Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Identification of mitochondrial epigenetic signatures for the prognosis of Alzheimer’s disease
No full textEl diagnòstic i la predicció de la Malaltia d'Alzheimer (MA) en les primeres etapes es basa principalment en símptomes clínics. Les tècniques d'imatge neurofuncional aprovades per la FDA i els biomarcadors del líquid cefalorraquidi poden ajudar en la detecció i el diagnòstic, però la implementació clínica d'aquestes tècniques està limitada per la disponibilitat, el cost i la invasivitat. Preveure la progressió a la demència de la MA (DMA) en el deteriorament cognitiu lleu (DCL) és crucial. Els criteris d'inclusió actuals per als assajos clínics destinats a fàrmacs per a la MA requereixen pacients DCL amb una puntuació de l'Escala Clínica de Demencia igual a 0,5, i una Tomografía PET beta amiloide (Aβ) positiva. No obstant, la sensibilitat i especificitat de la Tomografia PET Aβ per a la progressió de la fase de DCL a MA mostra variabilitat depenent de l'estudi clínic. A més, la inclusió de falsos positius perjudica la taxa d'èxit dels assajos clínics. Actualment, s'està impulsant l'exploració de nous biomarcadors basats en sang independents d'Aβ i tau. Diversos estudis han reportat disfunció mitocondrial en la MA a nivells cerebrals i sistèmics.
Aquesta tesi doctoral presenta el desenvolupament del MAP-AD® Test, basat en l'anàlisi de Seqüenciació de Nova Generació de biomarcadors epigenètics patentats de l'ADN mitocondrial (ADNmt) presents en la sang de pacients DCL. Proporciona un percentatge de progressió a DMA, indicant la possibilitat de desenvolupament de la malaltia. A més, proporciona la validació analítica del producte per obtenir la documentació tècnica necessària per demostrar la conformitat d'un dispositiu de diagnòstic in vitro davant les agències reguladores.
L'estudi clínic del MAP-AD® Test es duu a terme utilitzant ADN de sang total de dos grups d'individus: individus cognitivament normals i pacients amb DCL, aquests classificats en dues categories: Progressats i No Progressats a DMA. L'estudi inclou un total de 600 individus reclutats de diferents cohorts. El conjunt de dades original es divideix aleatòriament en dos subconjunts: entrenament i prova. El procés de mostreig aleatori es condueix dins de cada grup. Les característiques analitzades cobreixen dues fonts principals d'informació: variables clíniques recollides (edat, puntuació CDR-SOB i genotip ApoE) i mesures de metilació generades internament utilitzant els Oligos del MAP-AD® Test. El Random Forest és el mètode d'aprenentatge supervisat emprat per construir el model. Els resultats del rendiment clínic en la classificació de pacients amb DCL progressats a DMA demostren una sensibilitat de 0,951 i una especificitat de 0,707; un valor predictiu positiu de 0,773; un valor predictiu negatiu de 0,932; i un F1-score de 0,853. El model exhibeix un equilibri sòlid entre identificar amb precisió els casos positius i la seva precisió predictiva global. La corba AUC-ROC per DCL Progressat vs. Altres en el subconjunt de prova és 0,903 (0,847-0,959). Aquests resultats demostren el paper important de les marques mitoepigenètiques en sang en la predicció de la progressió de DCL a DMA.
La validació analítica estudia l'estabilitat de l'ADNmt en diversos escenaris. Els resultats indiquen que les mostres de sang emmagatzemades a temperatura ambient mantenen els nivells de metilació. A més, la metilació de l'ADN es manté estable en l'ADN extret sotmès fins a 12 cicles de congelació-descongelació. L'ADN tractat amb bisulfit es pot emmagatzemar fins a dos mesos a -20 o -80°C sense afectar els resultats de metilació de l'ADNmt. L'estudi també avalua la variabilitat de les mesures de metilcitosina en condicions de repetibilitat i reproductibilitat. Els resultats demostren que l'assaig és repetible i reproduïble, sense variabilitat significativa entre diferents operadors, instal·lacions i lots. La validació analítica confirma el rendiment de l'assaig i dona suport a la finalitat prevista del dispositiu MAP-AD® Test en la mesura precisa de la metilació de l'ADNmt.El diagnóstico y la predicción de la Enfermedad de Alzheimer (EA) en las primeras etapas se basa en síntomas clínicos. Las técnicas de imagen neurofuncional aprobadas por la FDA y los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo ayudan en la detección y el diagnóstico, pero la implementación clínica de estas técnicas está limitada por la disponibilidad, el costo y la invasividad. Prever la progresión a la demencia de la EA (DEA) en el deterioro cognitivo leve (DCL) es crucial. Los criterios de inclusión para los ensayos clínicos de fármacos de la EA requieren pacientes DCL con una puntuación en la Escala Clínica de Demencia igual a 0,5 y una Tomografía PET de beta amiloide (Aβ) positiva. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad de la Tomografía PET Aβ para la progresión de la fase de DCL a EA muestra variabilidad entre estudios. Además, la inclusión de falsos positivos perjudica la tasa de éxito de estos. Actualmente, se estan explorando nuevos biomarcadores basados en sangre independientes de Aβ y tau. Varios estudios han reportado disfunción mitocondrial en la EA a niveles cerebrales y sistémicos.
Esta tesis doctoral presenta el desarrollo del MAP-AD® Test, basado en el análisis de Secuenciación de Nueva Generación de biomarcadores epigenéticos patentados del ADN mitocondrial (ADNmt) presentes en la sangre de pacientes DCL. Proporciona un porcentaje de progresión a DEA, indicando la posibilidad de desarrollo de la enfermedad. Además, proporciona la validación analítica del producto para obtener la documentación técnica necesaria para demostrar la conformidad de un dispositivo de diagnóstico in vitro ante las agencias reguladoras.
El estudio clínico del MAP-AD® Test se llevó a cabo utilizando ADN de sangre total de dos grupos de individuos: individuos cognitivamente normales y pacientes con DCL, estos clasificados en dos categorías: Progresados y No Progresados a DEA. El estudio incluye un total de 600 individuos reclutados de diferentes cohortes. El conjunto de datos original se divide aleatoriamente en dos subconjuntos: entrenamiento y prueba. El proceso de muestreo aleatorio se lleva a cabo dentro de cada grupo. Las características analizadas cubren dos fuentes principales de información: variables clínicas recogidas (edad, puntuación CDR-SOB y genotipo ApoE) y medidas de metilación generadas internamente utilizando los Oligos del MAP-AD® Test. Random Forest es el método de aprendizaje supervisado utilizado para construir el modelo. Los resultados del rendimiento clínico en la clasificación de pacientes con DCL progresados a DEA muestran una sensibilidad de 0,951 y una especificidad de 0,707; un valor predictivo positivo de 0,773; un valor predictivo negativo de 0,932; y un F1-score de 0,853. El modelo exhibe un equilibrio sólido entre identificar con precisión los casos positivos y su precisión predictiva global. La curva AUC-ROC para DCL Progresado vs. Otros en el subconjunto de prueba es 0,903 (0,847-0,959). Estos resultados demuestran el papel importante de las marcas mitoepigenéticas en sangre en la predicción de la progresión de DCL a DME.
