes which exhibited frequent associations with autosomes. Moreover, genome-wide transcriptomic data indicated that Rb fusions can lead to widespread gene expression changes, not limited to fused chromosomes. In testicular tissue, we detected a pro-inflammatory profile, up-regulation of ribosomal genes, and down-regulation of genes involved in cell-to-cell adhesion. Additionally, these molecular alterations were accompanied by sperm head morphological changes, including shorter hook and thinner head. As for the second objective, we detected key signatures of meiotic recombination dynamics associated with Rb fusions. Population-level analyses revealed significant genetic differentiation patterns of Rb fusions, suggesting an incipient role in limiting genetic exchange between populations. The diversity of Prdm9 alleles further modulated these effects, as distinct variants generate population-specific recombination signatures. Fine-scale mapping of DSB formation uncovered an increased use of PRDM9-independent recombination hotspots in Rb carriers, indicating adaptive recombination initiation mechanisms. Additionally, crossover (CO) formation was systematically reduced in Rb mice and redistributed toward telomeric regions, likely due to a high centromeric effect and increased CO interference. Lastly, we detected that the assembly of the centromeric protein CENP-A was reduced in Rb mice, particularly in alternative configurations of Rb fusions. Despite the observed alterations, overall fertility remained preserved in Rb mice. These results highlighted the balancing mechanisms that enable natural populations to accommodate large-scale genome reorganizations while preserving essential cellular functions. Overall, the observed chromatin remodeling, transcriptomic responses, and recombination landscape shifts provided critical insights into the mechanisms by which chromosomal rearrangements can drive speciation
Deciphering the role of the neuroimmune response in a mouse model of mitochondrial disease
No full textEls mitocondris són essencials per al manteniment de l'homeòstasi cel·lular, i la seva funció és especialment crítica al sistema nerviós central. Les mutacions genètiques que afecten la funció mitocondrial causen malalties mitocondrials primàries (MM), un grup de trastorns rars però fatals que sovint afecten el cervell i que actualment no tenen cura. La Síndrome de Leigh (SL) és la MM pediàtrica més comuna i l'encefalopatia mitocondrial més freqüent en infants. La SL està freqüentment associada a una deficiència del complex I (CI). Dins d'aquest context, les mutacions al gen NDUFS4, una subunitat del CI, són una causa important de la SL. El ratolí knockout per Ndufs4 (Ndufs4KO) és un model animal àmpliament utilitzat per estudiar la patologia de la SL, ja que recapitula les principals característiques de la malaltia humana: neurodegeneració en àrees específiques com el bulb olfactori (BO), els nuclis vestibulars i el cerebel, alteracions motores i respiratòries i una esperança de vida reduïda. Aquesta afectació regional i cel·lular específica, però, encara no està del tot explicada. El model Ndufs4KO es caracteritza per la presència de gliosi progressiva en les àrees afectades. Estudis recents han posat de manifest el paper actiu de la micròglia en la neurodegeneració observada en aquest model. La seva depleció, així com la dels macròfags perifèrics, s'ha associat amb una millora clínica remarcable, cosa que indica que la resposta neuroimmune és un factor central en la patogènesi. En els darrers anys, s'ha proposat que els mitocondris són clau en la regulació de resposta immune. En el context de disfunció mitocondrial, els àcids nucleics mitocondrials poden alliberar-se al citosol, on són detectats per receptors immunes. Això condueix a l'activació de vies antivirals, incloent-hi respostes d'interferó de tipus I (IFN-I). L'activació aberrant d'aquestes vies s'ha relacionat amb malalties neurodegeneratives i, més recentment, amb les MM. En aquesta línia, el nostre grup d'investigació va identificar un increment de l'expressió de gens antivirals en neurones GABAèrgiques deficients en Ndufs4 al BO. En aquesta tesi, hem demostrat que la deleció de Ndufs4 indueix l'expressió de gens antivirals en regions cerebrals afectades. També hem demostrat que la deleció del gen Ifnar1, que codifica per una subunitat del receptor d'IFN-I, atenua parcialment aquesta resposta i modula la reactivitat microglial, però no modifica la progressió de la malaltia, suggerint que la senyalització de IFN-I no és un factor clau en la patologia. A més, hem identificat que el sensor citosòlic d'ARN de doble cadena Protein Kinase R (PKR) contribueix a la malaltia. La inhibició de PKR allarga significativament la supervivència i redueix la microgliosi en el ratolí Ndufs4KO. També hem determinat que PKR participa en la patologia mitjançant vies proinflamatòries, i que el seu efecte perjudicial és independent de la inhibició de la síntesi proteica. Altrament, també hem estudiat la resposta neuroimmune mitjançant RNA-Seq de cèl·lules CD11b+ en diversos models. El perfil d'expressió gènica de les cèl·lules mieloides en els ratolins Ndufs4KO mostra que la senyalització antiviral