Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Protein hydrolysates and peptides from animal by-products as a preventive strategy for local inflammation and neuroinflammation
No full textEls pèptids bioactius obtinguts d'aliments i subproductes agroalimentaris s'han convertit en bons candidats per al seu ús com a ingredients funcionals en la prevenció de malalties amb un component inflamatori. En aquest context, aquesta tesi doctoral està centrada en el desenvolupament d'hidrolitzats proteics de subproductes animals amb propietats antiinflamatòries o neuroprotectores i en la identificació dels seus pèptids bioactius. En la primera part de l'estudi, l'hidrolitzat H8 de col·lagen de pell de porc va mostrar la major activitat inhibidora (a més de selectiva) de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La fracció peptídica <10 kDa de l’hidrolitzat H8 va reduir la inflamació aguda en pota induïda per carragenat i va mostrar capacitat antinociceptiva en un model de dolor agut després de la seva aplicació tòpica en rates. Aquesta fracció peptídica va reduir la producció d'òxid nítric, l'activitat COX-2 i l'expressió proteica de COX-2 i òxid nítric sintasa induïble en cèl·lules RAW264.7 estimulades amb lipopolisacàrids. A més, es van identificar els pèptids antiinflamatoris AGERGEQ i GSKGRPG en H8. En la segona part d'aquesta tesi, es van obtenir dotze hidrolitzats proteics d'un subproducte animal. Els hidrolitzats CFH3 i CFH5 van resultar bons inhibidors de la prolil oligopeptidasa i els seus efectes neuroprotectors es van estudiar en un model de malaltia d'Alzheimer (Caenorhabditis elegants, CL4176). CFH3 va demostrar els seus efectes neuroprotectors retardant la paràlisi induïda per l'agregació de ß-amiloide, de manera dosi depenent. Es van identificar 23 pèptids nous en CFH3, 9 d'ells amb potencial activitat segons la puntuació PeptideRanker. Els resultats mostren el potencial d'aquests hidrolitzats com eines preventives per a inflamació localitzada i neuroprotecció, així com per a promoure la sostenibilitat i l'economia circular en el sector agroalimentari. Els hidrolitzats desenvolupats i els pèptids identificats podrien ser útils per a les indústries alimentària i farmacològica per al desenvolupament de productes anti-inflamatoris i neuroprotectors.Los péptidos bioactivos obtenidos de alimentos y subproductos agroalimentarios se han convertido en buenos candidatos para su uso como ingredientes funcionales en la prevención de enfermedades con un componente inflamatorio. En este contexto, esta tesis doctoral se centró en el desarrollo de hidrolizados de proteínas de subproductos animales con propiedades antiinflamatorias o neuroprotectoras y en la identificación de sus péptidos bioactivos. En la primera parte del estudio, el hidrolizado H8 obtenido de colágeno de piel de cerdo mostró la mayor actividad inhibitoria (además de selectiva) de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La fracción peptídica <10 kDa del hidrolizado H8 redujo la inflamación aguda en pata inducida por carragenato y mostró capacidad antinociceptiva en un modelo de dolor agudo después de su aplicación tópica en ratas. Esta fracción peptídica redujo la producción de óxido nítrico, la actividad COX-2 y la expresión proteica de COX-2 y óxido nítrico sintasa inducible en células RAW 264.7 estimuladas con lipopolisacárido. Además, se identificaron los péptidos antiinflamatorios AGERGEQ y GSKGRPG en H8. En la segunda parte de esta tesis, se obtuvieron doce hidrolizados proteicos de un subproducto animal. Los hidrolizados CFH3 y CFH5 mostraron una buena actividad prolil oligopeptidasa (POP) inhibidora y sus efectos neuroprotectores se estudiaron en Caenorhabditis elegans (cepa CL4176), un modelo de enfermedad de Alzheimer. CFH3 retrasó la parálisis inducida por la agregación de ß-amiloide de manera dosis dependiente, demostrando sus efectos neuroprotectores. Se identificaron 23 péptidos nuevos en CFH3, 9 de ellos con potencial actividad según la puntuación PeptideRanker. Los resultados muestran el potencial de estos hidrolizados como herramientas preventivas para inflamación localizada y neuroprotección, así como para promover la sostenibilidad y la economía circular en el sector agroalimentario. Los hidrolizados desarrollados y los péptidos identificados podrían ser útiles para las industrias alimentaria y farmacológica para el desarrollo de productos anti-inflamatorios y neuroprotectores.Bioactive peptides obtained from food and agri-food by-products have emerged as good candidates as functional ingredients for the prevention of many inflammation-associated diseases. In this context, this doctoral thesis focused on developing protein hydrolysates from animal by-products with anti-inflammatory or neuroprotective properties and identifying their bioactive peptides. In the first part of the study, hydrolysate H8 from pigskin collagen showed the highest cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitory activity, which was selective for COX-2. The peptide fraction <10 kDa of H8 prevented localized acute inflammation in a carrageenan-induced paw edema model and exhibited antinociceptive capacity in an acute pain model after topical application to rats. This peptide fraction reduced nitric oxide production, COX-2 activity, and COX-2 and inducible nitric oxide synthase protein expression in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 cells. Moreover, the anti-inflammatory peptides AGERGEQ and GSKGRPG were identified in the hydrolysate H8. In the second part of this thesis, twelve hydrolysates were obtained from an animal protein-rich by-product using different enzymatic hydrolysis conditions. The hydrolysates CFH3 and CFH5 showed good prolyl oligopeptidase (POP) inhibitory activity and their neuroprotective effects were studied in the Caenorhabditis elegans strain CL4176, a model of Alzheimer’s disease. CFH3 delayed paralysis induced by amyloid-ß aggregation in C. elegans in a dose-dependent manner, demonstrating its neuroprotective effects. Twenty-three novel peptides were identified in CFH3, nine of them with potential activity according to the PeptideRanker score.