El estudio de validación analítica estudia la estabilidad del ADNmt en diversos escenarios. Los resultados indican que las muestras de sangre almacenadas a temperatura ambiente mantienen los niveles de metilación. Además, la metilación del ADN se mantiene estable en el ADN extraído sometido hasta 12 ciclos de congelación-descongelación. El ADN tratado con bisulfito se puede almacenar hasta dos meses a -20 o -80°C sin afectar los resultados de metilación del ADNmt. El estudio evalúa la variabilidad de las medidas de metilcitosina en condiciones de repetibilidad y reproducibilidad, mostrando que MAP-AD® Test es consistente, sin variabilidad significativa entre operadores, instalaciones y lotes. La validación analítica confirma el rendimiento de la prueba y apoya la finalidad prevista del dispositivo MAP-AD® Test en la medición precisa de la metilación del ADNmt.The diagnosis and prediction of early Alzheimer's Disease (AD) is largely guided by clinical symptoms. FDA-approved neuroimaging and Cerebrospinal Fluid biomarkers can aid in detection and diagnosis, but the clinical implementation of these testing modalities is limited by availability, cost, and invasiveness. The prediction of progression to Alzheimer Disease Dementia (ADD) at the Mild Cognitive Impairment (MCI) stage is an unmet medical need. The current inclusion criteria for clinical trials destinated to AD drug development is MCI patients with a Clinical Dementia Rating equal to 0,5, and a positive Aβ.PET scan. However, the sensitivity and specificity of the Aβ-PET scan for the progression of MCI stage to AD show variability depending on the clinical study. In addition, the inclusion of false positives impairs the success rate of clinical trials. Discoveries in the field of AD are evolving, driving the exploration of new blood-based biomarkers independent from and tau. Several studies have reported mitochondrial dysfunction in AD at cerebral and systemic levels.
This doctoral thesis presents the development of a cutting-edge diagnostic technology, the MAP-AD® Test, based on Next-Generation Sequencing analysis of patented mitochondrial DNA (mtDNA) epigenetic biomarkers present in the blood of patients with MCI. It provides a percentage of progression to ADD using a machine learning approach, indicating the possibility of disease development. Additionally, it provides the analytical validation of the product to obtain the technical documentation required to demonstrate the conformity of an in vitro diagnostic device to European and American Regulatory Agencies.
The MAP-AD® Test clinical study was conducted using DNA from whole blood collected from two groups of subjects: Cognitively normal subjects, and MCI patients, that were classified in two categories: Progressed and Non-Progressed to ADD. A total of 600 subjects recruited from different cohorts were included in the study. The original sample dataset was randomly split into two main subsets: training and testing. The random sampling process was driven within each group to preserve the overall class distribution of the data. The features analysed covered two principal sources of information: collected clinical variables (age, CDR-SOB score, and ApoE genotype), and in-house generated methylation measures using the MAP-AD® Test Oligos. Random Forest was the supervised learning method employed to construct the model. The results of the clinical performance on classifying MCI patients progressed to ADD demonstrated a sensitivity of 0,951 and a specificity of 0,707; a Positive Predicted Value equal to 0,773; a Negative Predicted Value equal to 0,932; and a F1-score equal to 0,853. The model exhibits a solid balance between accurately identifying positive cases and its overall prediction accuracy. The AUC-ROC curve for MCI Progressed vs. Others in the testing subset is 0,903 (95% CI 0,847-0,959). These findings demonstrate the role of blood mitoepigenetic signatures in predicting the progression from MCI to ADD.
The analytical validation study aimed to analyse the stability of mtDNA in several scenarios. Key findings from DNA methylation data indicate that blood samples stored at room temperature maintained methylation levels. Further, DNA methylation remained stable in extracted DNA subjected to up to 12 freeze-thaw cycles. Additionally, bisulfite-treated DNA could be stored for up to two months at -20°C or -80°C without affecting mtDNA methylation results. The study also evaluated the variability of methylcytosine measurements under repeatability and reproducibility conditions. Results showed that the assay is repeatable and reproducible, with no significant variability within a run or across different operators, facilities, and instrument sets. Overall, the analytical validation confirmed the performance of the assay, supporting the intended purpose of the device andUniversitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Neurocièncie
Efectividad de un programa de Educación en Ciencias del Dolor para estudiantes de Educación Secundaria Obligatoria
No full textEl dolor crònic en la infància és un problema prevalent que arriba a afectar al voltant del 30% dels joves d'entre 8 i 16 anys. Aquesta condició té un impacte negatiu en la vida dels joves afectant la seva qualitat de vida, el seu funcionament físic, psicològic i social. En els últims anys, l'Educació en Dolor s'ha presentat com una estratègia prometedora per a millorar la conceptualització del dolor i reduir les conductes desadaptatives relacionades amb el dolor en nens i adolescents. L'objectiu general d'aquesta tesi és analitzar l'efectivitat del programa d'Educació en Ciències del Dolor Learning Pain en la millora de la conceptualització del dolor en nens d'entre 11 i 13 anys, matriculats en primer curs d'Educació Secundària Obligatòria (ESO). Es va realitzar un assaig clínic controlat aleatoritzat amb grups paral·lels a simple cec. Es van aleatoritzar als cinc instituts que van participar en l'estudi en dos grups: el grup experimental i el control. El grup experimental va realitzar la intervenció en Educació en Ciències del Dolor a través del programa específic Learning Pain. El grup control únicament va realitzar les valoracions de l'estudi. Tots dos grups van ser avaluats mitjançant una valoració inicial i valoracions de seguiment al cap d'1 mes (curt termini), als 7 mesos (mitjà termini) i als 13 mesos (llarg termini).El dolor crónico en la infancia es un problema prevalente que llega a afectar alrededor del 30% de los jóvenes de entre 8 y 16 años. Esta condición tiene un impacto negativo en la vida de los jóvenes afectando a su calidad de vida, su funcionamiento físico, psicológico y social. En los últimos años, la Educación en Dolor se ha presentado como una estrategia prometedora para mejorar la conceptualización del dolor y reducir las conductas desadaptativas relacionadas con el dolor en niños y adolescentes. El objetivo general de esta tesis es analizar la efectividad del programa de Educación en Ciencias del Dolor Learning Pain en la mejora de la conceptualización del dolor en niños de entre 11 y 13 años, matriculados en primer curso de Educación Secundaria Obligatoria (ESO). Se realizó un ensayo clínico controlado aleatorizado con grupos paralelos a simple ciego. Se aleatorizaron a los cinco institutos que participaron en el estudio en dos grupos: el grupo experimental y el control. El grupo experimental realizó la intervención en Educación en Ciencias del Dolor a través del programa específico Learning Pain. El grupo control únicamente realizó las valoraciones del estudio.Chronic pain in childhood is a prevalent problem that comes to affect about 30% of young people aged 8 to 16 years. This condition has a negative impact on the lives of young people affecting their quality of life, physical, psychological and social functioning. In recent years, Pain Education has been presented as a promising strategy to improve the conceptualization of pain and to reduce maladaptive pain-related behaviors in children and teenagers. The general objective of this thesis is to analyze the effectiveness of the Pain Science Education program Learning Pain in improving the conceptualization of pain in children between 11 and 13 years old, enrolled in the first year of Obligatory Secondary Education (ESO). A randomized controlled clinical trial with single-blind parallel groups was conducted.
