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Drug-induced pulmonary toxicity in the treatment of cancer
No full textTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.As reações adversas a medicamentos (RAM) envolvendo os pulmões são relativamente raras, com uma incidência de 4,1-12,4 por milhão por ano, aproximadamente. Contudo, estas RAM podem resultar em situações graves e potencialmente fatais, tais como insuficiência respiratória e morte. A toxicidade pulmonar relacionada com medicamentos tem vindo a ser associada a um grande número de fármacos, particularmente nos que são utilizados no tratamento do cancro. Todavia, muitos dos mecanismos moleculares envolvidos são ainda pouco conhecidos. A presente revisão tem como objetivo descrever os potenciais mecanismos patogénicos pelos quais a toxicidade pulmonar relacionada com medicamentos pode ocorrer e listar os fármacos mais representativos no contexto do tratamento do cancro. Pretendeu-se também facultar uma exposição breve sobre as principais estratégias de gestão, mitigação do risco e tratamento desta toxicidade. Foi realizada uma pesquisa bibliográfica abrangente (mas não sistemática) em diversos motores de pesquisa (PubMed, EMBASE e Google Scholar). A pesquisa incluiu artigos originais e revisões publicadas em língua inglesa até 30 de abril de 2023, disponíveis em resumo ou texto completo. Alguns artigos complementares foram pesquisados conforme a necessidade. Foram também incluídas fontes terciárias. Os principais mecanismos patogénicos, através dos quais os fármacos podem induzir lesão pulmonar, incluem: dano direto às células epiteliais alveolares ou endoteliais capilares, desregulação do sistema imunológico, libertação de citoquinas, dano pulmonar mediado por células e lesão oxidativa por produção de radicais livres. No tratamento do cancro, as toxicidades pulmonares graves incluem essencialmente doenças intersticiais, como a pneumonite e a fibrose pulmonar. A quantidade de fármacos associados tem vindo a aumentar com morbilidade e mortalidade acrescidas, particularmente com a imunoterapia e as terapêuticas dirigidas. Para a maioria destes fármacos, os mecanismos de toxicidade mantêm-se desconhecidos. As manifestações clínicas destas RAM podem ser confundidas com outras causas. Os profissionais de saúde deverão estar conscientes destes efeitos potencialmente graves e aumentar o seu conhecimento quanto aos principais fatores de risco e fármacos causadores mais comuns. A identificação destas RAM e a descontinuação atempada do fármaco causador podem evitar situações mais graves para o doente. A investigação dos mecanismos subjacentes às RAM pulmonares pode trazer melhorias adicionais ao seu tratamento e ao desenvolvimento de estratégias de mitigação do seu risco.Adverse drug reactions involving the lungs are relatively rare with an approximately incidence of 4.1-12.4 per million per year. Nonetheless, these reactions can result in a range of serious and potentially life-threatening conditions such as respiratory failure and death. A wide number of drugs has been associated with drug-induced pulmonary toxicity, particularly agents used in the treatment of cancer. Nevertheless, many of the molecular mechanisms involved are still poorly understood. The present review aims at describing the potential pathogenic mechanisms by which drug-related lung toxicity may occur and list the most relevant drugs in the context of cancer treatment. A general description on the management, risk mitigation and treatment strategies were also provided. A comprehensive (but nonsystematic) literature search was performed on PubMed, EMBASE and Google Scholar. The search included original articles and previous reviews published in English until April 30th 2023 and available as abstract or full text. Some complimentary articles were searched as needed. Tertiary resources were also included. The most likely mechanisms through which drugs can induce lung injury may involve direct damage to alveolar epithelial or capillary endothelial cells, immune system dysregulation, cytokine release, cell-mediated lung damage and oxidative injury via free-radical production. In the treatment of cancer, severe pulmonary toxicities include essentially interstitial lung diseases, like pneumonitis and pulmonary fibrosis. The list of causative drugs is growing with increasing morbidity and mortality, particularly in the most recent targeted and immunological agents. The toxic mechanisms are still unknown for most of these drugs. The clinical manifestations of pulmonary toxicities can be confounded with other causes. Healthcare professionals must be aware of these potentially serious adverse events and complement their knowledge on the most common drugs involved and major risk factors. Early identification and discontinuation of the perpetrator drug may improve patient outcomes. Further improvements can be achieved in the treatment and in risk mitigation strategies through research on the underlying mechanisms of drug-induced pulmonary toxicities
Comparison of outcomes of trabeculectomy versus glaucoma drainage devices in uveitic glaucoma : a systematic review
No full textTrabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023Objetivo: Comparar os resultados dos implantes de tubo e da trabeculectomia no tratamento do glaucoma uveítico.
Métodos: Revisão sistemática seguindo os padrões PRISMA. Os principais critérios de inclusão foram estudos de séries de casos que investigaram a trabeculectomia e/ou implantes de tubo no tratamento do glaucoma uveítico, com informações sobre a pressão intraocular (PIO) pré e pós-operatória (6, 12 meses e/ou visita final), uso de terapêutica para redução da PIO pós-operatória, taxas de complicações, manutenção da acuidade visual corrigida e/ou taxas de sucesso, dos últimos 5 anos.