es produeix no només en neurones, sinó també en cèl·lules CD11b+. A més, hem identificat que la senyalització antiviral a cèl·lules mieloides depèn de IFN-I, però que el increment de PKR en altres tipus de cèl·lules és parcialment independent de IFN-I. Proposem que la disfunció mitocondrial en neurones inicia una resposta antiviral que és posteriorment propagada i amplificada per les cèl·lules del sistema immune. Per últim, hem explorat l'impacte de la deficiència intrínseca de Ndufs4 en la micròglia mitjançant RNA-Seq de cèl·lules CD11b+ en ratolins amb deficiència de Ndufs4 només en neurones. En conjunt, en aquesta tesi hem identificat una resposta antiviral induïda per disfunció mitocondrial que constitueix esdeveniment patogènic rellevant en les MM, que potser explorat com a diana terapèutica.Las mitocondrias son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis celular, y su función es especialmente crítica en el sistema nervioso central. Las mutaciones genéticas que afectan la función mitocondrial causan enfermedades mitocondriales primarias (EM), un grupo de trastornos poco frecuentes pero letales que a menudo afectan al cerebro y que actualmente no tienen cura. El síndrome de Leigh (SL) es la EM pediátrica más común y la encefalopatía mitocondrial más frecuente en niños. El SL suele asociarse a una deficiencia del complejo I (CI). En este contexto, las mutaciones en el gen NDUFS4, que codifica una subunidad del CI, constituyen una causa importante de SL. El ratón knockout para Ndufs4 (Ndufs4KO) es un modelo animal ampliamente utilizado, ya que reproduce las principales características del SL en humanos neurodegeneración en áreas específicas como el bulbo olfatorio (BO), los núcleos vestibulares y el cerebelo, alteraciones motoras y respiratorias, y una esperanza de vida reducida. Sin embargo, esta afectación específica a nivel regional y celular aún no se comprende completamente. El modelo Ndufs4KO se caracteriza por la presencia de gliosis progresiva en las áreas afectadas. Estudios recientes han puesto de manifiesto el papel activo de la microglía en la neurodegeneración observada en este modelo. Su eliminación, así como la de los macrófagos periféricos, se ha asociado con una mejora clínica significativa, lo que indica que la respuesta neuroinmune es un factor central en la patogénesis. En los últimos años, se ha propuesto que las mitocondrias desempeñan un papel clave en la regulación de la respuesta inmune. En el contexto de disfunción mitocondrial, los ácidos nucleicos mitocondriales pueden liberarse al citosol, donde son detectados por receptores inmunes. Esto conduce a la activación de vías antivirales, incluyendo respuestas mediadas por interferón tipo I (IFN-I). La activación aberrante de estas vías se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas y, más recientemente, con las EM. En esta línea, nuestro grupo de investigación identificó un aumento en la expresión de genes antivirales en neuronas GABAérgicas deficientes en Ndufs4 en el BO. En esta tesis hemos demostrado que la deleción de Ndufs4 induce la expresión de genes antivirales en regiones cerebrales afectadas. También hemos mostrado que la eliminación del gen Ifnar1, que codifica una subunidad del receptor de IFN-I, atenúa parcialmente esta respuesta y modula la reactividad microglial, pero no modifica la progresión de la enfermedad, sugiriendo que la señalización de IFN-I no es un factor clave en la patología. Además, hemos identificado que el sensor citosólico de ARN de doble cadena Protein Kinase R (PKR) contribuye al desarrollo de la enfermedad. La inhibición de PKR prolonga significativamente la supervivencia y reduce la microgliosis en el ratón Ndufs4KO. También hemos determinado que PKR participa en la patología mediante vías proinflamatorias, y no mediante la inhibición de la síntesis proteica. Paralelamente, también hemos estudiado la respuesta neuroinmune mediante RNA-Seq de células CD11b+ en varios modelos. El perfil de expresión génica de las células mieloides Ndufs4KO muestra que la señalización antiviral ocurre también en células CD11b+. Además, hemos identificado que la señalización antiviral en células mieloides depende de IFN-I, mientras que el aumento de PKR en otros tipos celulares es parcialmente independiente de IFN-I. Proponemos que la disfunción mitocondrial en neuronas inicia una respuesta antiviral que posteriormente es propagada y amplificada por las células inmunes. Por último, hemos explorado el impacto de la deficiencia intrínseca de Ndufs4 en la microglía mediante RNA-Seq de células CD11b+ en ratones con deleción de Ndufs4 solo en neuronas. En conjunto, la presente tesis identifica una respuesta antiviral inducida por disfunción mitocondrial que constituye un evento patogénico relevante en las EM y que podría explorarse como diana terapéutica.Mitochondria are essential for maintaining cellular homeostasis, and their function is particularly critical in the central nervous system. Genetic mutations that impair mitochondrial function cause primary mitochondrial diseases (MDs), a group of untreatable, rare, and fatal disorders that often present with early-onset neurodegeneration. Leigh Syndrome (LS) is the most common