The results obtained support the potential of these hydrolysates as preventive tools for localized inflammation and neuroprotection, as well as for promoting sustainability and circular economy in the agri-food sector. The developed hydrolysates and the identified peptides could be useful for food and pharmacological industries to develop anti-inflammatory and neuroprotective products
Next generation CAR T cells targeting HER2-positive tumors
No full textTot i els avenços significatius en teràpies anti-HER2 en les darreres dècades, persisteixen les resistències primàries o adquirides, juntament amb efectes adversos associats a causa de l'expressió generalitzada de HER2 en teixits normals, com el cor o els pulmons. Per tant, el desenvolupament de tractaments més efectius i segurs per a tumors HER2-positius, especialment en estadis avançats i metastàsics, continua sent una necessitat clínica important no satisfeta. Tot i que la redirecció de limfòcits T amb anticossos bispecífics (TCBs) o receptors d'antigen quimèric (CARs) ha mostrat èxit en certs tipus de càncers hematològics, la seva eficàcia contra tumors sòlids continua sent limitada, en part a causa de l'escassetat d'antígens específics del tumor (TSAs, per les sigles en anglès). p95HER2, una forma truncada de HER2 sovint expressada en tumors amb sobreexpressió de HER2, és un prometedor TSA per al desenvolupament d'immunoteràpies dirigides. Aquesta tesi presenta el desenvolupament de cèl·lules CAR T de segona generació dirigides a p95HER2, que van mostrar una activitat robusta contra línies cel·lulars que expressen p95HER2 tant in vitro com in vivo. Tot i això, l'eficàcia contra xenoempelts derivats de pacients (PDXs) va ser limitada. Per millorar la seva eficàcia, equipem aquestes cèl·lules CAR T amb anticossos bispecífics de cèl·lules T que es dirigeixen a CD3 i HER2 (TECH2s), l'afinitat dels quals es va modular per unir-se a cèl·lules que sobreexpressen HER2 però no aquelles que expressen nivells normals de la proteïna. Aquesta estratègia, coneguda com a "cèl·lules CAR T d'última generació", anomenada p95HER2.CAR-TECH2Me, va exhibir una activitat antitumoral molt potent en PDXs p95HER2-/HER2-positius sense efecte en cèl·lules que expressen nivells fisiològics de HER2, demostrant el seu potencial com una estratègia immunoterapèutica segura i efectiva contra un subconjunt de pacients amb tumors HER2-positius.A pesar de los avances significativos en terapias anti-HER2 en las últimas décadas, persisten las resistencias primarias o adquiridas, junto con efectos adversos asociados debido a la expresión generalizada de HER2 en tejidos normales, como el corazón o los pulmones. Por lo tanto, el desarrollo de tratamientos más efectivos y seguros para tumores HER2-positivos, especialmente en estadios avanzados y metastásicos, sigue siendo una necesidad clínica importante no satisfecha. Aunque la redirección de linfocitos T con anticuerpos bispecíficos (TCBs) o receptores de antígeno quimérico (CARs) ha mostrado éxito en ciertos tipos de cánceres hematológicos, su eficacia contra tumores sólidos sigue siendo limitada, en parte debido a la escasez de antígenos específicos del tumor (TSAs, por sus siglas en inglés). p95HER2, una forma truncada de HER2 frecuentemente expresada en tumores con sobreexpresión de HER2, es un prometedor TSA para el desarrollo de inmunoterapias dirigidas. Esta tesis presenta el desarrollo de células CAR T de segunda generación dirigidas a p95HER2, que mostraron una actividad robusta contra líneas celulares que expresan p95HER2 tanto in vitro como in vivo. Sin embargo, la eficacia contra xenoinjertos derivados de pacientes (PDXs) fue limitada. Para mejorar su eficacia, equipamos estas células CAR T con anticuerpos bispecíficos de células T que se dirigen a CD3 y HER2 (TECH2s), cuya afinidad se moduló para unirse a células que sobreexpresan HER2 pero no aquellas que expresan niveles normales de la proteína. Esta estrategia, conocida como "células CAR T de última generación", llamada p95HER2.CAR-TECH2Me, exhibió una actividad antitumoral muy potente en PDXs p95HER2-/HER2-positivos sin efecto en células que expresan niveles fisiológicos de HER2, demostrando su potencial como una estrategia inmunoterapéutica segura y efectiva contra un subconjunto de pacientes con tumores HER2-positivos.Despite significant advancements in anti-HER2 therapies in recent decades, primary or acquired resistances persist, along with associated adverse effects due to widespread HER2 expression in normal tissues, such as the heart or lungs. Therefore, the development of more effective and safer treatments for HER2-positive tumors, especially in advanced and metastatic stages, remains a significant unmet clinical need. Although redirecting T lymphocytes with bispecific antibodies (TCBs) or chimeric antigen receptors (CARs) has shown success in certain hematological cancers, its efficacy against solid tumors remains limited, partly due to the scarcity of tumor-specific