Resultados: Dez estudos preencheram os critérios de inclusão, com um total de 789 pacientes incluídos. Os resultados mostraram uma redução comparável da PIO e uso de medicamentos para glaucoma nos grupos de trabeculectomia, implante de Ahmed e implante de Baerveldt. O implante de Baerveldt demonstrou uma maior redução da PIO, mas apresentou maior risco de hipotonia. As taxas de complicações foram maiores no grupo de Baerveldt em comparação com o do Ahmed. Os resultados da melhor acuidade visual corrigida mostraram melhorias modestas em ambos os grupos de implantes de tubo.
Conclusão: Os implantes de tubo parecem ser uma opção semelhante ou melhor em relação à trabeculectomia no tratamento do glaucoma uveítico. Os estudos apoiam a eficácia dessas técnicas na redução da PIO e no número de medicamentos para reduzir PIO. As taxas de complicações foram consistentes com estudos anteriores, e os resultados da melhor acuidade visual corrigida revelaram melhorias. São necessários estudos em larga escala para validar estes achados e fornecer evidências mais robustas para a prática clínica.Purpose: To compare the outcomes of tube shunts and trabeculectomy for Uveitic Glaucoma (UG). Methods: Systematic review following PRISMA standards. Main inclusion criteria were case series studies of trabeculectomy and/or tube shunts surgery in uveitic glaucoma, with information regarding data on pre- and post-operatively IOP (6, 12 months and/or final visit), IOP lowering medication post-operatively, complication rates, best visual corrected acuity maintenance (BVCA) and/or success rates, from the last 5 years.
Results: Ten studies fulfilled the inclusion criteria, with a total of 789 patients included. The results showed comparable IOP reduction and glaucoma medication usage among the trabeculectomy, Ahmed glaucoma valve (AGV), and Baerveldt glaucoma implant (BGI) groups. The BGI demonstrated a greater IOP reduction but had a higher risk of hypotony. Complication rates were higher in the BGI group compared to the AGV group. BCVA outcomes showed modest improvements in both tube shunt groups.
Conclusion: Tube shunts appears to be a similar or better option in comparison to trabeculectomy in the approach of UG. The findings support the effectiveness of these procedures in reducing IOP and the number of glaucoma medications. Complication rates were generally consistent with previous studies, and BCVA outcomes showed modest improvements. Further large-scale studies are warranted to validate these findings and provide more robust evidence for clinical practice
Pituitary neuroendocrine tumour microenvironment: A role for CCL2 and IL-8
No full textTese de mestrado, Biologia Molecular e Genética, 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasThe pituitary gland, or hypophysis, regulates hormone production with far-reaching effects on the body.
Abnormal growth in this region results in pituitary tumours. The tumour microenvironment includes
non-neoplastic cells, cytokines, growth hormones, and enzymes, influencing tumour development,
growth, invasion, and treatment responses.
This study delves into the intricate dynamics of two key cytokines, CCL2 and IL-8, within the context
of Pituitary Neuroendocrine Tumours (PitNETs). These tumours are notorious for their treatment
resistance and aggressive nature. Specifically, the study investigates how CCL2, and IL-8 impact the
process of Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) in PitNETs. Notably, it has been observed that
CCL2 plays a role in influencing EMT, while IL-8 does not appear to have a similar effect.
Understanding these cytokine-driven processes could hold the key to enhancing the diagnosis, treatment
monitoring, and treatment options for individuals dealing with severe and treatment-resistant PitNETs.
Furthermore, we explored the unexpected phenomenon related to CCL2's impact on the growth of GH3
pituitary tumour cells. Surprisingly, we found that these cells exhibit accelerated growth in the absence
of CCL2, contradicting the traditionally known role of CCL2 in promoting cell migration and
inflammation. Additionally, we observed a dose-dependent response, challenging conventional
wisdom. These findings suggest that CCL2 and its signalling pathways may offer a means to modulate
and potentially limit the growth of PitNETs. This unexpected discovery adds a layer of complexity to
our understanding of pituitary tumours and opens new avenues for therapeutic research.
In conclusion, this study sheds light on the intricate mechanisms at play in PitNETs, offering potential
breakthroughs in diagnosis and treatment options. By deciphering the roles of CCL2 and IL-8 in EMT
and uncovering the surprising behaviour of pituitary tumour cells in response to CCL2, we hope to
provide a better understanding of these complex tumours and new strategies for managing them
effectively
Cessação tabágica e saúde materna : abordagem em medicina geral e familiar nos cuidados de saúde primários
No full textTrabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023Introdução: O tabagismo materno – ativo e passivo – continua a ser o principal fator de risco evitável de complicações obstétricas e neonatais. A gravidez, por ser período da vida da mulher acompanhado de diversas mudanças, não só físicas, como também emocionais, económicas e sociais, classifica-se como uma oportunidade de ouro para abordar a problemática do tabaco com as mulheres e os seus parceiros. As gestações de baixo risco são, usualmente, acompanhadas pelos médicos de família e traduzem-se em múltiplas vindas aos cuidados de saúde, tornando estes últimos profissionais de excelência na promoção e instituição de medidas de cessação tabágica.
Objetivos: O presente trabalho visa reunir evidência científica relevante acerca deste problema de saúde pública, proporcionando informação para responder às necessidades da prática clínica de um médico de família.
Metodologia: Esta revisão da bibliografia foi realizada recorrendo à leitura de artigos publicados entre o ano de 2001 e 2022, em base de dados médicas, como PubMed, ScienceDirect, ResearchGate, Ata Médica Portuguesa e Revista Portuguesa de Medicina Geral e Familiar. Consultou-se, ainda, Normas de Orientação Clínica Portuguesas redigidas pela Direção-Geral da Saúde.