pediatric mitochondrial disorder and the most prevalent mitochondrial encephalopathy in children, frequently associated with complex I (CI) deficiency. Among CI-related mutations, loss-of-function variants in the NDUFS4 gene are a leading cause of autosomal recessive LS. The Ndufs4 knockout (Ndufs4KO) mouse model faithfully recapitulates major features of the human disease, including region-specific neurodegeneration, motor and respiratory alterations, and early death. Pathology in this model exhibits marked regional and cell-type specificity, particularly affecting the vestibular nuclei, olfactory bulb (OB), and cerebellum. However, the mechanisms underlying this selective vulnerability remain incompletely understood. Progressive gliosis in affected regions is a hallmark of Ndufs4KO pathology and correlates with disease severity. Recent evidence demonstrates that microglia contribute to neurodegeneration, as both pharmacological and genetic ablation of these cells delays disease onset, reduces gliosis, and preserves neuronal integrity. Depletion of both microglia and peripheral macrophages has an even broader therapeutic effect and abolishes major pathological hallmarks, highlighting the central role of the neuroimmune response in driving disease progression. Notably, MD patients, including LS, show neuroinflammation and broader immune aterations. In recent years, mitochondria have emerged as key regulators of immune signaling. In the context of mitochondrial dysfunction, mitochondrial nucleic acids (mtNAs) can be released into the cytosol, where they are sensed as danger signals by immune sensors. This leads to the activation of antiviral pathways, including type I interferon (IFN-I) responses. Aberrant activation of such pathways has been linked to neurodegenerative diseases and, more recently, to MD. Supporting this, previous work from our group uncovered an antiviral transcriptional signature in Ndufs4-deficient GABAergic neurons from the OB. In this thesis, we show that loss of Ndufs4 leads to a robust upregulation of antiviral and IFN-stimulated proteins in vulnerable brain regions. We demonstrate that genetic ablation of Ifnar1, which encodes for a subunit of the IFN-I receptor, partially attenuates this response and modulates microglial reactivity, but does not prevent disease progression, suggesting that IFN-I signaling is not a major driver of pathology. Furthermore, we identify the cytosolic double-stranded RNA sensor Protein Kinase R (PKR) as a key antiviral effector that contributes to disease. Postnatal knockdown of PKR significantly extends survival and reduces microgliosis. We validate PKR activation and show that it contributes to pathology through proinflammatory signaling, independently of its canonical role in inhibiting protein synthesis. Finally, we explore the neuroimmune compartment by performing bulk RNA-Seq and RNA-Seq of CD11b+ cells in several models. Transcriptomic profiling of microglia/macrophages from Ndufs4KO mice reveals that antiviral signaling occurs not only in neurons but also in CD11b+ cells. We further identify that antiviral signaling in myeloid cells is dependent on IFN-I, but that PKR upregulation in other cell-types is partially independent of IFN-I. We propose that mitochondrial dysfunction in neurons initiates an antiviral-like cascade that is further propagated and amplified by the neuroimmune compartment. Lastly, we explore the impact of intrinsic Ndufs4 deficiency in microglia by performing RNA-Seq of CD11b+ cells from neuron-specific Ndufs4 KO mice. Altogether, this thesis identifies mitochondria-elicited antiviral signaling as a novel and pathogenic event in MD. These findings broaden our understanding of how immune dysregulation contributes to neurodegeneration in MD and open new avenues for therapeutic intervention
Scars of time layered landscapes and valuation processes in a postindustrial site of the Catalan Pyrenees
No full textAltres ajuts: Juan de la Cierva - Incorporación Programme (ref. IJC2020-045538-I)Postindustrial sites have garnered significant attention in the social sciences and humanities, particularly concerning the complexities of their abandonment. This article contributes to these debates by empirically examining the processes of valuation within the dynamics of abandonment, restoration, and resignification, with a focus on the Berguedà region in the Catalan Pyrenees. Specifically, we trace the landscape transformations caused by open-pit coal mining, analysing how exposed excavation walls have revealed unique fossils that prompt a revaluation of the destructive effects of coal extraction. We demonstrate how these fossils can be understood as both natural and social, allowing for a geological reading of the landscape alongside an incisive historical one. As scars, they not only reveal diverse geological sediment layers but also offer insightful perspectives on the complex and shifting processes of valuation, devaluation, and revaluation that co-shape postindustrial landscapes
Integrative diagnosis of sickle cell disease patients for personalized medicine