antigens (TSAs). p95HER2, a truncated form of HER2 frequently expressed in tumors with HER2 overexpression, is a promising TSA for the development of targeted immunotherapies. This thesis presents the development of second-generation CAR T cells targeting p95HER2, which exhibited robust activity against p95HER2-expressing cell lines both in vitro and in vivo. However, efficacy against patient-derived xenografts (PDXs) was limited. To enhance their efficacy, we equipped these CAR T cells with bispecific T cell engagers targeting CD3 and HER2 (TECH2s), whose affinity was modulated to bind cells that overexpress HER2 but not those expressing normal levels of the protein. This strategy, known as "next-generation CAR T cells", named p95HER2.CAR-TECH2Me, demonstrated highly potent antitumor activity in p95HER2-/HER2-positive PDXs with no effect on cells expressing physiological levels of HER2, showcasing its potential as a safe and effective immunotherapeutic strategy against a subset of patients with HER2-positive tumors.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicin
Base genética de la coloración de la pulpa de melón
No full textAl fruit de meló, la coloració de la polpa pot ser blanca, verda o taronja, depenent de l'acumulació de clorofil·les i/o carotenoides. Aquest caràcter està determinat per dos gens: Green flesh (Gf) i White flesh (Wf), essent Gf epistàtic sobre Wf. Mentre que Gf és el responsable de la coloració taronja de la polpa, Wf és el principal determinant de la coloració blanca i verda, sent la blanca dominant sobre la verda. El gen Gf, localitzat al cromosoma 9, és MELO3C005449, també conegut com ORANGE (CmOr). La presència de l'al·lel dominant de Gf (CmOrHis) comporta l'acumulació de [Beta]-carotè i, per tant, la coloració ataronjada de la polpa del fruit. La identitat del gen Wf encara no es coneix, encara que s'han proposat diversos candidats.
Prèviament al nostre estudi, es van creuar les varietats de meló de polpa blanca Piel de Sapo (PS, gf gf / Wf Wf) i polpa taronja Vedrantais (VED, Gf Gf / wf wf) i es va generar una col·lecció de línies consanguínies recombinants (RILs ) que van permetre identificar un QTL al cromosoma 8, denominat LUMQU8.1, associat amb la coloració blanca i verda del fruit. Mitjançant diferents abordatges com el mapeig fi del QTL LUMQU8.1 i experiments d'expressió transitòria a Nicotiana benthamiana de gens candidats presents a l'interval vam aconseguir identificar el gen corresponent a Wf. La generació i caracterització de les línies transgèniques d'Arabidopsis thaliana sobreexpressores dels al·lels de PS i VED per a Wf va permetre determinar que la variant de PS per a Wf està implicada en la repressió de la síntesi de clorofil·les i el desenvolupament de cloroplasts, presentant aquestes línies una desetiolació més lenta i un gran impacte en l'expressió de gens relacionats amb la fotosíntesi respecte a les línies sobreexpressores de l'al·lel de VED i el control sense transformar (Col-0).
Mitjançant un assaig de marcatge per proximitat (TurboID) amb les variants de PS i VED per a Wf a N. benthamiana vam trobar que Wf interacciona amb una xaperona citosòlica implicada en el transport i acoblament de proteïnes a la membrana externa del cloroplast.
A partir d'aquesta informació hem elaborat un model de regulació molecular de la coloració de la polpa del fruit del meló. Els fruits de meló són blancs durant els primers estadis de desenvolupament i presenten plastos amb estructures membranoses poc diferenciades. Als melons de polpa taronja, la variant CmOrHis indueix la síntesi de carotenoides i la diferenciació de cromoplasts. Als fruits que no tenen la variant CmOrHis, els fruits madurs seran blancs o verds depenent de la variant de Wf, l'expressió dels quals s'indueix amb els primers canvis de color associats a la diferenciació d'amiloplasts (blancs) o cloroplasts (verds). Als melons blancs, la variant activa PS-Wf actua reprimint l'acció de gens implicats en la síntesi de clorofil·les i el desenvolupament de cloroplasts. En els fruits de varietats verdes, la variant VED-Wf en no ser funcional és incapaç de reprimir aquests gens, els quals fan la seva funció i indueixen al desenvolupament de cloroplasts.En el fruto de melón, la coloración de la pulpa puede ser blanca, verde o naranja, dependiendo de la acumulación de clorofilas y/o carotenoides. Este carácter está determinado por dos genes: Green flesh (Gf) y White flesh (Wf), siendo Gf epistático sobre Wf. Mientras que Gf es el responsable de la coloración naranja de la pulpa, Wf es el principal determinante de la coloración blanca y verde, siendo la blanca dominante sobre la verde. El gen Gf, localizado en el cromosoma 9, es MELO3C005449, también conocido como ORANGE (CmOr). La presencia del alelo dominante de Gf (CmOrHis) conlleva la acumulación de [Beta]-caroteno y, por tanto, la coloración anaranjada de la pulpa del fruto. La identidad del gen Wf no se conoce aún, aunque se han propuesto varios candidatos.