Conclusão: Os dados sugerem que os médicos devem inquirir as utentes grávidas acerca dos seus hábitos tabágicos e, sempre que possível, realizar uma intervenção precoce e dirigida, não só à gestante, como também aos restantes membros do agregado familiar. Verifica-se ainda que a relação médico-doente é especialmente importante no sucesso da intervenção e que as primeiras terapêuticas a implementar são as não farmacológicas. No que diz respeito aos cigarros eletrónicos, a evidência científica não é clara face aos efeitos dos mesmos e, como tal, o seu uso deve ser desencorajado.Introduction: Smoking during pregnancy, wheter it is active or passive, continues to be the main avoidable cause of obstretic and neonatal complications. Pregnancy is accompanied by a lot of physical, emotional, economical and social changes, thereby it is an excellent opportunity to approach this topic with pregnant women and their partners. Most of low-risk pregnancies are followed by family physicians. This equals a lot of visits to the primary care facilities, making these doctors the perfect professionals to promote and implement tobacco cessation measures.
Objectives: The present work aims to gather scientific evidence about this health problem, while trying to respond to the needs of a practising family doctor who will certainly be confronted with this type of situation.
Methodology: This literature review was performed by reading articles published between the year of 2001 and 2022 in medical databases such as PubMed, ScienceDirect, ResearchGate, Ata Médica Portuguesa and Revista Portuguesa de Medicina Geral e Familiar. The Normas de Orientação Clínica Portuguesas published by Direção-Geral da Saúde were also read and used as credible information.
Conclusion: The data suggests that doctors ought to ask all pregnant patients about their smoking status and act accordingly. The doctor-patient relationship is crucial for the success of the intervention, knowing that the first line treatment is non-pharmacological. When it comes to eletronic cigarettes, the scientific evidence available is not clear about its possible side effects, especially on the long run, so its use should be discouraged
Uso de produtos de saúde à base de plantas em psiquiatria
No full textTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.As plantas medicinais e as preparações à base de plantas são utilizadas na psiquiatria desde há muitos anos, sendo, inclusive, a prática terapêutica mais antiga. Face ao aumento da prevalência nos últimos 20 anos destas doenças, muitas vezes, incapacitantes, tem-se observado uma procura crescente deste tipo de medicamentos como alternativas terapêuticas, para evitar ou protelar a introdução de uma terapêutica sintética e potencialmente mais agressiva. A par desta procura, o número de estudos científicos que envolvem plantas medicinais cujos efeitos são já conhecidos tradicionalmente, mas para as quais há, ainda, necessidade de comprovar a eficácia e garantir a segurança do seu uso, aumentou.
A presente monografia tem como objetivo contribuir para o conhecimento da utilidade das plantas medicinais na psiquiatria, identificar as plantas medicinais com monografia elaborada pela EMA, assim como rever e atualizar a literatura relativa a ensaios clínicos recentes e relevantes realizados com estas plantas e com outras identificadas por pesquisa bibliográfica. Para alcançar os objetivos propostos procedeu-se à pesquisa bibliográfica na página da EMA e nas bases de dados PubMed e Web of Science nos últimos 23 anos, utilizando a metodologia PRISMA. Foram identificadas 17 monografias da EMA respeitantes a plantas medicinais e/ou preparações de utilização tradicional e/ou uso bem estabelecido com indicação terapêutica no tratamento do stress mental e perturbações de humor, entre as quais se destacam a erva de São João e a Valeriana. Por pesquisa nas bases de dados, foram identificados ensaios clínicos relativos a 3 plantas medicinais ou preparações à base destas plantas não constantes da EMA, mas com potencial uso terapêutico na psiquiatria - Terminalia chebula, fructus; kava-kava, rhizoma et radix e Cannabis sativa, aetheroleum et flos et folium.
Os resultados obtidos permitem concluir que as plantas medicinais são úteis para tratamento de doenças psiquiátricas, complementando as abordagens terapêuticas existentes e oferecendo novas alternativas, quando utilizadas sob forma de formulações farmacêuticas dotadas de qualidade e segurança e administradas sob a orientação de profissionais de saúde qualificados. Mais e melhor investigação na área é necessária, de forma a colmatar a carência de informação e explorar plenamente o potencial terapêutico das plantas medicinais identificadas.Medicinal plants and herbal preparations have been used in psychiatry for many years, stated as being the oldest therapeutic practice. Given the increase in the prevalence of these often disabling illnesses over the last 20 years, there has been a growing demand for this type of medicine as a therapeutic alternative, in order to avoid or delay the introduction of synthetic and potentially more aggressive therapy. Alongside this demand, the number of scientific studies involving medicinal plants, whose effects are already traditionally known, but for which there is still a need to prove efficacy and guarantee the safety of their use, has increased.
The aim of this monograph is to contribute to the knowledge of the usefulness of medicinal plants in psychiatry, to identify medicinal plants with a monograph elaborated by the EMA, and to review and update the literature on recent and relevant clinical trials carried out with these plants and others identified by bibliographic research. To achieve the proposed objectives, a bibliographic search was carried out on the EMA website and in the PubMed and Web of Science databases over the last 23 years, using the PRISMA methodology. Seventeen EMA monographs were identified on medicinal plants and/or preparations with traditional and/or well-established use with therapeutic indications for the treatment of mental stress and mood disorders, including St. John's wort and Valerian. By searching the databases, clinical trials were identified for 3 medicinal plants or preparations based on these plants not listed in the EMA, but with potential therapeutic use in psychiatry - Terminalia chebula, fruit; kava-kava, rhizome and Cannabis sativa, flower and leaf.