No full textLa malaltia de cèl·lules falciformes (MCF) és un trastorn multiorgànic autosòmic recessiu poc freqüent, causat per la producció d'una variant anòmala de l'hemoglobina adulta (HbA), anomenada hemoglobina falciforme (HbS). El terme MCF engloba diferents tipus d'herència de l'al·lel βS. Pot presentarse per herència homozigota de dos al·lels βS (βSβS), responsable de la forma més comuna i greu de la malaltia. Alternativament, l'herència pot ser heterozigota composta; les formes més habituals són la coherència de l'al·lel βS amb un al·lel de βtalassèmia, que dona lloc a la talassèmia HbSβ⁰ o HbSβ⁺, o la coherència de l'al·lel βS amb l'al·lel βC, originant la malaltia HbSC. La HbS modifica les propietats reològiques dels eritròcits (RBC), provocant oclusió vascular i hemòlisi crònica, els principals signes distintius de la malaltia. A més, aquestes complicacions desencadenen nombroses manifestacions cròniques i agudes, complexes i imprevisibles, que empitjoren amb el temps. La hidroxiurea (HU) continua sent el tractament convencional de referència, ja que augmenta la síntesi d'hemoglobina fetal (HbF) i redueix la falciformació, mentre que els intercanvis crònics de RBC s'indiquen habitualment en pacients amb complicacions greus o recurrents per prevenir la seva reaparició. L'ectacito¬metria és un mètode consolidat per mesurar la deformabilitat dels RBC. Recentment, s'ha desenvolupat un complement denominat oxygenscan, que a més d'avaluar la deformabilitat, mesura la tendència dels RBC a falciformar se quan s'exposen a un gradient d'oxigen sota tensió de cisallament. Fins ara, la validació clínica de l'oxygenscan s'ha limitat a estudis amb mostres reduïdes i resultats sovint inconclusius. Per superar aquestes limitacions, en l'estudi d'oxygenscan més extens fins a dia d'avui en pacients amb MCF, es van definir dos paràmetres nous: Slope, que mesura la velocitat amb la qual els eritròcits falciformen durant la desoxigenació, i EI₂₀, que avalua la deformabilitat cel·lular a una tensió d'oxigen fixa (pO₂), permetent una caracterització més profunda del comportament dels eritròcits. Mitjançant anàlisis de regressió lineal i logística en un estudi multicèntric amb 679 mostres, es va demostrar que tant els paràmetres convencionals com els nous de l'oxygenscan discriminaven eficaçment entre els genotips de MCF i valoraven l'eficàcia del tractament amb HU, subratllant la seva utilitat potencial en la fenotipificació i l'avaluació clínica. Tot i que els pacients amb HbSβ⁰ sovint s'agrupen amb els de HbSS per la similitud en la presentació clínica, els resultats indiquen que els individus amb HbSβ⁰ presenten perfils inflamatoris i associacions amb dany renal distintius, mentre que els pacients amb HbSS mostren un perfil hemolític diferent. A més de l'anàlisi transversal, es va fer un seguiment longitudinal d'un subgrup de pacients sotmesos a intercanvi de RBC. En aquesta cohort, l'oxygenscan va resultar especialment valuós per al seguiment a llarg termini, ja que les variacions dels paràmetres de laboratori es reflectien en els paràmetres de l'oxygenscan. Tot i això, l'anàlisi individual va revelar que aquest assaig aporta informació clínica rellevant més enllà de la quantificació de HbS i HbF. En conclusió, l'oxygenscan és una tècnica altament sensible per avaluar l'eficàcia del tractament i per a la fenotipificació dels pacients. Donada la complexitat de la MCF i la possible insuficiència dels models estadístics simples per captar ne tota la complexitat, calen futurs estudis longitudinals que apliquin enfocaments avançats d'aprenentatge automàtic. D'aquesta manera, es podran contemplar relacions no lineals i interaccions entre múltiples variables i explorar més a fons les capacitats predictives dels paràmetres de l'oxygenscan sobre els resultats clínics en pacients amb MCF.La enfermedad de células falciformes (ECF) es un trastorno multiorgánico autosómico recesivo poco frecuente, causado por la producción de una variante anómala de la hemoglobina adulta (HbA), denominada hemoglobina falciforme (HbS). La ECF agrupa diferentes patrones de herencia del alelo βS. Puede presentarse como herencia homocigota de dos alelos βS (βSβS), responsable de la forma más frecuente y grave de la enfermedad. Alternativamente, la herencia puede ser heterocigota compuesta; las formas más comunes incluyen la coherencia del alelo βS con un alelo de βtalasemia, que da lugar a la talasemia HbSβ⁰ o HbSβ⁺, o la coherencia del alelo βS con el alelo βC, produciendo la enfermedad HbSC. La HbS altera las propiedades reológicas de los eritrocitos (RBC), conduciendo a vasooclusión y hemólisis crónica, los principales rasgos patognomónicos de la enfermedad. Además, estas complicaciones provocan múltiples manifestaciones crónicas y agudas, complejas e impredecibles, que se agravan con el tiempo. La hidroxiurea (HU) sigue siendo el tratamiento convencional de referencia, pues incrementa la síntesis de hemoglobina fetal (HbF) y reduce el proceso de falciformación, mientras que el recambio crónico de eritrocitos se indica habitualmente en pacientes con complicaciones graves o recurrentes para prevenir su reaparición. La ectacitometría es un método consolidado para medir la deformabilidad de los RBC. Más recientemente, se ha desarrollado un complemento llamado oxygenscan, que además de