The five institutes that participated in the study were randomized into two groups: the experimental group and the control group. The experimental group carried out the intervention in Pain Science Education through the specific program Learning Pain. The control group only performed the study assessments. Both groups were evaluated through of an initial assessment and follow-up assessments after 1 month (short term), 7 months (medium term) and 13 months (long term). The primary study variable was the conceptualization of pain (COPAQ)
Essays on the Macroeconomics of Long-Term Relationships
No full textThis thesis consists of three chapters on theoretical macroeconomics, each one examining
the consequences of long-term relationships between economic agents. In the first
chapter, the relationships in question are supply-chain linkages between firms. I build
a tractable model of buyer-supplier relationship formation, where linkages are timeconsuming
to create, and possibly difficult to replace if lost. In steady state, I exhibit a
novel trade-off: firms’ forward-looking considerations about supply chain fragility and
growth potential may sometimes dissuade them from forming matches with the highest
current profit. The second chapter expands the framework to study the macroeconomic
dynamics of a large-scale supply chain disturbance. To be able to solve larger
versions of the model, I develop a new simulation-based solution method. The final
chapter examines the relationship between banks and their borrowers. It shows that a
long-lasting period of expansionary monetary policy may amplify banks’ incentives to
“evergreen” loans to unviable borrowers.Esta tesis consta de tres capítulos sobre macroeconomía teórica, examinando las consecuencias
de las relaciones a largo plazo entre agentes económicos. En el primer capítulo,
se analizan las relaciones de cadena de suministro entre empresas. Se construye un modelo
de formación de relaciones comprador-proveedor, donde se toma tiempo para
crear enlaces o reemplazarlos si se pierden. En estado estacionario, se exhibe un nuevo
trade-off: las consideraciones a futuro de las empresas pueden disuadirlos de formar
asociaciones con la mayor profitabilidad actual. El segundo capítulo amplía el modelo
para estudiar la dinámica macroeconómica de una perturbación de cadenas de suministro
a gran escala. Para resolver versiones más complicadas del modelo, desarrollo un
nuevo método de solución. El capítulo final examina la relación entre bancos y sus prestatarios,
mostrando que un período prolongado de política monetaria expansiva puede
amplificar los incentivos de los bancos para renovar préstamos a prestatarios inviables.Programa de Doctorat en Economia, Finances i Empres
Advanced characterization of alpha-galactosidase nanoliposomal formulations for Fabry disease treatment
No full textEls nanofàrmacs poden superar les limitacions dels fàrmacs convencionals, oferint millors beneficis clínics i sòcio-econòmics. Poden ser de dos tipus: i) aquells en què les mateixes molècules terapèutiques actuen com a fàrmac; ii) aquells en què les molècules terapèutiques estan directament acoblades a una nanoestructura. Utilitzar nanoestructures com a sistemes d' alliberament de fàrmacs ofereix un seguit d'avantatges gràcies a la seva mida i ajustabilitat, ja que es poden dissenyar per modificar la semivida dels actius, millorar la seva biodistribució i controlar el seu perfil d'alliberament, traduint-se en un benefici global pel pacient. Tanmateix, la translació dels nanofàrmacs cap a etapes avançades de desenvolupament farmacèutic enfronta grans reptes, com l'alta qualitat requerida d'aquests per ser avaluats en proves preclíniques (i clíniques posteriorment) tenint en compte la seva complexa naturalesa multicomponent.
En aquest treball s'ha realitzat una caracterització avançada per controlar i garantir la qualitat d'una nova formulació nanoliposomal, en desenvolupament, pel tractament de la malaltia de Fabry. Fabry és una malaltia minoritària pertanyent al grup de trastorns d'emmagatzematge lisosomal on la manca/deficiència de l'enzim [Alfa]-galactosidasa (GLA) provoca l'acumulació lisosomal de glicoesfingolípids, ocasionant una patologia multisistèmica i la mort prematura. La teràpia de reemplaçament enzimàtic (TRE) mitjançant l'administració intravenosa de l'enzim és la principal opció de tractament per als malalts de Fabry. No obstant, la TRE mostra una sèrie de limitacions: mala biodistribució, baixa capacitat per creuar membranes biològiques, alta immunogenicitat i eficàcia limitada. Actualment s'està explorant l'ús de nanotransportadors capaços d'encapsular proteïnes com a estratègia alternativa per superar aquestes limitacions.
Nanoliposomes funcionalitzats amb el pèptid RGD, carregats amb GLA i preparats mitjançant la metodologia verda i escalable DELOS-susp han donat lloc a un producte patentat més eficaç a nivell preclínic que les TRE tradicionals comercialitzades. Aquest benefici ha estat reconegut per l'EMA mitjançant la designació de medicament orfe.
Tot i així, per convertir aquesta nanoformulació en un potencial candidat a producte farmacèutic, es necessita una major comprensió i control sobre la interacció molecular i supramolecular del liposoma (nanoestructura) i la GLA (biomolècula).
En aquesta tesi s'han explorat quatre versions d'enzims GLA recombinants, els quals difereixen en l'expressió d'etiquetes de purificació i en els sistemes d'expressió emprats per la seva producció (cèl·lules de mamífers de ronyó embrionari humà (HEK) o d'ovari de hàmster xinès (CHO)), per tal d'investigar quines propietats de l'enzim són les més favorables per generar nanoconjugats GLA-nanoliposoma estables, eficients i robusts com a teràpia de Fabry. L'enzim GLA expressat en cèl·lules CHO i sense etiquetes de purificació va demostrar ser el candidat més prometedor per obtenir nanoconjugats GLA-nanoliposoma amb major eficiència d'encapsulació i activitat enzimàtica.
D'altra banda, la complexitat d'aquesta nanoformulació comporta que petits canvis en la seva composició, medi, concentració o forma farmacèutica puguin afectar severament al seu rendiment, seguretat i eficiència in vivo. Per això, és crucial aconseguir un control adequat dels atributs crítics de qualitat (ACQ) per poder garantir la qualitat desitjada del producte abans d'arribar a la fase clínica. Per adreçar aquest objectiu, en aquesta tesi s'han desenvolupat, optimitzat i/o validat diverses metodologies per caracteritzar i controlar els següents ACQ, tenint sempre en compte el requeriments de les agències reguladores: i) la composició química de la membrana liposomal, ii) la qualitat microbiològica i el contingut d'endotoxines, iii) el perfil cinètic d'alliberament de l'enzim GLA, així com la pèrdua de GLA encapsulada en els nanoliposomes al llarg del temps, durant l'emmagatzematge, iv) els possibles productes de degradació dels components nanoliposomals, i v) la presència del pèptid RGD en la membrana nanoliposomal.
En resum, els resultats assolits en aquesta tesi suposen una contribució important per avançar en el desenvolupament preclínic d'aquesta nanoformulació pel tractament de Fabry.Los nanofármacos pueden superar las limitaciones de los fármacos convencionales, ofreciendo mejores beneficios clínicos y socio-económicos. Pueden ser de dos tipos: i) aquellos en los que las propias moléculas terapéuticas actúan como fármaco; ii) aquellos en los que las moléculas terapéuticas están directamente acopladas a nanoestructuras. Utilizar nanoestructuras como sistemas de liberación de fármacos ofrece una serie de ventajas gracias a su tamaño y tuneabilidad, ya que se pueden diseñar para modificar la semivida de los activos, alterar su biodistribución y controlar el perfil de liberación de los mismos, traduciéndose en un beneficio global para el paciente. Sin embargo, la traslación de nanofármacos hacia fases avanzadas de desarrollo farmacéutico enfrenta grandes desafíos, como la alta calidad requerida de estos para ser evaluados en pruebas preclínicas (y clínicas posteriormente) teniendo en cuenta su compleja naturaleza multicomponente.