The results obtained lead us to conclude that medicinal plants are useful for treating psychiatric illnesses, complementing existing therapeutic approaches and offering new alternatives, when used in the form of quality and safe pharmaceutical formulations and administered under the guidance of qualified health professionals. More and better research in this area is still needed in order to make up for the lack of information and fully exploit the therapeutic potential of the medicinal plants identified
Avaliação da influência dos polimorfismos genéticos da dopamina e enzima IDO no consumo alimentar e biomarcadores nutricionais na diabetes mellitus tipo 2
No full textTese de mestrado, Doenças Metabólicas e do Comportamento Alimentar, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2022INTRODUÇÃO: A diabetes mellitus tipo 2 é uma doença metabólica que se caracteriza por um estado crónico de hiperglicemia. Um dos fatores de risco para desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 é a adoção de uma alimentação desequilibrada. A dopamina é um neurotransmissor associado ao mecanismo de recompensa, que desempenha um papel fulcral no controlo do comportamento alimentar. A enzima IDO participa no metabolismo do triptofano e compete para a produção da serotonina, uma hormona também envolvida no comportamento alimentar. A doença cardiovascular é uma das complicações mais comuns da diabetes e o seu risco é também modificável pelo comportamento alimentar. OBJETIVOS: 1) Avaliar a ingestão alimentar pelo método do registo alimentar das 72 horas; 2) Comparar a ingestão alimentar dos participantes pelos métodos de Questionário de Frequência e Consumo Alimentar e registo alimentar das 72 horas; 3) Determinar os polimorfismos genéticos relacionados com o transportador e o recetor da dopamina (DAT e DRD2); 4) Determinar os polimorfismos genéticos do gene codificador da enzima IDO; 5) Avaliar a influência dos polimorfismos estudados com o consumo alimentar e os níveis plasmáticos de biomarcadores em pessoas com diabetes tipo 2; 6) Relacionar os polimorfismos estudados com a suscetibilidade para o desenvolvimento de angiopatia. MÉTODOS: Foi utilizada uma amostra constituída por 150 adultos portugueses, caucasianos, de ambos os géneros, com idades compreendidas entre os 40 e os 75 anos. Foi aplicado o método do registo alimentar das 72 horas. Os dados recolhidos (alimentos e bebidas) foram convertidos em nutrientes utilizando o software Nutrium®. Os dados alimentares recolhidos no Questionário de Frequência e Consumo Alimentar, bem como as variáveis antropométricas, fisiológicas e bioquímicas foram obtidos por consulta da base de dados criada no âmbito do projeto “Hábitos alimentares, hiperhomocisteinémia e doença cardiovascular na diabetes do tipo 2”. Os métodos de recolha de dados alimentares foram comparados através de uma análise de Bland Altman. Os polimorfismos genéticos foram avaliados por PCR e por real time PCR. A análise estatística dos dados foi realizada utilizando os softwares SPSS®, versão 26.0, considerando valores estatisticamente significativos para p<0,05. RESULTADOS: Os resultados obtidos na comparação dos valores médios de ingestão alimentar obtidos pelo Questionário de Frequência do Consumo Alimentar e pelo registo alimentar das 72 horas permitem encontrar diferenças estatisticamente significativas para a ingestão energética e ingestão de proteína, hidratos de carbono dos quais açúcares, gordura monoinsaturada, gordura trans e sódio. De acordo com a análise de Bland-Altman realizada, é possível concluir que existe concordância entre os dois métodos. No entanto, os valores de erro total e as fraca robustez das correlações analisadas requerem algum cuidado na aplicação dos métodos. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas na avaliação da ingestão alimentar para cada um dos polimorfismos estudados. Na avaliação dos parâmetros antropométricos, fisiológicos e bioquímicos com os polimorfismos e a presença de angiopatia diabética, foi possível obter resultados significativos para os três polimorfismos. No polimorfismo da DAT foram obtidos valores significativos para o retinol, pressão arterial sistólica, colesterol HDL e triglicéridos no alelo 10 e para o colesterol HDL no alelo 9. Para DRD2 foram observados valores significativos para a homocisteína, cisteína e retinol no alelo A; malondialdeído, homocisteína, cisteína, retinol, pressão arterial sistólica, colesterol HDL e triglicéridos no alelo G; e pressão arterial sistólica e triglicéridos no alelo AG. Para IDO foram obtidos resultados significativos para o retinol, pressão arterial sistólica e triglicéridos no alelo C; homocisteína, cisteína, vitamina B6, retinol e pressão arterial sistólica no alelo T; homocisteína, cisteína, retinol, pressão arterial diastólica e triglicéridos no alelo CT. CONCLUSÃO: Os métodos de avaliação da ingestão alimentar estudados parecem ser concordantes entre si. Não foi possível estabelecer associações diretas entre os polimorfismos estudados e o comportamento alimentar. A avaliação dos parâmetros antropométricos, fisiológicos e bioquímicos com os polimorfismos estudados e a presença de angiopatia diabética permitiu abrir novos caminhos de investigação de acordo com os resultados estatisticamente significativos que foram alcançados.INTRODUCTION: Type 2 diabetes mellitus is a metabolic disease characterized by a chronic state of hyperglycemia. One of the risk factors for developing type 2 diabetes mellitus is the adoption of an unbalanced diet. Dopamine is a neurotransmitter associated with the reward mechanism, which plays a central role in controlling eating behavior. The enzyme IDO participates in the metabolism of tryptophan and competes to produce serotonin, a hormone also involved in eating behavior. Cardiovascular