evaluar la deformabilidad, mide la tendencia de los RBC a falciformar cuando se exponen a un gradiente de oxígeno bajo tensión de cizallamiento. Hasta la fecha, la validación clínica del oxygenscan se ha limitado a estudios con tamaños de muestra reducidos y resultados a menudo inconcluyentes. Para superar estas limitaciones, en el estudio de oxygenscan más extenso realizado hasta hoy con pacientes de ECF, se definieron dos parámetros novedosos: Slope, que cuantifica la rapidez con la que los eritrocitos falciforman durante la desoxigenación, y EI20, que mide la deformabilidad celular a una tensión de oxígeno fija (pO₂), permitiendo así una caracterización más profunda del comportamiento de los eritrocitos. Mediante análisis de regresión lineal y logística en un estudio multicéntrico con 679 muestras, se demostró que tanto los parámetros convencionales como los nuevos de oxygenscan discriminan eficazmente entre los genotipos de ECF y evalúan la eficacia del tratamiento con HU, resaltando su utilidad potencial en la fenotipificación y valoración clínica. Aunque los pacientes con HbSβ⁰ suelen agruparse con los de HbSS dada la similitud en la presentación clínica, los hallazgos sugieren que los individuos con HbSβ⁰ presentan perfiles inflamatorios y asociaciones con daño renal distintivos, mientras que los pacientes con HbSS muestran un perfil hemolítico diferente. Además del análisis transversal, se realizó un seguimiento longitudinal en un subgrupo de pacientes sometidos a recambio de RBC. En esta cohorte, el oxygenscan resultó especialmente valioso para el monitoreo a lo largo del tiempo, ya que las variaciones en los parámetros de laboratorio se reflejaron en los parámetros de oxygenscan. No obstante, el análisis individual reveló que este ensayo aporta información clínica relevante que trasciende la cuantificación de HbS y HbF. En conclusión, el oxygenscan es una técnica altamente sensible para evaluar la eficacia del tratamiento y para la fenotipificación de los pacientes. Dada la complejidad de la ECF y la posible insuficiencia de modelos estadísticos simples para capturarla, se necesitan futuros estudios longitudinales que apliquen enfoques avanzados de aprendizaje automático. De esta manera, podrán contemplarse relaciones no lineales e interacciones entre múltiples variables y explorarse aún más las capacidades predictivas de los parámetros de oxygenscan sobre los resultados clínicos en pacientes con ECF.Sickle cell disease (SCD) is rare, autosomal recessive, multiorgan disorder caused by production of an abnormal variant of adult hemoglobin (HbA), called sickled hemoglobin (HbS). SCD is an umbrella term for different types of inheritance of βS allele. It can be homozygous inheritance of two βS alleles (βSβS) responsible for the most common and most severe type of SCD. Otherwise, the inheritance can be compound heterozygous, and most common forms are coinheritance of βS allele with a β-thalassemia allele, causing HbSβ0-thalassemia, HbSβ+-thalassemia or coinheritance of βS allele with βC causing the HbSC disease. HbS alters the rheological properties of red blood cells (RBCs) leading to vaso-occlusion and chronic hemolysis, the main hallmarks of the disease. Further, these complications cause myriads of complex and unpredictable chronic and acute complications that worsen over time. Hydroxyurea (HU) remains the standard conventional treatment that elevates fetal hemoglobin (HbF) synthesis and reduces sickling, while chronic RBC exchange procedures are typically indicated to patients with severe chronic and acute complications, to prevent their recurrence. Ektacytometry is a well-established method for measuring deformability of RBCs. More recently, a novel add-on, called the oxygenscan, has been developed. Besides RBC deformability, it also assesses the tendency of RBCs to sickle when exposed to an oxygen gradient, under shear stress. Clinical validation of oxygenscan has thus far been limited to a few studies with modest sample sizes and inconclusive results. To address these limitations, in this globally largest oxygenscan study in SCD patients, two novel oxygenscan parameters were developed: Slope that measures how rapidly RBCs sickle during deoxygenation and EI20 that measures RBC deformability at fixed oxygen tension (pO2), to enable deeper characterization of RBC behavior. Using linear and logistic regression analysis in a multi-centric study with 679 samples, it was demonstrated that both conventional and novel oxygenscan parameters effectively discriminate among SCD genotypes and HU treatment efficacy, underscoring their potential utility in phenotype characterization and clinical evaluation. Although HbSβ⁰ patients are often grouped with HbSS patients due to their comparable clinical presentation, findings from this research project suggest that HbSβ⁰ individuals may have distinct inflammatory profiles and associations with kidney damage, whereas HbSS patients show a different hemolytic profile. Apart from cross-sectional analysis, a group of patients that underwent RBC exchange were followed longitudinally. Within this cohort, oxygenscan analysis proved particularly valuable for longitudinal monitoring, as the changes in laboratory parameters were mirrored by oxygenscan parameters. However, patient-specific analysis indicated that this assay captures additional, clinically relevant information beyond HbS and HbF. Ultimately, oxygenscan is a highly sensitive technique useful to assess treatment efficacy and phenotyping of patients. As SCD is very complex and simple statistical models may be insufficient for capturing its complexity, future longitudinal studies applying complex machine learning approaches are needed. This way the complexity beyond linear relationships and interactions among different variables can be captured and the potential of oxygenscan parameters in predicting clinical outcomes in SCD patients can be further explored.