En este trabajo se ha realizado una caracterización avanzada para controlar la calidad de una nueva formulación nanoliposomal en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Fabry es una enfermedad rara perteneciente al grupo de trastornos de almacenamiento lisosomal donde la falta/deficiencia de la enzima [Alfa]-galactosidasa (GLA) provoca la acumulación lisosomal de glicoesfingolípidos, ocasionando una patología multisistémica y la muerte prematura. La terapia de reemplazo enzimático (TRE) mediante la administración intravenosa de GLA es la principal opción de tratamiento para los enfermos de Fabry. No obstante, la TRE muestra una serie de limitaciones: mala biodistribución, alta inmunogenicidad y eficacia limitada. Actualmente se está explorando el uso de nanotranspotadores capaces de encapsular proteínas como estrategia alternativa para superar dichas limitaciones.
Nanoliposomas funcionalizados con RGD, cargados con GLA y preparados mediante la metodología verde y escalable DELOS-susp han dado lugar a un producto patentado más eficaz a nivel preclínico que las tradicionales TRE comercializadas. Dicho beneficio ha sido reconocido por la EMA mediante la designación de medicamento huérfano.
Sin embargo, para convertir esta nanoformulación en un potencial candidato a producto farmacéutico, se necesita una mayor comprensión y control sobre la interacción molecular y supramolecular del liposoma (nanoestructura) y la GLA (biomolécula).
En esta tesis se han explorado cuatro enzimas GLA recombinantes, que difieren en la expresión de etiquetas de purificación y en los sistemas de expresión empleados para su producción (células de mamíferos de riñón embrionario humano (HEK) o de ovario de hámster chino (CHO)), para investigar qué propiedades son más favorables para generar nanoconjugados GLA-liposoma estables y eficientes como terapia de Fabry. La enzima GLA expresada en células CHO y sin etiquetas de purificación demostró ser el candidato más prometedor como molécula terapéutica para obtener nanoconjugados GLA-liposoma con mayor eficiencia de encapsulación de la enzima y actividad enzimática.
Por otro lado, la complejidad de estos nanoliposomas comporta que pequeños cambios en su composición, medio, concentración o forma farmacéutica puedan afectar severamente a su rendimiento, seguridad y eficiencia in vivo. Por ello, es crucial conseguir un adecuado control de los atributos críticos de calidad (ACC) para garantizar la calidad deseada del producto. Para abordar este objetivo, en esta tesis se han desarrollado, optimizado y/o validado diversas metodologías para controlar los siguientes ACC, teniendo en cuenta los requerimientos regulatorios: i) la composición química de la membrana liposomal, ii) la calidad microbiológica y el contenido de endotoxinas, iii) el perfil cinético de liberación de la GLA y la tasa de pérdida de la enzima encapsulada durante el almacenaje, iv) los productos de degradación de los componentes nanoliposomales, y v) la presencia de RGD en la membrana de los nanoliposomas.
En resumen, los resultados alcanzados en esta tesis representan una contribución importante para avanzar en el desarrollo preclínico de esta nanoformulación para el tratamiento de Fabry.Nanopharmaceuticals can overcome the limitations of conventional drugs, offering enhanced clinical and socio-economic benefits. Nanopharmaceuticals can be of two types: i) those where the therapeutic molecules are themselves the drug; ii) those where the therapeutic molecules are directly coupled to a nanocarrier. Nanocarriers as drug delivery systems offer many advantages thanks to their size and tuneability; these can be designed to modify the half-life of compounds, alter their biodistribution and control the drug release profile, eventually providing an overall clinical benefit to patients. However, the translation of nanopharmaceuticals from lab bench to an advanced stage of pharmaceutical development faces significant challenges. Among others, the high-quality that these novel nanoformulations must meet for the preclinical (and further clinical) testing is a major challenge due to their complex multicomponent nature.
Herein, an advanced characterization effort was carried out to guarantee and control the quality of a novel, under development, nanoliposomal formulation for Fabry disease treatment. Fabry disease is an X-linked rare disease belonging to the lysosomal storage disorders group in which the lack/deficiency of [Alfa]-galactosidase (GLA) enzyme causes the lysosomal accumulation of neutral glycosphingolipids, resulting in a multisystemic pathology and the premature death. Enzyme replacement therapy (ERT) through the intravenous administration of the missing enzyme is the main treatment option for Fabry patients. However, ERT shows potential limitations such as poor biodistribution, poor capacity to cross biological membranes, high immunogenicity, and limited efficacy. The use of nanocarriers capable to encapsulate proteins is currently being explored and exploited as an alternative strategy to overcome the handicaps of the traditional ERTs.
RGD-targeted nanoliposomes entrapping the GLA enzyme and prepared by the green-scalable DELOS-susp methodology yielded a patented product more effective at preclinical level than traditional marketed ERTs. This significant benefit was recognized by the EMA by means of the Orphan Drug Designation.
In order to support the development of this nanoformulation to become a potential intravenous drug product candidate, further understanding and control of the molecular and supramolecular interaction between the liposomal nanocarrier and the GLA enzyme is required.
Four recombinant GLA enzymes differing in purification tags and expression systems were explored in this thesis, using human embryonic kidney (HEK) or Chinese hamster ovary (CHO) mammalian expression systems, in order to investigate which GLA properties are the most favorable to generate stable, efficient and robust liposome-based nanoconjugates for Fabry therapy. The use of GLA protein without purification tags and expressed in CHO cells demonstrated to be the most promising drug substance candidate to obtain GLA-loaded liposomes with higher protein entrapment efficiency and increased enzymatic activity.
Moreover, due to the complexity of these nanoliposomes, small changes in their composition, media, concentration or pharmaceutical form can severely impact on their in vivo performance, safety and efficiency profile. A suitable characterization and control of the critical quality attributes (CQAs) to ensure the desired product quality is crucial prior the cGMP production batch to entry the clinical phase.
To address this issue, in this thesis advanced methodologies were developed, optimized and/or validated to characterize and/or control the following CQAs, taking into account the regulatory compliance requirements: i) the chemical membrane composition of the nanoliposomal formulations; ii) the microbiological contamination and bacteria endotoxin content; iii) the GLA release kinetics profile and the GLA leakage rate from the nanoliposomes throughout shelf-life; iv) the potential degradation products from nanoliposomal components; and v) the targeting ligand integration in the nanoliposomal membrane.
In summary, the results achieved in this thesis are an important contribution to advance in the CMC development of the GLA-loaded nanoliposomal formulation for Fabry disease treatment.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Ciència de Material
Feasibility of Snapshot-Based Spoofing Detection Using OSNMA Unpredictable Symbols
No full textL'autenticació i antispoofing de senyals de Sistemes Globals de Navegació per Satèl·lit (GNSS) està rebent un interès creixent entre la comunitat científica, a causa del paper clau que juguen aquests sistemes en multitud d'aplicacions de geo-localització, incloent-hi aquelles amb implicacions de seguretat i fiabilitat.
Galileu, el GNSS europeu, implementa l'Open Service Navigation Message Authentication (OSNMA) al senyal E1-B, a partir d'un conjunt de dades criptogràfics que tenen el propòsit d'autenticar el contingut del missatge de navegació. Algunes d'aquestes dades són impredictibles per als usuaris i, per tant, no es poden conèixer per endavant. Això introdueix un nivell de protecció addicional contra possibles falsificadors o "spoofers". Tot i ser impredictibles, els spoofers podrien intentar estimar aquestes dades sobre la marxa, i fer-les servir per generar un senyal fals que alteri la solució de navegació de l'usuari.