disease is one of the most common complications of diabetes and its risk is also modifiable by eating behavior. OBJECTIVES: 1) To assess food intake by the 72-hour food record method; 2) To compare the food intake of the participants by the Food Frequency Questionnaire and 72-hour food record methods; 3) To determine the genetic polymorphisms related to dopamine transporter and dopamine receptor (DAT and DRD2); 4) To determine the genetic polymorphisms of the gene encoding the IDO enzyme; 5) To evaluate the influence of the polymorphisms studied with food intake and plasma levels of biomarkers in people with type 2 diabetes; 6) To relate the polymorphisms studied with the susceptibility for the development of angiopathy. METHODS: A sample of 150 Portuguese adults, Caucasian, of both genders, aged between 40 and 75 years was used. The 72-hour food record method was applied. The collected data (food and beverages) were converted into nutrients using the Nutrium® software. The food data collected in the Food Frequency Questionnaire, as well as the anthropometric, physiological and biochemical variables were obtained by consulting the database created within the project "Dietary habits, hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes". Dietary data collection methods were compared using a Bland-Altman analysis. Genetic polymorphisms were assessed by PCR and real time PCR. Statistical analysis was performed using SPSS® software, version 26.0, considering statistically significant values for p<0.05. RESULTS: The results obtained from the comparison of the mean values of food intake obtained by the Food Frequency Questionnaire and the 72-hour food record show statistically significant differences for energy intake and intake of protein, carbohydrates of which sugars, monounsaturated fat, trans fat, and sodium. According to the Bland Altman analysis performed, it can be concluded that there is agreement between the two methods. However, the total error values and the poor robustness of the correlations analyzed require some caution in applying the methods. No statistically significant differences were found in the evaluation of food intake for each of the polymorphisms studied. In the evaluation of anthropometric, physiological, and biochemical parameters with the polymorphisms and the presence of angiopathy, it was possible to obtain significant results for the three polymorphisms. In the DAT polymorphism, significant values were obtained for retinol, systolic blood pressure, HDL cholesterol and triglycerides at allele 10 and for HDL cholesterol at allele 9. For DRD2 significant values were observed for homocysteine, cysteine, and retinol on allele A; malondialdehyde, homocysteine, cysteine, retinol, systolic blood pressure, HDL cholesterol, and triglycerides on allele G; and systolic blood pressure and triglycerides on allele AG. For IDO, significant results were obtained for retinol, systolic blood pressure, and triglycerides on the C allele; homocysteine, cysteine, vitamin B6, retinol, and systolic blood pressure on the T allele; homocysteine, cysteine, retinol, diastolic blood pressure, and triglycerides on the CT allele. CONCLUSION: The dietary intake assessment methods studied seem to be concordant with each other. It was not possible to establish direct associations between the polymorphisms studied and eating behavior. The evaluation of anthropometric, physiological, and biochemical parameters with the polymorphisms studied and the presence of diabetic angiopathy allowed opening new avenues of investigation according to the statistically significant results that were achieved
Diagnostic delay in sporadic ATTRv amyloidosis
No full textTrabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023Amiloidose hereditária mediada por transtirretina (amiloidose ATTRv) é uma patologia incapacitante e rapidamente progressiva, que se apresenta tipicamente sob a forma de polineuropatia comprimento-dependente com disfunção autonómica. É frequente haver um diagnóstico tardio, particularmente em casos esporádicos. Analisar preditores de atraso de diagnóstico nesta população deverá ser, por isso, uma prioridade.
Métodos: 109 casos aparentemente esporádicos de amiloidose ATTRv seguidos no centro de referência do Hospital de Santa Maria (CHULN-CAML), em Lisboa, foram estudados. O intervalo de tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico, bem como a idade, sexo, município de origem e sintomas iniciais foram obtidos. O atraso de diagnóstico entre as diferentes décadas foi comparado através de um teste de Kruskal-Wallis, e os preditores de atraso de diagnóstico foram avaliados numa primeira fase num modelo univariado e posteriormente numa análise de regressão logística binária para calcular o odds ratio ajustado.
Resultados: A mediana do atraso de diagnóstico foi 1262 dias. Verificou-se uma diferença não significativa no atraso de diagnóstico nas décadas de 80, 90, 2000 e 2010. Ser do sexo feminino e não ter sintomas neurológicos à apresentação foram associados a maior atraso de diagnóstico, ainda que sem significância estatística.
Conclusões: Há um importante atraso de diagnóstico em casos esporádicos de amiloidose ATTRv. Os profissionais de saúde das diferentes especialidades devem estar adequadamente informados sobre as diversas manifestações da doença, salientando a importância da história familiar e dados epidemiológicos.Background: Hereditary transthyretin-mediated amyloidosis (ATTRv amyloidosis) is a rare progressively incapacitating condition, typically presenting as a length-dependent polyneuropathy with autonomic dysfunction. It is frequently diagnosed late in its course, particularly in sporadic cases. Analysing predictors of diagnostic delay in this subpopulation should be, therefore, a priority.