Previamente a nuestro estudio, se cruzaron las variedades de melón de pulpa blanca Piel de Sapo (PS, gf gf / Wf Wf) y pulpa naranja Vedrantais (VED, Gf Gf / wf wf) y se generó una colección de líneas consanguíneas recombinantes (RILs) que permitieron identificar un QTL en el cromosoma 8, denominado LUMQU8.1, asociado con la coloración blanca y verde del fruto. Mediante distintos abordajes como el mapeo fino del QTL LUMQU8.1 y experimentos de expresión transitoria en Nicotiana benthamiana de genes candidatos presentes en el intervalo conseguimos identificar el gen correspondiente a Wf. La generación y caracterización de las líneas transgénicas de Arabidopsis thaliana sobreexpresoras de los alelos de PS y VED para Wf permitió determinar que la variante de PS para Wf está implicada en la represión de la síntesis de clorofilas y el desarrollo de cloroplastos, presentando estas líneas una desetiolación más lenta y un gran impacto en la expresión de genes relacionados con la fotosíntesis respecto a las líneas sobreexpresoras del alelo de VED y el control sin transformar (Col-0).
Mediante un ensayo de marcaje por proximidad (TurboID) con las variantes de PS y VED para Wf en N. benthamiana encontramos que Wf interacciona con una chaperona citosólica implicada en el transporte y ensamblaje de proteínas a la membrana externa del cloroplasto.
A partir de esta información hemos elaborado un modelo de regulación molecular de la coloración de la pulpa del fruto del melón. Los frutos de melón son blancos durante los primeros estadios de desarrollo y presentan plastos con estructuras membranosas poco diferenciadas. En los melones de pulpa naranja, la variante CmOrHis induce la síntesis de carotenoides y la diferenciación de cromoplastos. En los frutos que carecen de la variante CmOrHis, los frutos maduros serán blancos o verdes dependiendo de la variante de Wf, cuya expresión se induce con los primeros cambios de color asociados a la diferenciación de amiloplastos (blancos) o cloroplastos (verdes). En los melones blancos, la variante activa PS-Wf actúa reprimiendo la acción de genes implicados en la síntesis de clorofilas y el desarrollo de cloroplastos. En los frutos de variedades verdes, la variante VED-Wf al no ser funcional es incapaz de reprimir estos genes, los cuales realizan su función e inducen al desarrollo de cloroplastos.Fruit flesh color in melon can be white, green or orange, depending on the accumulation of chlorophylls and/or carotenoids. This character is determined by two genes: Green flesh (Gf) and White flesh (Wf), being Gf epistatic over Wf. While Gf is responsible of orange flesh color, Wf is the main determinant of white and green coloration, with white being dominant over green. The Gf gene, located on chromosome 9, is MELO3C005449, also known as ORANGE (CmOr). The dominant allele of Gf (CmOrHis) leads to [Beta]-carotene accumulation and, therefore, the orange fruit flesh color. Wf identity is still unknown, although several candidates have been proposed.
Prior to our study, the white-fleshed melon variety Piel de Sapo (PS, gf gf / Wf Wf) and the orange-fleshed Vedrantais (VED, Gf Gf / wf wf) were crossed to generate a recombinant inbred line (RILs) collection, which allowed to identify a QTL on chromosome 8, called LUMQU8.1, associated with white and green flesh color. In the first part of this thesis, different approaches such as fine mapping of LUMQU8.1 and transient expression experiments in Nicotiana benthamiana of candidate genes present in the interval led to the identification of Wf. The generation and characterization of the Arabidopsis thaliana transgenic lines overexpressing the PS and VED alleles of Wf allowed us to determine that PS variant of Wf is involved in the repression of chlorophyll biosynthesis and chloroplast development, this line present a slower deetiolation and a large impact on photosynthesis-related genes expression compared to VED overexpressors and the untransformed control (Col-0).
Using a proximity labeling assay (TurboID) with the PS and VED variants for Wf in N. benthamiana we found that Wf interacts with a cytosolic chaperone involved in protein transport and assembly to the chloroplast outer membrane.
From this information we have developed a molecular regulation model of fruit flesh color in melon. During the first stages of development, melon fruits are white and have plastids with poorly differentiated membranous structures. In orange-fleshed melons, the CmOrHis variant induces carotenoid synthesis and chromoplast differentiation. In fruits lacking the CmOrHis variant, mature fruits will be white or green depending on the Wf variant, which expression is induced with first color changes associated with amyloplasts (white) or chloroplasts (green) differentiation. In white melons, the active variant of PS-Wf acts by repressing the action of genes involved in chlorophyll biosynthesis and chloroplast development. In green fruit varieties, VED-Wf variant, as it is non-functional, is unable to repress these genes, which carry out their function and induce the development of chloroplasts.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Biologia i Biotecnologia Vegeta
Orexin-1 receptor blockade and sex effects on the acquisition and extinction of active avoidance
No full textEls trastorns relacionats amb l'ansietat afecten milions de persones arreu del món, impactant significativament diferents aspectes de la seva vida i comprometent el seu benestar general. El comportament d'evitació és un dels símptomes fonamentals d'aquests trastorns, representant una resposta conductual desencadenada per nivells de por i ansietat excessius, on els individus intenten "evitar" o eludir estímuls o amenaces percebudes. Quan els nivells d'evitació no són òptims, esdevé una conducta desadaptativa, conduint al desenvolupament de trastorns mentals. És remarcable el fet que els trastorns relacionats amb la por i l'ansietat siguin més prevalents en dones. La recerca animal que utilitza paradigmes de condicionament pavlovians i instrumentals demostren ser molt rellevants per a esbrinar les diferències sexuals en aquests processos d'aprenentatge emocional, incloent la seva extinció, i per explorar els mecanismes fisiològics i neurals subjacents. Estudis recents han destacat l'impacte directe de les hormones sexuals en les memòries emocionals, però el seu paper en l'adquisició i extinció de la conducta d'evitació encara està per estudiar.