En resposta a aquests atacs, aquesta tesi analitza una idea nova basada en detectar spoofing a partir de fragments o snapshots de dades impredictibles transmeses pel protocol OSNMA. La tècnica està dissenyada per ser implementada en receptors GNSS de tipus snapshot, els quals són àmpliament adoptats en telèfons intel·ligents i dispositius d'Internet de les Coses (IoT), on el processament continu de senyals GNSS no és factible a causa de l'alta càrrega computacional i el consum de bateria. Per aquest motiu, la tècnica s'anomena "snapshot OSNMA", i segueix un enfocament client-servidor on l'usuari reuneix un snapshot del senyal de Galileu E1-B, extreu algunes dades impredictibles i les envia a un servidor remot on se n'analitza autenticitat i se n'informa l'usuari. El problema de detecció es modela matemàticament mitjançant un canal simètric binari (BSC) equivalent, caracteritzat per les probabilitats d'error tant de l'spoofer com de l'usuari.
La tesi centra el treball en derivar la base teòrica del concepte de "snapshot OSNMA", avaluar-ne la viabilitat i validar-la utilitzant senyals GNSS realistes. L'estudi consta de quatre contribucions principals. La primera tracta sobre les condicions de contorn relacionades amb les fonts d'errors que no provenen pròpiament del spoofer, per exemple, les degudes al soroll tèrmic, propagació multitrajecte, errors de sincronització, shadowing i fading en entorns urbans, incerteses temporals, etc. L'estudi d'aquestes condicions de contorn ajuda a identificar l'impacte dels possibles errors que apareguin a les dades rebudes, i a proporcionar una cota inferior on el detector pot operar de manera satisfactòria. La segona contribució correspon a caracteritzar les propietats estadístiques de la tècnica de "snapshot OSNMA". Això dóna com a resultat una optimització de les prestacions de la tècnica proposada. La tercera contribució se centra en l'impacte de possibles incerteses temporals al senyal rebut. Aquestes podrien aparèixer com a resultat de diversos factors, com ara el desfasament del rellotge del receptor o el desfasament del rellotge del satèl·lit, etc., i tenen un impacte en les prestacions de detecció. La quarta contribució se centra en l'anàlisi experimental que genera el senyal Galileu E1-B mitjançant el simulador de GNSS Skydel GSG 8, amb l'objectiu de validar les prestacions de la tècnica en qüestió. Els resultats indiquen que la tècnica és robusta per detectar atacs sofisticats, fins i tot en condicions favorables al costat de l'spoofer. Per tant, es converteix en una candidata valuosa per a l'explotació d'OSNMA en receptors GNSS on no s'implementa el processat continu del senyal GNSS, ni es disposa tampoc de la capacitat per processar completament totes les dades del protocol OSNMA.La autenticación y anti-spoofing de señales de Sistemas Globales de Navegación por Satélite (GNSS) está recibiendo un interés creciente entre la comunidad científica, debido al papel clave que juegan estos sistemas en multitud de aplicaciones de geo-localización, incluyendo aquellas con implicaciones de seguridad y fiabilidad.
Galileo, el GNSS europeo, implementa el Open Service Navigation Message Authentication (OSNMA) en su señal E1-B, a partir de un conjunto de datos criptográficos que tienen el propósito de autenticar el contenido del mensaje de navegación. Algunos de estos datos son impredecibles para los usuarios y, por lo tanto, no se pueden conocer de antemano. Ello introduce un nivel de protección adicional contra posibles falsificadores o "spoofers". A pesar de ser impredecibles, los spoofers podrían intentar estimar estos datos sobre la marcha, y usarlos para generar una señal falsa que altere la solución de navegación del usuario.
En respuesta a estos ataques, esta tesis analiza una idea novedosa basada en detectar spoofing a partir de fragmentos o "snapshots" de datos impredecibles transmitidos por el protocolo OSNMA. La técnica está diseñada para ser implementada en receptores GNSS de tipo snapshot, los cuales son ampliamente adoptados en teléfonos inteligentes y dispositivos de Internet de las Cosas (IoT), donde el procesado continuo de señales GNSS no es factible debido a la alta carga computacional y el consumo de batería. Por este motivo, la técnica se denomina "snapshot OSNMA", y sigue un enfoque cliente-servidor donde el usuario reúne un snapshot de la señal de Galileo E1-B, extrae algunos datos impredecibles y los envía a un servidor remoto donde se analiza su autenticidad y se informa al usuario. El problema de detección se modela matemáticamente mediante un Canal Simétrico Binario (BSC) equivalente, caracterizado por las probabilidades de error tanto del spoofer como del usuario.
La tesis centra el trabajo en derivar la base teórica del concepto de "snapshot OSNMA", evaluar su viabilidad y validarla utilizando señales GNSS realistas. El estudio se compone de cuatro contribuciones principales. La primera trata sobre las condiciones de contorno relacionadas con las fuentes de errores que no provienen propiamente del spoofer, por ejemplo, las debidas al ruido térmico, propagación multi-trayecto, errores de sincronización, shadowing y fading en entornos urbanos, incertidumbres temporales, etc. El estudio de estas condiciones de contorno ayuda a identificar el impacto de los posibles errores que aparezcan en los datos recibidos, y a proporcionar una cota inferior en la que el detector puede operar de forma satisfactoria. La segunda contribución corresponde a caracterizar las propiedades estadísticas de la técnica de "snapshot OSNMA". Ello da como resultado una optimización de las prestaciones de la técnica propuesta. La tercera contribución se centra en el impacto de posibles incertidumbres temporales en la señal recibida. Éstas podrían aparecer como resultado de varios factores, como el desfase del reloj del receptor o el desfase del reloj del satélite, etc., y tienen un impacto en las prestaciones de detección. La cuarta contribución se centra en el análisis experimental generando la señal Galileo E1-B mediante el simulador de GNSS Skydel GSG 8, con el objetivo de validar las prestaciones de la técnica en cuestión. Los resultados indican que la técnica es robusta para detectar ataques sofisticados, incluso en condiciones favorables en el lado del spoofer. Por lo tanto, se convierte en una candidata valiosa para la explotación de OSNMA en receptores GNSS donde no se implementa el procesado continuo de la señal GNSS, ni se dispone tampoco de la capacidad para procesar por completo todos los datos del protocolo OSNMA.Global Navigation Satellite System (GNSS) signal authentication and anti-spoofing are receiving an increasing interest among the GNSS community as key enablers for the deployment of GNSS-based applications and services with safety-critical and liability-critical implications. To this end, Galileo is providing the Galileo Open Service Navigation Message Authentication (OSNMA) in its E1-B signal component, which conveys a set of cryptographic data with the purpose of authenticating the content of the Galileo I/NAV message. Some of these data symbols are unpredictable to the users, and therefore they cannot be known in advance and used to generate a counterfeit signal, thus introducing an additional protection level against potential spoofers. Despite being unpredictable, spoofers could still estimate these symbols on the fly and use them to retransmit a counterfeit signal to forge the user's navigation solution.
In response to these attacks, this dissertation sets to present a novel idea of a snapshot-based spoofing detector at symbol level that makes use of only the OSNMA unpredictable symbols. The technique is intended to be implemented in snapshot GNSS receivers widely adopted in smartphones and Internet of Things (IoT) devices, where the continuous processing of GNSS signals is not feasible due to high computational load and battery consumption. Therefore, the proposed technique is referred to as snapshot OSNMA. It is envisaged following a client-server approach whereby the user gathers a snapshot of the Galileo E1-B signal, extracts a few unpredictable symbols and sends them to a remote server where their authenticity is analyzed and reported back to the user. The problem is formulated using an equivalent Binary Symmetric Channel (BSC) interpretation, where the performance is determined by the probabilities of error at the spoofer and the user sides.