Methods: 109 apparently sporadic ATTRv amyloidosis patients followed in a reference centre in Hospital de Santa Maria (CHULN-CAML), in Lisbon, were studied. Time from symptom onset to diagnosis, age, sex, municipality of origin and initial symptoms were obtained. The extent of diagnostic delay was compared between different decades with a Kruskal-Wallis test, and predictors of diagnostic delay were evaluated in a univariate model followed by a binary logistic regression analysis to calculate the adjusted odds ratio.
Results: The median diagnostic delay from symptom onset was 1262 days. There was a non-significant difference in diagnostic delay between the 80s, 90s, 2000s and 2010s. Being a woman and having no neurological symptoms at onset were associated to a longer diagnostic delay, although not statistically significant.
Conclusions: There is an important diagnostic delay in sporadic cases of ATTRv amyloidosis. Awareness should be spread among clinicians of different specialities regarding the various manifestations of this disease, stressing the importance of family history and epidemiological data
Cirurgia de glaucoma uveítico : uma série de casos do CHULN
No full textTrabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023O glaucoma uveítico define-se como o aumento da pressão intraocular com dano no nervo ótico causando perda progressiva do campo visual num doente com uveíte. Estima-se que incidência de glaucoma nos doentes com uveíte varie entre 9,6% e 18,3%, podendo chegar aos 46%. Apesar da terapêutica médica ser a primeira escolha no tratamento do glaucoma uveítico, 30% dos doentes necessita de cirurgia. Ao longo dos anos, desenvolveram-se diversas intervenções cirúrgicas nesta área.
Este estudo retrospetivo teve como objetivo analisar e caraterizar os dados dos doentes submetidos a cirurgia no CHULN de janeiro de 2012 a dezembro de 2021, avaliando os resultados cirúrgicos. Procedeu-se à revisão dos registos clínicos através da plataforma uveite.pt e analisou-se os dados colhidos com apoio da plataforma estatística SPSS. Os dados colhidos, além dos dados demográficos dos doentes, foram a PIO e o número de fármacos antiglaucomatosos no pré-operatório e 6 e 12 meses após a cirurgia, assim como o número de fármacos anti-inflamatórios e imunossupressores no pré-operatório. Analisou-se, também, as complicações pós-operatórias.
Foram incluídas 22 cirurgias neste estudo. A idade média dos doentes foi de 31,7 ± 18,8 anos e houve um maior número de doentes do sexo feminino em quase todos os tipos de cirurgia. A etiologia de uveíte mais prevalente foi a etiologia idiopática. Existe uma maior utilização da trabeculectomia e dos shunts aquosos como primeira abordagem cirúrgica. No geral das cirurgias, obteve-se uma redução estatisticamente significativa do valor da PIO (de 36,3 ± 9,1 mmHg para 13,5 ± 4,7 mmHg) e do número de fármacos antiglaucomatosos (de 3,6 ± 1,4 para 0,9 ± 1,3 fármacos) ao fim de 12 meses da cirurgia. Não se encontraram determinantes para o tipo de cirurgia escolhido nem diferenças significativas nas taxas de sucesso entre cirurgias.Uveitic glaucoma is defined as increased intraocular pressure with optic nerve damage causing progressive visual field loss in a patient with uveitis. The incidence of glaucoma in patients with uveitis is estimated to range from 9.6% to 18.3% and may be as high as 46%. Although medical therapy is the first choice in the treatment of uveitic glaucoma, 30% of patients require surgery. Over the years, several surgical interventions have been developed in this area.
This retrospective study aimed to analyze and characterize the data of patients who underwent surgery at the CHULN from January 2012 until December 2021, evaluating the surgical outcomes. Clinical records were reviewed using the uveite.pt platform and the data collected was analyzed using the SPSS statistical platform. The data collected, besides the demographic data of the patients, were the IOP and the number of antiglaucomatous drugs preoperatively and 6 and 12 months after surgery, as well as the number of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs taken preoperatively. Postoperative complications were also analyzed.