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Genètica
Highly Sensitive Transmission-Mode Phase-Variation Permittivity Sensor Based on Resonance and Antiresonance
No full textThis article presents a strategy for implementing highly sensitive planar microwave permittivity sensors operating in transmission and based on the measurement of the phase of the transmission coefficient at a single frequency. The idea is to shunt-connect a sensitive element to the host line exhibiting a zero (resonance) and a pole (antiresonance) closely spaced. By this means, the phase of the transmission coefficient experiences a significant variation between the zero and the pole, and the sensitivity can be boosted up by tuning the frequency of operation to the pole frequency. The specific implementation consists of a shunt-connected step-impedance resonator (SIR) in parallel with an inductive strip. The effects of coupling between both elements are analyzed in detail. It is shown that such coupling (magnetic) limits the achievable sensitivity. Thus, a method to circumvent such coupling between the SIR and the inductive strip, thereby enhancing the sensitivity, is presented. The maximum sensitivity in the optimized prototype, without coupling, is Smax = -86.18∘, and the figure of merit (FoM), defined as the ratio between Smax and the area of the sensing region expressed in terms of the squared wavelength, is FoM = 17380°/ λ2
Novel Strategies to Improve the Efficacy and Safety of Antibody Drug Conjugates for HER2-Positive Breast Cancer
No full textEls conjugats anticòs-fàrmac (ADCs, per les seves sigles en anglès) han millorat el tractament de tumors hematològics i sòlids, amb onze teràpies aprovades i nombroses en investigació. Els ADCs dirigits a HER2 mostren una notable eficàcia clínica, amb dos aprovats per al càncer de mama HER2-positiu. Malgrat el seu èxit, la resistència intrínseca o adquirida i les toxicitats associades a la teràpia en limiten l'eficàcia. A més, no existeixen models preclínics adequats per avaluar les toxicitats associades a HER2. Per tant, persisteix la necessitat clínica de millorar l'eficàcia i la seguretat dels ADCs dirigits a HER2 per al tractament de tumors HER2-positius, així com de generar models murins adequats per predir les toxicitats relacionades amb HER2. En aquesta tesi, descrivim tres estratègies innovadores per millorar aquestes limitacions. Primer, descrivim la millora en l'eficàcia dels ADCs contra HER2 integrant agents inductors de senescència cel·lular, com ara inhibidors de CDK4/6, per augmentar el seu efecte bystander en tumors amb nivells baixos de HER2. Segon, presentem el desenvolupament d'un ADC dirigit a p95HER2, una forma truncada d'HER2 i antigen específic de tumor expressat en un subgrup de tumors HER2-positius, i demostrem selectivitat cap a tumors p95HER2-positius amb un major potencial de seguretat. Tercer, expliquem la generació d'un nou model de ratolí knock-in que expressa HER2 humà, proporcionant una nova eina per avaluar les toxicitats de les teràpies dirigides a HER2. En conjunt, les nostres contribucions avancen el camp dels ADCs per a tumors HER2-positius desenvolupant estratègies de tractament combinatori que milloren l'efectivitat, introduint nous ADCs potencialment més segurs i generant models murins innovadors per millorar l'avaluació de la toxicitat associada a aquestes teràpies, amb l'objectiu de millorar els resultats clínics en pacients amb càncer de mama HER2-positiu i, potencialment, en altres tipus tumorals.Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs, por sus siglas en inglés) han mejorado el tratamiento de tumores hematológicos y sólidos, con once terapias aprobadas y numerosas en investigación. Los ADCs dirigidos a HER2 muestran una notable eficacia clínica, con dos aprobados para el cáncer de mama HER2-positivo. A pesar de su éxito, la resistencia intrínseca o adquirida y las toxicidades asociadas a la terapia limitan su eficacia. Además, no existen modelos preclínicos adecuados para evaluar las toxicidades asociadas a HER2. Por tanto, persiste la necesidad clínica de mejorar la eficacia y seguridad de los ADCs dirigidos a HER2 para el tratamiento de tumores HER2-positivos, así como de generar modelos murinos adecuados para predecir las toxicidades relacionadas con HER2. En esta tesis, describimos tres estrategias innovadoras para mejorar estas limitaciones. Primero, describimos la mejora en la eficacia de los ADCs contra HER2 integrando agentes inductores