Les orexines són un tipus de neuropèptid produït per neurones en l'hipotàlem lateral que projecten de manera àmplia per tot el cervell. Des del seu descobriment, s'han vinculat amb una àmplia varietat de funcions fisiològiques i cognitives, com ara l'ansietat i la memòria emocional. No obstant això, el seu paper específic en el comportament d'evitació activa encara no està clar, i comprendre la seva modulació podria oferir idees molt valuoses per millorar els tractaments psicològics i psiquiàtrics de les memòries traumàtiques.
L'autoestimulació intracranial al feix prosencefàlic medial del ha demostrat la facilitació de l'adquisició i consolidació de diferents tipus de memòries. No obstant això, els seus efectes en l'extinció de memòries aversives encara no s'han estudiat.
Aquesta tesi doctoral té com a objectiu estudiar el comportament d'evitació activa, amb un enfocament particular en la implicació del sistema orexinèrgic - específicament, els receptors OX1R - i el dimorfisme sexual. A més, busca explorar un possible tractament facilitador del comportament d'extinció.Los trastornos relacionados con la ansiedad afectan a millones de personas en todo el mundo, impactando significativamente diferentes aspectos de su vida y comprometiendo su bienestar general. La conducta de evitación es uno de los síntomas fundamentales de estos trastornos, representando una respuesta conductual desencadenada por niveles de miedo y ansiedad excesivos, donde los individuos intentan "evitar" o eludir estímulos o amenazas percibidas. Cuando los niveles de evitación no son óptimos, se convierte en una conducta desadaptativa, conduciendo al desarrollo de trastornos mentales. Es notable el hecho de que los trastornos relacionados con el miedo y la ansiedad sean más prevalentes en mujeres. La investigación animal que utiliza paradigmas de condicionamiento pavloviano e instrumental ha demostrado ser muy relevante para dilucidar las diferencias sexuales en estos procesos de aprendizaje emocional, incluyendo su extinción, y para explorar los mecanismos fisiológicos y neurales subyacentes. Estudios recientes han destacado el impacto directo de las hormonas sexuales en las memorias emocionales, pero su papel en la adquisición y extinción de la conducta de evitación aún está por estudiar.
Las orexinas son un tipo de neuropéptido producido por neuronas en el hipotálamo lateral que proyectan ampliamente por todo el cerebro. Desde su descubrimiento, se han vinculado con una amplia variedad de funciones fisiológicas y cognitivas, como la ansiedad y la memoria emocional. Sin embargo, su papel específico en el comportamiento de evitación activa aún no está claro, y comprender su modulación podría ofrecer ideas muy valiosas para mejorar los tratamientos psicológicos y psiquiátricos de las memorias traumáticas.
La autoestimulación intracranial en el fascículo prosencefálico medial ha demostrado facilitar la adquisición y consolidación de diferentes tipos de memorias. Sin embargo, sus efectos en la extinción de memorias aversivas aún no se han estudiado.
Esta tesis doctoral tiene como objetivo estudiar la conducta de evitación activa, con un enfoque particular en la implicación del sistema orexinérgico, específicamente los receptores OX1R, y el dimorfismo sexual. Además, busca explorar un posible tratamiento facilitador del comportamiento de extinción.Anxiety-related disorders affect millions of people worldwide, significantly impacting different aspects of their life and compromising their overall wellbeing. Avoidance behavior stands out as one of the core symptoms of these disorders, representing a behavioral response triggered by excessive fear and anxiety, where individuals attempt to "avoid" or repel perceived threads or stimuli. When avoidance levels are not optimal, it becomes maladaptive, leading to the development of mental disorders. Notably, fear- and anxiety-related disorders are more prevalent in women. Animal research using pavlovian and instrumental paradigms proves invaluable in elucidating sexual differences in these emotional learning processes, including and their extinction, and in exploring the underlying physiological and neural mechanisms. Recent studies have highlighted the direct impact of sex hormones on emotional memories, yet their role in the acquisition and extinction of avoidance behavior is yet to be studied.
Orexins are a type of neuropeptide produced by neurons in the lateral hypothalamus which project widely across the brain. Since their discovery, they have been linked to a wide variety of physiological and cognitive functions, such as anxiety and emotional memory. However, their specific role in active avoidance behavior remains unclear, and understanding their modulation could offer valuable insights into enhancing psychological and psychiatric treatments for traumatic memories.
Intracranial self-stimulation in the medial forebrain bundle has been shown to facilitate the acquisition and consolidation of different types of memories. However, its effects on the extinction of aversive memories is yet to be studied.
This dissertation aims to study active avoidance behavior, with a particular focus on the involvement of the orexinergic system - specifically, OX1R receptors - and sexual dimorphism. Additionally, it seeks to explore a potential facilitating treatment of the extinction behavior.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Neurocièncie
Towards development of novel circular RNA-based antiviral therapies
No full textCurrently, there are no antiviral strategies to rapidly respond to novel emerging viruses or to
mosquito borne viruses. On this thesis we have developed an innovative artificial circular RNA
(circRNA) antiviral platform that targets highly conserved RNA structures within the genomes
of positive-strand RNA viruses.