Twenty-two surgeries were included in this study. The mean age of the patients was 31,7 ± 18,8 years and there were more female patients in almost all types of surgery. The most prevalent uveitis etiology was idiopathic etiology. There is a greater use of trabeculectomy and aqueous shunts as the first surgical approach. Overall, a statistically significant reduction in IOP value (from 36,3 ± 9,1 mmHg to 13,5 ± 4,7 mmHg) and in the number of antiglaucomatous drugs (3,6 ± 1,4 to 0,9 ± 1,3) was obtained after 12 months of the surgery. No determinants for the type of surgery chosen, a well as no significant differences in success rates between surgeries were found
Investigating BDNF receptor cleavage in an in vivo model of epilepsy
No full textTrabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023A epilepsia é uma perturbação cerebral caracterizada pela predisposição para gerar crises espontâneas recorrentes. A sincronização repentina e temporária da atividade neuronal devido a um desequilíbrio entre a neurotransmissão inibitória, mediada pelo GABA, e excitatória, mediada pelo glutamato, é o mecanismo responsável pelas crises. Trata-se de uma doença com elevada prevalência, afetando cerca de 50 milhões de pessoas, no entanto, cerca de 30% dos doentes sofrem de epilepsia refratária à terapêutica farmacológica, necessitando de recorrer a estratégias mais invasivas para o controlo sintomático da doença. Segundo a mais recente classificação da ILAE, esta patologia é categorizada em generalizada, focal e com início desconhecido. A variante mais frequente de epilepsia focal em seres humanos é a epilepsia do lobo temporal, acometendo principalmente o hipocampo. A epileptogénese é o processo pelo qual um cérebro saudável, após um insulto, desenvolve crises espontâneas. No entanto, há necessidade de esclarecer a fisiopatologia deste processo para a criação de novas estratégias terapêuticas. As mudanças na fisiologia do cérebro, como as alterações na sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e do seu recetor de tropomiosina B (TrkB-FL) contribuem para a fisiopatologia desta doença. O BDNF é responsável por processos de neuroprotecção endógena, tais como a sobrevivência neuronal e a neurogénese. Na presença de condições excitotóxicas, os recetores TrkB-FL são clivados por calpaínas dando origem a um recetor truncado, TrkB-T’, e a um fragmento intracelular, TrkB-ICD, comprometendo, assim, as ações neuroprotetoras do BDNF. Num modelo in vitro de status epilepticus (SE) foi demonstrado níveis diminuídos de TrkB-FL e níveis aumentados de TrkB-T’, o que sugere que o recetor é clivado nestas condições de SE. Já foi demonstrado que níveis elevados de BDNF num contexto pós crise, pode induzir uma forma aberrante de neurogénese e a dispersão das fibras musgosas. Além disso, previamente, um estudo recente revelou que o TrkB-ICD é uma proteína capaz de se deslocar até ao núcleo da célula e fosforilar diversas proteínas, alterando, desta forma a expressão génica no contexto da epilepsia. Estudos in vitro, in vivo e ex vivo, num contexto de doença de Alzheimer, revelaram a capacidade do TAT-TrkB em inibir a clivagem do TrkB-FL e de restaurar a sinalização BDNF/TrkB. No entanto, a caracterização da clivagem do TrkB-FL no modelo in vivo e a formação e função do TrkB-ICD continuam por esclarecer na epilepsia. O principal objetivo desta tese foi compreender o mecanismo pelo qual o BDNF está implicado na epileptogénese e perceber o papel da clivagem do TrkB-FL e a sua modulação num modelo experimental de epilepsia. De forma a desenvolver um modelo experimental, ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas foram injetados com kainato (KA) (10 mg/kg, intraperitoneal, ip). O modelo de epilepsia induzida por KA revelou ter sido bem estabelecido, uma vez que permitiu a ocorrência de crises espontâneas após 4 semanas da sua administração. Para o estudo da clivagem do TrkB-FL foram formados dois grupos: 1) animais sacrificados 1.5-4 horas após o KA e que apenas tiveram SE; 2) animais sacrificados 4 semanas após o KA e que desenvolveram epilepsia. Os animais controlo foram injetados com solução salina. As crises foram caracterizadas utilizando a Escala de Racine Modificada. Neste estudo, a proliferação neuronal foi avaliada através da coloração com Ki67, os neurónios hipocampais foram avaliados através do NeuN e a dispersão das fibras musgosas foi avaliada através da sinaptoporina. Para estudar o impacto da modulação na sinalização BDNF/TrkB, foram criados quatro grupos: 1) controlo; 2) TAT-TrkB; 3) KA, e 4) TAT-TrkB+KA. Todos os grupos foram sacrificados 3-4 horas após a última administração, durante o SE. Ao avaliar os hipocampos dos animais sacrificados 1.5-4 horas após o KA, foi possível observar uma diminuição significativa dos níveis proteicos de TrkB-FL e uma tendência para o aumento do rácio TrkB-ICD/TrkB-FL, o que sugere uma possível clivagem do TrkBFL nestes animais, quando comparados com os animais controlo. É importante ressalvar que, nos animais em SE foi possível observar um efeito positivo dos níveis proteicos de TrkB-ICD no número de crises nestes animais. No entanto, nos ratos com epilepsia estabelecida, não foi observado uma diminuição significativa nos níveis de TrkB-FL ou aumento da relação TrkB-ICD/TrkB-FL, sugerindo que essa clivagem pode não ocorrer durante a progressão da epilepsia. No entanto, pela limitação do número de animais, no futuro este número será aumentado e os animais serão segregados segundo a gravidade das crises, permitindo uma análise mais detalhada do papel da clivagem do TrkB-FL na epilepsia. Com base nos resultados obtidos, pode-se especular que a sinalização do BDNF/TrkB exerce um efeito epileptogénico nas fases iniciais desta doença, no entanto, não se perpetua durante a progressão da mesma. Quanto à análise de imunohistoquímica, foi observado um aumento da proliferação neuronal em animais mais jovens, independentemente da sua condição. No entanto, os animais com epilepsia estabelecida tendem a ter um volume maior do hipocampo, possivelmente relacionado com a dispersão das células granulares no Girus Dentado (DG). No futuro, a