de senescencia celular, como inhibidores de CDK4/6, para aumentar su efecto bystander en tumores con niveles bajos de HER2. Segundo, presentamos el desarrollo de un ADC dirigido a p95HER2, una forma truncada de HER2 y antígeno específico de tumor expresado en un subconjunto de tumores HER2-positivos, y demostramos selectividad hacia tumores p95HER2-positivos con una mayor potencial seguridad. Tercero, explicamos la generación de un nuevo modelo de ratón knock-in que expresa HER2 humano, proporcionando una nueva herramienta para evaluar las toxicidades de las terapias dirigidas a HER2. En conjunto, nuestras contribuciones avanzan el campo de los ADCs para tumores HER2-positivos desarrollando estrategias de tratamiento combinatorio que aumentan su efectividad, introduciendo nuevos ADCs potencialmente más seguros y generando modelos murinos innovadores para mejorar la evaluación de la toxicidad asociada a dichas terapias, con el objetivo de mejorar los resultados clínicos en pacientes con cáncer de mama HER2-positivo y potencialmente en otros tipos tumoralesAntibody drug conjugates (ADCs) have markedly advanced the treatment of hematological and solid tumors, with eleven therapies currently approved and numerous others under investigation. HER2-targeted ADCs have shown remarkable clinical efficacy, with two approved for treating HER2-positive breast cancer (BC). Despite these successes, challenges such as intrinsic or acquired resistance and therapy-associated toxicities limit their therapeutic efficacy. In addition, there are no appropriate preclinical mouse models to test the potential toxicities related to HER2 targeting. Therefore, there remains a clinical need to improve the efficacy and safety of HER2-targeting ADCs for treating HER2-positive tumors and to generate adequate murine models to predict HER2-targeting-related toxicities. In this thesis, we describe three innovative strategies to improve these limitations. First, we describe a strategy that enhances the efficacy of next-generation HER2-targeting ADCs by integrating cellular senescence-triggering agents, like CDK4/6 inhibitors, to increase their bystander effect in HER2-low tumors. Second, we present the development and preclinical assessment of a novel next-generation ADC targeting p95HER2, a truncated form of HER2 that is a tumor-specific antigen expressed in a subset of HER2-positive tumors, and demonstrate that it selectively targets p95HER2-positive tumors with a potentially improved safety profile. Third, we explain the generation of a novel knock-in mouse model expressing human HER2 under the murine Erbb2 promoter, providing a refined tool for evaluating the toxicities associated with HER2-targeted therapies. Collectively, these contributions advance the field of ADCs for HER2-positive tumors by developing combinatorial treatment strategies that increase their effectivity, introducing novel potentially safer ADCs, and generating innovative murine models to assess therapy-associated toxicity, ultimately aiming to improve patient outcomes in HER2-positive BC and potentially in other malignancies
Social inequalities in children's cognitive and socioemotional development: the role of home learning environments and early childhood education
No full textThis study uses high-quality longitudinal data from the Growing Up in Ireland study to examine the interplay between home learning environment (HLE) and early childhood education (ECE) in explaining children's skills development from 9 months to 5 years old across parental socioeconomic status (SES). Random-effects linear regression models show that: (1) supportive HLE improves children's cognitive and socioemotional skills and ECE quality critically fosters early socioemotional skills; (2) SES is associated with higher cognitive and socioemotional outcomes, while responsive and consistent parenting behaviours among low-SES families act as compensatory tools to improve their children's early socioemotional well-being; (3) high-quality ECE attendance compensates for children's behavioural problems in less responsive parenting environments, particularly among low-SES families, whereas literacy stimulation at home is necessary condition to benefit from highquality ECE attendance in early cognitive skills. Overall, HLE and ECE interact to each other in shaping social inequalities in children's early skills development
Del individuo al perfil. Verdad, sujeción y gobierno en la era de la IA