We have generated highly efficient antiviral circRNA molecules tested in cell culture against
HCV, DENV, WNV and SARS CoV-2 viruses. Moreover, we demonstrated the anti-SARS CoV-2
activity of circRNAs in infected hamsters. Besides virus-specific circRNAs, we also generated a
broad-spectrum circRNA against both WNV and DENV viruses. Remarkably our platform
circRNA platform was also effective in addressing genetic diseases associated with aberrant
RNA structures, as demonstrated in a cell culture model of the Steinert Syndrome, the most
common form of muscular dystrophy.
Taking together these findings highlight the versatility and significant therapeutic potential of
our circRNA platform, providing a promising avenue for addressing current and future viral
threats as well as genetic diseases.Actualmente, no existen estrategias antivirales para responder rápidamente a nuevos virus
emergentes o a virus transmitidos por mosquitos. En esta tesis, hemos desarrollado una
innovadora plataforma antiviral de ARN circular artificial (circRNA) que se dirige a estructuras
de ARN altamente conservadas dentro de los genomas de virus de ARN de cadena positiva.
Hemos generado moléculas de circRNA altamente eficientes contra los virus HCV, DENV, WNV
y SARS-CoV-2, probadas en cultivos celulares. Además, demostramos la actividad anti-SARS-
CoV-2 de los circRNA en hámsteres infectados. A parte de los circRNAs específicos para cada
virus, también generamos un circRNA de amplio espectro contra los virus WNV y DENV.
Notablemente, nuestra plataforma circRNA también fue efectiva para abordar enfermedades
genéticas asociadas con estructuras de ARN aberrantes, como se demostró en un modelo de
cultivo celular del síndrome de Steinert, la forma más común de distrofia muscular.
En conjunto, estos hallazgos destacan la versatilidad y el significativo potencial terapéutico de
nuestra plataforma de circRNA, ofreciendo una vía prometedora para abordar tanto las
amenazas virales actuales y futuras, así como las enfermedades genéticas.Programa de Doctorat en Biomedicin
Cognitive and synaptic outcomes of targeting peripheral cannabinoid type-1 receptor: focus on naïve and intellectual disability mouse models
No full textCognition is a physiological brain function that refers to the process of acquiring and managing knowledge and understanding. It embraces multiple domains, including memory. Intellectual disability disorders such as fragile X syndrome, show in most cases deficits in learning and memory performance. The endocannabinoid system is an endogenous neuromodulatory network widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues. It is under study as a potential therapeutic target, but its overall modulation may trigger several unwanted effects. In this thesis we have evaluated the cognitive and synaptic outcomes of inhibiting the peripheral cannabinoid type-1 receptor (CB1R) in naïve mice and in a mouse model of fragile X syndrome, showing that this peripheral approach may enhance memory persistence and synaptic plasticity in both mouse models. Altogether, combining behavioral, pharmacological, biochemical, electrophysiological, microbiological and transcriptomic approaches, we have identified the peripheral CB1R as a modulator of memory processes in health conditions, and as a potential therapeutic target in the treatment of intellectual disability.La cognició és una funció fisiològica del cervell que fa referència al procés d’adquisició i gestió del coneixement i la comprensió. Comprèn múltiples dominis, inclosa la memòria. Els trastorns de discapacitat intel·lectual, com ara la síndrome del X fràgil, mostren en la majoria de casos dèficits en l’aprenentatge i la memòria. El sistema endocannabinoide és una xarxa neuromoduladora endògena àmpliament distribuïda al sistema nerviós central i als teixits perifèrics. Està en estudi com a potencial diana terapèutica, però la seva modulació global pot provocar efectes adversos. En aquesta tesi hem avaluat els efectes cognitius i sinàptics de la inhibició del receptor cannabinoide perifèric tipus 1 (CB1R) en ratolins naïf i en un model de ratolí del síndrome del X fràgil, demostrant que aquesta aproximació perifèrica pot millorar la persistència de la memòria i la plasticitat sinàptica en ambdós models. En conjunt, combinant aproximacions conductuals, farmacològiques, bioquímiques, electrofisiològiques, microbiològiques i transcriptòmiques, hem identificat el CB1R perifèric com un modulador dels processos de memòria en condicions de salut, així com una diana terapèutica en el tractament de la discapacitat intel·lectual.La cognición es una función fisiológica del cerebro que hace referencia al proceso de adquisición y gestión del conocimiento y la comprensión. Comprende múltiples dominios, incluyendo la memoria. Los trastornos de discapacidad intelectual, como el síndrome del X frágil, muestran en la mayoría de casos déficits en el aprendizaje y la memoria. El sistema endocannabinoide es una red neuromoduladora endógena ampliamente distribuida en el sistema nervioso central y los tejidos periféricos. Está en estudio como potencial diana terapéutica, pero su modulación global puede desencadenar varios efectos adversos. En esta tesis hemos evaluados los efectos cognitivos y sinápticos de la inhibición del receptor cannabinoide periférico tipo 1 (CB1R) en ratones naíf y en un modelo de ratón del síndrome del X frágil, demostrando que esta aproximación periférica puede mejorar la persistencia de la memoria y la plasticidad sináptica en ambos modelos de ratón. En conjunto, combinando aproximaciones conductuales, farmacológicas, bioquímicas, electrofisiológicas, microbiológicas y transcriptómicas, hemos identificado el CB1R periférico como un modulador de los procesos de memoria en condiciones de salud, así como una posible diana terapéutica en el tratamiento de la discapacidad intelectual.Programa de Doctorat en Biomedicin
Exploring the role of climate variability and change in the spillover of zoonotic diseases: towards the development of Early Warning Systems (RWS)
No full textThe primary goal of this PhD is to deepen our understanding and improve the modeling capacity of zoonotic spillover, the multilevel process by which pathogens manage to overcome a series of natural barriers and infect other species. In particular, a key focus of this study is to unravel the influence of various external environmental and climatic extrinsic factors on this complex ecological process. These include land-use changes, deforestation/vegetation health, and especially climate trends, variability, and extremes.