In particular, this document extends the discussion to derive the theoretical foundation of this client-server based snapshot OSNMA, evaluates the feasibility of this concept and validates the detector employing real-like GNSS E1-B signals. Intricately, the overall study comprises of four main components. The first component is about the boundary conditions that refer to the study of sources of symbol errors other than spoofer for instance, signal impairments such as thermal noise, multi-path, synchronization errors, shadowing and blockage in urban and suburban environments, time uncertainties. The study of these conditions helps identify either the contribution of symbol errors from these impairments or the spoofer and thereby develop a lower bound at which the detector would be able to work efficiently. Second component corresponds to characterize the statistical properties of snapshot OSNMA. This results in further optimizing the detection performance of the proposed detector. Third component comprehensively focuses on the impact of time uncertainties in detecting the spoofing attack at symbol level. These time uncertainties could appear as a result of various factors such as receiver clock offset or satellite clock offset, etc., and have an impact on overall detection performance. While the fourth component explicitly performs the experimental analysis by generating the real-like Galileo E1-B signals using GNSS simulator i.e., Skydel GSG 8 and then employing these signals to validate the performance of snapshot OSNMA. The performance results state that the approach is robust to detect sophisticated attacks even in favorable conditions at the spoofer side. Therefore, it becomes a valuable candidate for the exploitation of OSNMA in GNSS receivers where neither continuous processing of the GNSS signal nor OSNMA-enabled capabilities are implemented.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Enginyeria Electrònica i de Telecomunicaci
Anàlisis de las fuentes de justificación que usa el alumnado en contextos cotidianos, científicos y pseudocientíficos
No full textEn aquesta tesi s'analitza com un grup d'estudiants de Tercer curs de l'ESO (14 a 15 anys) d'un Institut proper a Barcelona usen, identifiquen i reconeixen les fonts de justificació en avaluar proposicions quotidianes, científiques i pseudocientífiques, a més de com evolucionen en l'ús al llarg d'una seqüència didàctica en què es treballen explícitament les fonts de justificació en un context biològic. En concret, les preguntes i els objectius de recerca d'aquesta tesi son:
Pregunta de recerca 1: Quines fonts de justificació fa servir l'alumnat per avaluar les proposicions quotidianes, científiques i pseudocientífiques?
Objectiu específic 1: Identificar diferències en les fonts de justificació que fa servir l'alumnat per avaluar les proposicions quotidianes, científiques i pseudocientífiques.
Pregunta de recerca 2: L'alumnat sap reconèixer adequadament les fonts de justificació usades per avaluar les proposicions?
Objectiu específic 2: Identificar perfils d'alumnes en funció del nombre de les fonts de justificació que diuen fer servir per avaluar les proposicions.
Objectiu específic 3: Analitzar si l'alumnat reconeix adequadament o inadequadament les fonts de justificació usades per avaluar les proposicions quotidianes, científiques i pseudocientífiques.
Objectiu específic 4: Identificar diferències en el reconeixement de les fonts de justificació en funció dels perfils de l'alumnat.
Pregunta de recerca 3: Com evoluciona l'ús de les fonts de justificació durant una seqüència didàctica en què es treballen explícitament aquestes fonts?
Objectiu específic 5: Identificar les fonts de justificació que fa servir l'alumnat per escriure els assajos elaborats al final de cadascuna de les unitats didàctiques en que es treballa explícitament una font de justificació.
Primer subobjectiu específic: Identificar diferències en l'ús de les fonts de justificació en treballar-les per cada assaig.
Segon subobjectiu específic: Identificar diferències en l'ús de les fonts de justificació en funció de cadascun dels perfils de l'alumnat.
Els resultats mostren la preferència de l'alumnat per fer servir les fonts de justificació d'Hàbits i Explicacions a l'avaluar contextos quotidians, i les de Testimonis d'experts/es i de Trets de la personalitat en l'avaluació de les proposicions científiques i pseudocientífiques, respectivament. També s'oberva que l'alumnat té millor capacitat per reconèixer adequadament les fonts de justificació quan els contextos que avalua són quotidians, no així en els científics i els pseudocientífics. Pel que fa als últims, es va evidenciar una petita diferència quan l'alumnat reconeix les fonts, en els contextos pseudocientífics que els científics. Pel que fa a l'evolució de les fonts de justificació en una seqüència didàctica, els resultats mostren que el nombre de vegades que la feien servir augmentava significativament quan es van treballar explícitament, però no així el nombre d'estudiants que les feia servir.
Aquests resultats ens proporcionen antecedents útils per reflexionar sobre com treballar la cognició epistèmica a l'aula, específicament com ensenyar l'alumnat a reconèixer aquells elements quotidians que utilitza per posicionar-se en diferents temes i contribuir així al desenvolupament de la cognició epistèmica en l'ensenyament de les ciències.En esta tesis se analiza cómo un grupo de estudiantes de Tercer curso de la ESO (14 a 15 años) de un Instituto cercano a Barcelona usan, identifican y reconocen las fuentes de justificación al evaluar proposiciones cotidianas, científicas y pseudocientíficas, además de cómo evolucionan en el uso de estas a lo largo de una secuencia didáctica en la cual se trabajan explícitamente las fuentes de justificación en un contexto biológico. En concreto, las preguntas y objetivos de investigación de esta tesis son:
Pregunta de investigación 1: ¿Qué fuentes de justificación usa el alumnado para evaluar las proposiciones cotidianas, científicas y pseudocientíficas?
Objetivo específico 1: Identificar diferencias en las fuentes de justificación que usa el alumnado para evaluar las proposiciones cotidianas, científicas y pseudocientíficas.
Pregunta de investigación 2: ¿Sabe el alumnado reconocer adecuadamente las fuentes de justificación usadas para evaluar las proposiciones?
Objetivo específico 2: Identificar perfiles de alumnos y alumnas en función del número de las fuentes de justificación que dicen usar para evaluar las proposiciones.
Objetivo específico 3: Analizar si el alumnado reconoce adecuada o inadecuadamente las fuentes de justificación usadas para evaluar las proposiciones cotidianas, científicas y pseudocientíficas.
Objetivo específico 4: Identificar diferencias en el reconocimiento de las fuentes de justificación en función de los perfiles del alumnado.
Pregunta de investigación 3: ¿Cómo evoluciona el uso de las fuentes de justificación a lo largo de una secuencia didáctica en la cual se trabajan explícitamente estas fuentes?
Objetivo específico 5: Identificar las fuentes de justificación que usa el alumnado para escribir los ensayos elaborados al final de cada una de las unidades didácticas en las cuales se trabaja explícitamente una fuente de justificación.
Primer subobjetivo específico: Identificar diferencias en el uso de las fuentes de justificación al trabajarlas por cada ensayo .
Segundo subobjetivo específico: Identificar diferencias en el uso de las fuentes de justificación en función de cada uno de los perfiles del alumnado.