No full textLa intel·ligència artificial ha entrat en el terreny de la vida social amb molta força i s'ha convertit en una moda en boca de tothom en pocs anys. Això es deu al fet que ha aterrat en el territori generant una nova varietat d'assemblatges i associacions que ens fan albirar l'arribada d'una nova època. L'objectiu principal d'aquesta tesi és explorar el territori que ha obert la IA, examinar-ne les arrels i els fonaments i intentar descriure els efectes i reconfiguracions que ha produït en el món humà, principalment en termes de poder, agència, saber, subjectivitat i govern. La intel·ligència artificial obre alhora un món de possibles beneficis i de perills, de manera que aquest treball també pretén anticipar aquestes oportunitats i adversitats. Es tracta, com deia Michel Foucault, de proporcionar eines que han de servir per teixir tàctiques i estratègies contra el poder. Aquestes estratègies podrien passar perfectament per una reapropiació i ús de la IA. Finalment, aquesta investigació vol desmitificar una certa tendència dels discursos socials a la divinització i desmaterialització d'aquesta tecnologia revolucionària. Aquest estudi és també un exercici per mostrar la intel·ligència artificial aterrada, assemblada i associada en els plans humà i material. A partir de l'anàlisi de casos en àmbits diversos com la justícia, el treball o les xarxes socials, aquesta tesi mostra com la intel·ligència artificial està transformant les formes en què els individus se situen en el món, és a dir, com es subjecten, així com també les estratègies mitjançant les quals s'exerceixen el poder i el govern sobre la població. Els resultats mostren que aquesta transformació passa per l'elaboració de perfils, construïts a partir de les petjades que els individus deixen en el medi digital, que al seu torn permeten el desplegament d'un govern orientat al control de probabilitats d'ocurrència d'esdeveniments futurs i que evita, en gran mesura, la narrativa subjectiva.La inteligencia artificial ha entrado en el terreno de la vida social con mucha fuerza y se ha convertido en una moda en boca de todos en pocos años. Esto es debido a que ha aterrizado en el territorio generado una novedosa variedad de ensamblajes y asociaciones que nos hacer atisbar la llegada de una nueva época. El objeto principal de esta tesis es el de explorar el territorio que ha abierto la IA, explorar sus raíces y cimientos e intentar describir los efectos y reconfiguraciones que ha producido en el mundo humano, principalmente en términos de poder, agencia, saber, subjetividad y gobierno. La inteligencia artificial abre a la vez un mundo de posibles beneficios y de peligros, de forma que este trabajo también pretende realizar una anticipación de estas oportunidades y adversidades. Se trata, como decía Michel Foucault, de dar herramientas que deben servir para tejer tácticas y estrategias contra el poder. Estas estrategias podrían pasar perfectamente por una reapropiación y uso de la IA. Por último, esta investigación quiere desmitificar una cierta tendencia de los discursos sociales al endiosamiento y desmaterialización de esta revolucionaria tecnología, este estudio es también un ejercicio para mostrar la inteligencia artificial aterrizada, ensamblada y asociada en los planos humano y material. A partir del análisis de casos en ámbitos diversos como la justicia, el trabajo o las redes sociales, esta tesis muestra como la inteligencia artificial está transformando las formas en que los individuos se sitúan en el mundo, es decir como se sujetan, así como también las estrategias mediante las que se ejercen el poder y el gobierno sobre la población. Los resultados muestran que esta transformación pasa por la elaboración de perfiles, elaborados con los rastros que los individuos dejan en el medio digital, que a su vez permiten el despliegue de un gobierno que se dirige al control de probabilidades de ocurrencia de eventos futuros y que evade, en gran medida, la narrativa subjetiva.Artificial intelligence has entered the realm of social life with great force and has become a widely discussed trend in just a few years. This is because it has landed in this territory, generating a novel variety of assemblages and associations that allow us to glimpse the arrival of a new era. The main objective of this thesis is to explore the space that AI has opened, examine its roots and foundations, and attempt to describe the effects and reconfigurations it has produced in the human world, primarily in terms of power, agency, knowledge, subjectivity, and governance. Artificial intelligence simultaneously opens up a world of potential benefits and dangers, so this work also aims to anticipate these opportunities and challenges. As Michel Foucault said, it is about providing tools that serve to weave tactics and strategies against power. These strategies could very well involve the reappropriation and use of AI. Finally, this research seeks to demystify a certain tendency in social discourse to deify and dematerialize this revolutionary technology. This study is also an exercise in showcasing artificial intelligence as grounded, assembled, and associated within both human and material dimensions. Through case analyses in various fields such as justice, labor, and social networks, this thesis demonstrates how artificial intelligence is transforming the ways individuals position themselves in the world-that is, how they become subjects-as well as the strategies through which power and governance are exercised over the population. The results show that this transformation occurs through the creation of profiles, built from the traces individuals leave in the digital environment, which in turn enable the deployment of a form of governance aimed at controlling the probabilities of future events occurring while largely bypassing subjective narratives.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Persona i Societat en el Món Contemporan