neurogénese deverá ser avaliada em diferentes pontos no tempo. Análises qualitativas de coloração de NeuN em animais com epilepsia estabelecida revelaram uma perda de imunoreactividade, sugestiva de neurodegeneração, e uma dispersão da camada granular do DG. Além disso, foi observada uma maior imunoreatividade à sinaptoporina no DG nestes animais, o que sugere a dispersão das fibras musgosas. Ao avaliar a modulação da clivagem do TrkB-FL usando o TAT-TrkB, foi possível observar que os animais tratados com KA apresentaram uma diminuição significativa nos níveis de proteína TrkB-FL, no entanto os animais injetados com TAT-TrkB 24 horas antes do KA não mostraram diferenças em comparação com os animais tratados com KA. Desta forma, o TAT-TrkB não foi capaz de prevenir a diminuição dos níveis de TrkBFL em animais com SE. A variabilidade entre os animais tratados com KA, que apresentam diferentes graus de gravidade das crises, o processo de degradação do TrkB-ICD, juntamente com o número baixo de animais, pode explicar a falta de diferenças nos níveis de proteína TrkBICD e na relação TrkB-ICD/TrkB-FL. Globalmente, este estudo oferece uma nova perspetiva sobre a fisiopatologia da epilepsia, ao sugerir que a clivagem do TrkB-FL contribui para a epileptogénese num modelo in vivo de epilepsia. Além disso, estabeleceu uma correlação entre o fragmento TrkB-ICD e a frequência de crises. Estes resultados são o primeiro passo para a identificação de novos alvos terapêuticos na epilepsia refratária.Epilepsy is characterized by a predisposition to generate recurrent spontaneous seizures. Alterations in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its tropomyosinrelated kinase B (TrkB) contribute to the pathophysiology of this disorder. It has been shown that TrkB-FL receptors are cleaved by calpains, originating a truncated receptor, TrkB-T’, and an intracellular fragment, TrkB-ICD. An in vitro model of status epilepticus (SE) suggested that TrkB-FL is cleaved in this context. Furthermore, a recent study revealed that TrB-ICD alters the expression of genes involved in epilepsy. However, the role of this cleavage in epilepsy remains unclear. The aims of this thesis were to understand the role of TrkB-FL cleavage and its modulation in an experimental in vivo model of epilepsy. Sprague-Dawley rats were injected with kainate (KA) to induce the experimental model of epilepsy. Animals were sacrificed 1.5-4 hours after KA (rats with SE) or 4 weeks after KA (rats with established epilepsy). TrkB-FL cleavage was assessed by western blot. To assess the impact of TrkB-FL cleavage inhibition, TAT-TrkB was injected 24h before KA, and animals were sacrificed during SE (in the first time-point). KA-treated animals presented a significant decrease in TrkB-FL levels when sacrificed during SE. Also, a tendency to increase the TrkB-ICD/TrkB-FL ratio was observed, suggesting a possible cleavage of TrkB-FL. Furthermore, in these epileptic animals there was a positive significant effect of TrkB-ICD levels on the number of seizures. KA-treated animals with established epilepsy showed a tendency to a decrease in the levels of TrkB-FL when compared with control. Moreover, these animals with spontaneous recurrent seizures displayed epileptic features such as neurodegeneration and mossy fiber sprouting, TAT-TrkB, a TrkB-FL cleavage inhibitor, was not able to prevent the decrease in TrkBFL levels in animals with SE. These results suggest that the cleavage of TrkB-FL plays a role in epileptogenesis in an in vivo model of epilepsy. These findings also suggest that TrkB-ICD might be involved in the development of SE. However, TAT-TrkB was not able to inhibit TrkB-FL cleavage in this model of epilepsy with treatment regimen
Convolutional Neural Networks in Prostate Cancer Detection, Segmentation and Classification using mpMRI images and feature-selected Radiomic Features
No full textTese de Mestrado, Engenharia Biomédica e Biofísica, 2024, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasIn many parts of the western world, prostate cancer is the most diagnosed non-cutaneous cancer
in men [4]. Recently, Multi-Parametric Magnetic Resonance Imaging (mpMRI) has been ex plored as a tool for screening and evaluation of prostate cancer, alongside traditional techniques
like the Prostate Specific Antigen (PSA) test and biopsy.
Analysis of mpMRI requires experience, expertise and time. Machine learning and algorithm based image analysis can be used to assist the radiologist with an automated analysis of the
images. For prostate cancer diagnosis and monitoring, these models and algorithms aim to
segment the gland, its regions and possible lesions, while classifying them, according to systems
like the Prostate Imaging Reporting Data System (PI-RADS) standard [5].
Radiomic features can be used to extract additional information from an image. These
reflect various patterns and textures in the MRI image which can indicate abnormalities and
prostate cancer. However, the high volume of radiomic features that can be extracted can be
overwhelming, so determining which features are the most useful for cancer prediction can be a
desirable study.
In this dissertation, a procedure for selecting the best features is described. The workflow
was designed for a high number of features and multidimensional data, like mpMRI and lesion
segmentations. Through Recurdive Feature Elimination (RFE), an array of radiomic features
was selected and used on a U-Net for prostate cancer prediction, in order to validate the whole
process.
The results selected the Wavelet-LLL as the best filter for radiomic feature extraction and the
Emphasis features (texture features) as the best for prostate cancer prediction. The final U-Net
model built for validation of the results of feature selection displayed acceptable performance
overall, with good lesion segmentation capabilities (0,8831 True Positive Ratio (TPR) in the
context of the Ground Truth (GT)). It had, however, some difficulties to classify said lesions
correctly (71,64% of PI-RADS 4 lesions were misclassified as PI-RADS 5), showing a bias towards
classifying most lesions as PI-RADS 5