Los resultados mostraron la preferencia del alumnado para usar las fuentes de justificación de Hábitos y Explicaciones cuando evaluaron contextos cotidianos, y las de Testimonios de expertos/as y de Rasgos de la personalidad en la evaluación de las proposiciones científicas y pseudocientíficas, respectivamente. También indicaron que el alumnado tiene mejor capacidad para reconocer adecuadamente las fuentes de justificación cuando los contextos que evalúa son cotidianos, no así en los científicos y pseudocientíficos. Respecto de los últimos se evidenció una pequeña diferencia cuando el alumnado reconoció las fuentes, reconocieron mejor estas en los contextos pseudocientíficos que los científicos. En lo que concierne a la evolución de las fuentes de justificación en una secuencia didáctica, los resultados mostraron que el número de veces que la usaban aumentó significativamente cuando se trabajaron explícitamente, pero no así el número de estudiantes que las usó.
Estos resultados nos proporcionan antecedentes útiles para reflexionar sobre cómo trabajar la cognición epistémica en el aula, específicamente cómo enseñar al alumnado a reconocer aquellos elementos cotidianos que usa para posicionarse en diferentes temas y de esta forma contribuir al desarrollo de la cognición epistémica en la enseñanza de las ciencias.This thesis analyzes how a group of 3rd ESO students (14 to 15 years old) from an institute near Barcelona use, identify and recognize sources of justification when evaluating everyday, scientific and pseudoscientific propositions, as well as how they evolve. in the use of these throughout a didactic sequence in which the sources of justification are explicitly worked in a biological context. Specifically, the research questions and objectives of this thesis are:
Research question 1: What sources of justification do students use to evaluate everyday, scientific and pseudoscientific propositions?
Specific objective 1: Identify differences in the sources of justification that students use to evaluate everyday, scientific and pseudoscientific propositions.
Research question 2: Do students know how to adequately recognize the sources of justification used to evaluate propositions?
Specific objective 2: Identify profiles of students based on the number of sources of justification that they say they use to evaluate the propositions.
Specific objective 3: Analyze whether students adequately or inadequately recognize the sources of justification used to evaluate everyday, scientific and pseudoscientific propositions.
Specific objective 4: Identify differences in the recognition of sources of justification based on the profiles of the students.
Research question 3: How does the use of sources of justification evolve throughout a didactic sequence in which these sources are explicitly worked on?
Specific objective 5: Identify the sources of justification that students use to write the essays prepared at the end of each of the teaching units in which a source of justification is explicitly worked on.
First specific subobjective: Identify differences in the use of sources of justification when working on them for each essay.
Second specific subobjective: Identify differences in the use of sources of justification depending on each of the student profiles.
The results showed the students' preference to use the justification sources of Habits and Explanations when evaluating everyday contexts, and those of Expert Testimonies and Personality Traits in the evaluation of scientific and pseudoscientific propositions, respectively. They also indicated that students have a better capacity to adequately recognize the sources of justification when the contexts they evaluate are everyday ones, but this is not the case in scientific and pseudoscientific contexts. Regarding the latter, a small difference was found when students recognized the sources; they recognized these better in pseudoscientific contexts than in scientific ones. Regarding the evolution of the sources of justification in a didactic sequence, the results showed that the number of times they used them increased significantly when they were worked on explicitly, but the number of students who used them did not.
These results provide us with useful background to reflect on how to work on epistemic cognition in the classroom, specifically how to teach students to recognize those everyday elements that they use to position themselves on different topics and in this way contribute to the development of epistemic cognition in the teaching of science.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Educaci
Liquid Encounters: Hydrosocial Territories, Socionatures, and Subjectivities of Interbasin Water Transfers
No full textAquesta tesi doctoral aborda la política i les contradiccions multiescalars i multidimensionals de les transformacions territorials causades pels transvasaments d'aigua entre conques, concretament l'Aqüeducte Tajo-Segura (Espanya). Com a tipologia d'infraestructura hidràulica a gran escala, els transvasaments entre conques han estat poc investigats en comparació amb altres tipus d'infraestructures similars. Tot i així, hi ha una creixent atenció als impactes socials, ambientals i econòmics dels transvasaments. L'estrès hídric que es viu a les conques del Tajo i el Segura no és només resultat del canvi climàtic, sinó també d'un segle amb una visió política de canvi socioecològic i territorial del país. Aquesta tesi examina empíricament i teòrica les relacions hidrològiques i socials de l'aigua, en escales i dimensions múltiples, i el transport d'aquesta a través dels transvasaments entre conques, informant i alhora essent informada per conceptes i debats de l'ecologia política i l'ecologia política de l'aigua, les hegemonies i contrahegemonies, i les ecologies polítiques feministes de les subjectivitats i l'ètica del més que humà. Cerca respondre com l'aqüeducte Tajo-Segura ha recreat les narratives dominants sobre l'ús i el valor donat a l'aigua, i d'aquesta manera, crea configuracions territorials desiguals i subjectes regants. La tesi també explora la política situada de la conformitat i la resistència a aquests processos de territorialització hidrosocial i la creació de subjectes, així com quins van ser els resultats d'aquesta política. En primer lloc, faig una revisió i anàlisi dels transvasaments entre conca a partir de la literatura científica i utilitzo un marc analític de l'ecologia política de l'aigua per analitzar els impactes i les degradacions causades pels mateixos, així com el resultat dels conflictes i contestacions polítiques que sorgeixen de la construcció i operació dels transvasaments. Tot seguit, utilitzo un marc de territoris hidrosocials per examinar i caracteritzar les eines i sentits comuns d'hegemonia i contrahegemonia en la construcció de diversos territoris hidrosocials de l'aqüeducte Tajo-Segura, mitjançant l'operació del transvasament i de les accions i polítiques de modernització del regadiu. A continuació, faig servir el mateix cas d'estudi per combinar el marc de territoris hidrosocials amb l'anàlisi de l'ecologia política feminista de les subjectivitats per analitzar com l'aqüeducte Tajo-Segura i les polítiques de modernització del regadiu han contribuït a la construcció de subjectes regants ideals, i com a la pràctica els subjectes regants s'alineen o no amb aquest ideal als territoris hidrosocials on viuen. Continuo baixant a l'escala personal, on m'inspiro en la meva pròpia història i en les relacions personals amb diversos llocs de les conques del Tajo i el Segura, acompanyat amb les experiències investigatives basades a l'Índia dels meus col·legues de WEGO per pensar de forma conjunta sobre les conseqüències ètiques de les relacions més-que-humanes lligades a l'aigua. Mitjançant aquest viatge en múltiples escales, aquesta investigació contribueix a una reflexió crítica dels impactes dels transvasaments entre conques i dels territoris i subjectes que creen, i alhora indica les alternatives existents i possibles que estan arrelades en relacions hidrosocials més justes i igualitàries.Esta tesis doctoral aborda la política y las contradicciones multiescalares y multidimensionales de las transformaciones territoriales causadas por los trasvases de agua entre cuencas, concretamente el Acueducto Tajo-Segura (España). Como tipología de infraestructura hidráulica a gran escala, los trasvases entre cuencas han sido poco investigados en comparación con otros tipos de infraestructuras similares. Aun así, hay una creciente atención a los impactos sociales, ambientales y económicos de los trasvases. El estrés hídrico experimentado en las cuencas del Tajo y el Segura es resultado no solo del cambio climático, sino también de un siglo con una visión política de cambio socio-ecológico y territorial