Considering the inherent challenges in forecasting long-term atmospheric conditions, this study delves into the potential of coupled atmosphere-ocean phenomena. Recognized for their enhanced predictive capabilities, these phenomena are analyzed as essential climate covariates, in order to be able to increase the foresight, accuracy, and efficiency of early warning systems targeting zoonotic diseases. Concurrently, the thesis also investigates the role of climate in influencing microbial biodiversity, a portion of which contributes to pathogenic biodiversity. This aspect of the research aims to discern how climatic variables may determine the geographical patterns of zoonotic spillover.L'objectiu principal d'aquesta tesi és aprofundir en la nostra comprensió i millorar la capacitat de modelització del spillover zoonòtic, el complex procés ecològic mitjançant el qual els patògens aconsegueixen superar una sèrie de barreres naturals i infectar altres espècies animals. Més específicament, aquesta tesi se centra en estudiar l'impacte de factors ambientals i climàtics extrínsecs, incloent els canvis en l'ús del sòl, la desforestació, i sobretot les tendències, la variabilitat i els extrems climàtics, en el fenomen del spillover.
Ateses les limitacions per realitzar prediccions a llarg termini dels sistemes atmosfèrics, aquest estudi explora el potencial dels fenòmens acoblats atmosfera-oceà. Aquests, reconeguts per la seva major capacitat predictiva, s’estudien com a covariables climàtiques clau per a millorar l’antelació, precisió i eficàcia dels sistemes d'alerta primerenca de malalties zoonòtiques. Paral·lelament, la tesi també aborda el rol del clima en la configuració de la biodiversitat microbiana, una part de la qual és la biodiversitat patògena. Aquesta línia de recerca busca comprendre com els factors climàtics poden influenciar els patrons geogràfics del spillover zoonòtic.Programa de Doctorat en Biomedicin
Nous reptes i oportunitats per l'abordatge i el maneig de la malaltia pulmonar obstructiva crònica
No full textLa Malaltia Pulmonar Obstructiva Crònica (MPOC) és un problema de salut pública greu, amb una elevada prevalença i un alt infradiagnòstic. Tot i la seva associació amb el tabaquisme, també afecta no fumadors per factors ambientals i genètics. Aquesta tesi analitza noves estratègies per al seu abordatge, incloent-hi la telemedicina (TM), la detecció precoç i la gestió en poblacions joves.
Mitjançant una revisió sistemàtica i estudis observacionals, es van avaluar les modalitats de TM, el seu ús a Espanya i les diferències clíniques entre pacients joves i d’edat avançada. Es va identificar un infrautilització de la TM malgrat el seu potencial, i es van destacar biomarcadors diferencials en pacients joves amb MPOC. L’estudi a Osona revela una prevalença significativa d’alteracions espiromètriques en població jove.
Les conclusions subratllen la necessitat d’implementar la TM, millorar la detecció precoç i adaptar el maneig segons les característiques dels pacients.Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a major public health issue with high prevalence and underdiagnosis. Although traditionally linked to smoking, it also affects non-smokers due to environmental and genetic factors. This thesis explores new strategies for COPD management, including telemedicine (TM), early detection, and disease management in younger populations.
Through a systematic review and observational studies, different TM modalities, their use in Spain, and clinical differences between young and older COPD patients were assessed. Despite its potential, TM remains underutilized. Additionally, young COPD patients exhibit distinct biomarker profiles and a significant disease burden. A study in Osona revealed a high prevalence of spirometric alterations in young individuals.
The findings highlight the need for broader TM implementation, improved early detection, and personalized management approaches tailored to patient characteristics.Cures integrals i Serveis de salu
JACINT VERDAGUER, UNA FAMA SEMPRE VIVA. L’autor i la seva obra en la creació artística i en l’espai públic (1865-2024))
No full textAquesta tesi analitza la construcció i consolidació de la figura de Jacint Verdaguer com a autor hipercanònic dins la literatura catalana, examinant els mecanismes socials, literaris i culturals que han contribuït a mantenir viva la seva fama i centralitat canònica fins als nostres dies.This thesis examines the presence of Jacint Verdaguer in artistic creation and public spaces, from his first triumph at the Jocs Florals in 1865 up to 2024. The documentation of both areas of study, along with a comparison to contemporary European writers, demonstrates that Verdaguer is an immortal cultural saint of great resilience. Despite being appropriated during the 20th-century dictatorships, his symbol remained permeable to all ideologies, with civic agents playing a crucial role in preserving his cult. In the 1980s, academia and institutions revitalized Verdaguerism, culminating in the celebration of the Year of Verdaguer (2002). Verdaguer is a hypercanonical writer due to his role as the refounder of the literary language, the richness of his legacy, the universality of his themes, and his enduring ability to attract successive generations of readers who reinterpret his work.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Humanitat
Atmospheric characterization and time-series analysis of the impact of environmental factors on disease onset
No full textPrograma de Doctorat en Biotecnologia / Tesi realitzada a l'Institut de Salut Global de Barcelona (ISGlobal)[eng] This thesis investigates the complex interplay between atmospheric characterization, environmental
factors, and the onset of diseases, specifically focusing on Kawasaki Disease (KD) and COVID-19.
Through time-series analysis and multidisciplinary approaches, it explores how air quality, climatic
conditions, and airborne microbial diversity influence disease incidence and progression, offering new
insights into the role of the environment in shaping public health outcomes.
In the first study, we analyze the association between ultrafine aerosols enriched in metals—originating
from intensive farming and urban pollution—and the incidence of KD in Japan. Utilizing daily
variability data of fine aerosols and an unprecedented daily KD epidemiological record, we uncover a
strong dynamical link. This suggests that exposure to these metal-rich aerosols may trigger immune
responses leading to KD, accounting for over 40% of the disease’s variability and highlighting the
significance of environmental triggers in its etiology.
The second study examines the seasonality of KD through an age-stratified spatiotemporal analysis over
a 20-year period in Japan. We identify significant temporal shifts in disease incidence, particularly an
abrupt desynchronization between younger and older children after 2016. This shift is most evident in
children under two years old, revealing a new autumn peak consistent across most regions. These
findings suggest changes in environmental triggers and exposure windows, offering potential
explanations for the mysterious patterns of this pediatric vasculitis.
Expanding the scope, the third study explores the climatic signatures in the different COVID-19
pandemic waves across both hemispheres. By employing (and developing) statistical methods designed to
detect transitory associations, we demonstrate strong consistent negative effects of temperature and
absolute humidity on COVID-19 cases. Our findings classify COVID-19 as a seasonal low-temperature
infection, emphasizing the role of climatic factors in its transmission dynamics and underscoring the
importance of considering airborne pathways in public health interventions.
The fourth study evaluates the diversity of microorganisms in aerosols above the planetary boundary
layer, confirming the long-distance transport—up to 2,000 km—of viable human pathogens and
antimicrobial-resistant bacteria. Through tropospheric aircraft surveys over Japan, we identify a vast
array of bacterial and fungal taxa, including potential human pathogens originating from agricultural
regions in Northeast Asia. This discovery highlights a novel pathway for disease dispersion and the need
to consider atmospheric microbial communities in disease etiology and public health policies.
The final study presents an innovative methodology for the real-time detection of bacteria in bioaerosols
using Laser-Induced Fluorescence (LIF) and machine learning. By modifying existing equipment and
testing with artificially generated aerosols enriched with different bacterial species, we achieve high
accuracy in detecting (96.74%) and classifying (69.24% of class-balanced accuracy between 5 bacterial
species) bacterial particles. This approach offers valuable tools for rapid monitoring of airborne
microbial communities, enhancing both ecological studies and public health surveillance.
Collectively, these studies provide a comprehensive examination of how atmospheric characterization
and environmental factors influence disease onset. By bridging atmospheric science and epidemiology,
this thesis contributes new perspectives on the environmental determinants of KD and COVID-19. It
lays the groundwork for future research aimed at mitigating the impacts of air pollution, climate
variability, and bioaerosol exposure on human health, with significant implications for public health
strategies and policies.[spa] Esta tesis explora la compleja relación entre factores ambientales, caracterización
atmosférica y la aparición de enfermedades, centrándose en la enfermedad de Kawasaki
(KD) y la COVID-19 como paradigmas de enfermedad (a priori) no comunicable y
enfermedad infecciosa. A través de análisis de series temporales y enfoques
multidisciplinarios, se investiga cómo la calidad del aire, el clima y la diversidad microbiana
del aire influyen en la incidencia de estas enfermedades, ofreciendo nuevas perspectivas
sobre el impacto ambiental en la salud pública.
En el primer estudio se examina la relación entre aerosoles ultrafinos, enriquecidos con
metales procedentes de la agricultura intensiva y la contaminación urbana, y la incidencia de
KD en Japón. Los resultados muestran una fuerte correlación dinámica, lo que sugiere que
estos aerosoles pueden desencadenar respuestas inmunitarias que explican una parte
significativa de la variabilidad de la enfermedad.
En el segundo estudio se enfoca en la estacionalidad de KD mediante un análisis
espacio-temporal de 20 años, revelando un cambio abrupto en 2016, especialmente entre
niños menores de dos años, que muestran un nuevo pico estacional en otoño en contra de lo
que se observa en niños de otras edades y de todos los años previos.
En el tercer estudio, se analiza la incidencia de COVID-19 a nivel global, demostrando que la
enfermedad tiene un comportamiento estacional asociado a bajas temperaturas y humedad.
Estos resultados resaltan el papel del clima en la transmisión de COVID-19.
El cuarto estudio investiga el transporte a larga distancia de microorganismos a través de
aerosoles, utilizando datos de un muestreo sin precedentes en la troposfera, confirmando
que patógenos humanos viables pueden residir y ser transportados hasta 2000 km a través
de corrientes troposféricas.
Finalmente, en el quinto estudio se desarrolla un sistema de detección en tiempo real de
bacterias en bioaerosoles utilizando técnicas de machine learning mediante la adaptación de
equipos basados en fluorescencia láser, proporcionando una herramienta innovadora para el
monitoreo de microorganismos en el aire.
En conjunto, esta tesis ofrece una nueva comprensión de cómo los factores ambientales y
atmosféricos influyen en la aparición de enfermedades, estableciendo conexiones entre la
ciencia atmosférica y la epidemiología para mejorar las estrategias de salud pública