del país. Esta tesis examina empírica y teóricamente las relaciones hidrológicas y sociales del agua, en sus múltiples escalas y dimensiones, y el transporte de esta a través de los trasvases entre cuencas, que informa y a su vez es informado por conceptos y debates de la ecología política y la ecología política del agua, hegemonías y contrahegemonías, y de ecologías políticas feministas de las subjetividades y la ética del más-que-humano. Busca responder cómo el acueducto Tajo-Segura ha recreado las narrativas dominantes sobre el uso y valor dado al agua, y mediante esto, crea configuraciones territoriales desiguales y sujetos regantes. La tesis también explora la política situada de la conformidad y resistencia a estos procesos de territorialización hidrosocial y la creación de sujetos, así como los resultados de esta política. En primer lugar, hago una revisión y análisis de los trasvases entre cuenca a partir de la literatura científica y utilizo un marco analítico de la ecología política del agua para analizar los impactos y degradaciones causadas por las mismos, al igual que el resultado de los conflictos y contestaciones políticas que surgen de la construcción y operación de los trasvases. A continuación, utilizo un marco de territorios hidrosociales para examinar y caracterizar las herramientas y sentidos comunes de hegemonía y contrahegemonía en la construcción de varios territorios hidrosociales del acueducto Tajo-Segura, mediante la operación del trasvase y asimismo de las acciones y políticas de modernización del regadío. Seguidamente, utilizo el mismo caso de estudio para combinar el marco de territorios hidrosociales con el análisis de la ecología política feminista de las subjetividades para analizar como el acueducto Tajo-Segura y las políticas de modernización del regadío han contribuido a la construcción de sujetos regantes ideales, y como en la práctica los sujetos regantes se alinean o no con este ideal en los territorios hidrosociales en los que viven. Continúo bajando a la escala de lo personal, donde me inspiro en mi propia historia y en las relaciones personales con diversos lugares en las cuencas del Tajo y el Segura, acompañado con las experiencias investigativas basadas en la India de mis colegas de WEGO para pensar de forma conjunta sobre las consecuencias éticas de las relaciones más-que-humanas ligadas al agua. A través de este viaje en múltiples escalas, esta investigación contribuye a una reflexión crítica de los impactos de los trasvases entre cuencas y de los territorios y sujetos que crean, y al mismo tiempo indica las alternativas existentes y posibles que están arraigadas en relaciones hidrosociales más justas e igualitarias.This dissertation addresses the multi-scalar and multi-dimensional politics and contradictions of territorial transformations induced by Inter-Basin Water Transfers (IBWT), particularly the Tagus-Segura Aqueduct (TSA) in Spain. As a type of large-scale hydraulic infrastructure, there has been scant scholarship on IBWTs in comparison to other infrastructure. Nonetheless there has been increasing attention towards their social, environmental, and economic impacts. Hydrological stress experienced in both the Tagus and Segura basins is the result not only of climate-change induced meteorological change, but of a century-long political vision of socioecological and territorial transformation of the country. This dissertation is a theoretical and empirical examination of multi-scalar and multi-territorial hydrological and social relations of water and its conveyance through IBWTs and is informed by and in turn informs concepts and debates in political ecology and the political ecology of water, hegemonies and counterhegemonies, and feminist political ecologies of subjectivities and ethics of the more-than-human. It seeks to answer how the TSA recreated dominant narratives on water's use and value, and through it, uneven territorial configurations, and irrigator subjects, what are the situated politics of compliance and resistance to these processes of hydrosocial territorialization and subject-making, and what are the results of said politics. First, I review and analyse IBWTs as collected in the scientific literature, using a political ecology of water framework to analyse their impacts and degradations, and the outcome of conflicts and contestations emerging from IBWT construction and operation. Next, I mobilize a hydrosocial territorial framework to examine and characterize tools and common senses of hegemony and counterhegemony in the construction of different hydrosocial territories of the TSA, through the operation not only of the Aqueduct but also of on-plot modernization actions and policies. The same case combines the hydrosocial territorial framework with a feminist political ecology of subjectivities analysis to see how the Aqueduct and on-plot modernization has contributed to the construction of ideal forms of irrigator subjects, and how actual subjects align with or greatly depart from the ideal within the hydrosocial territories they inhabit. I then descend to the personal, where I draw on my personal histories and relations with place in the Tagus and Segura basins alongside WEGO colleagues' own research experiences in India to think about the ethical implications of water-based more-than-human relationships and co-becoming. Across this multi-scalar journey, this research contributes to a critical reflection on the impacts of IBWTs and the territories and subjects they fashion, while pointing to existing and possible alternatives grounded in more just and equitable hydrosocial relations.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Ciència i Tecnologia Ambiental
Chromosome bridge resolution: Unravelling cell-cycle-dependent mechanisms of biochemical and mechanical nature
No full textEls pont cromosòmics són un intermediari comú als mecanismes que generen inestabilitat cromosòmica. Tot i que se sap que els ponts cromosòmics estan implicats en la tumorogènesi i la progressió tumoral, els processos que en regeixen la resolució segueixen sent poc coneguts. Han sorgit diversos models en quant a la seva resolució; tanmateix, aquests models entren en conflicte entre ells. Aquesta tesi cerca desxifrar els mecanismes involucrats en la resolució de ponts cromosòmics. La nostra investigació demostra que els ponts cromosòmics poden trencar-se tant durant la divisió cel·lular com durant la interfase, per diferents mecanismes que governen el seu trencament a cada etapa del cicle cel·lular.
En aquesta tesi, hem fet servir un model experimental basat en la tecnologia CRISPR/Cas9 per generar ponts cromosòmics de geometria definida sota un control temporal exquisit. El nostre estudi ha revelat que al final de la mitosi, la resolució dels ponts cromosòmics està estretament relacionada amb les forces de tensió exercides pels microtúbuls del fus mitòtic sobre els cinetocors del pont. Durant la mitosi, la longitud de la cromatina del pont en megabases influeix tant en el moment de trencament com en la separació mínima entre els cinetocors del pont necessària per al trencament del pont. Després de la mitosi, l'endonucleasa ANKLE1 contribueix a la resolució dels ponts cromosòmics, ja que la seva inhibició provoca un augment de la freqüència dels ponts cromosòmics que arriben a la interfase del cicle cel·lular. En particular, descobrim que ANKLE1 també pot resoldre ponts durant la interfase primerenca sense necessitat de trencar l'embolcall nuclear. Per contra, un mecanisme addicional que opera durant la interfase es basa en la ruptura de l'embolcall nuclear. Els contactes focals que ancoren el pont al substrat combinats amb la migració cel·lular donen com a resultat el trencament de l'ADN i la ruptura de l'embolcall nuclear, cosa que permet l'accés a exonucleases citoplasmàtiques, com ara TREX1 per a la resolució de ponts cromosòmics en aquesta etapa del cicle cel·lular.
En conjunt, les troballes presentades en aquesta tesi doctoral demostren que els ponts cromosòmics es poden trencar en diferents etapes al llarg del cicle cel·lular, revelant un conjunt de mecanismes que governen el trencament dels ponts cromosòmics.Los puente cromosómicos son un intermediario común en los mecanismos que generan inestabilidad cromosómica. Aunque se sabe que los puentes cromosómicos están implicados en la tumorogénesis y la progresión tumoral, los procesos que rigen su resolución siguen siendo poco conocidos. Han surgido diversos modelos en cuanto a su resolución; sin embargo, estos modelos entran en conflicto entre sí. Esta tesis busca descifrar los mecanismos involucrados en la resolución de puentes cromosómicos. Nuestra investigación demuestra que los puentes cromosómicos pueden romperse tanto durante la división celular como durante la interfase, por diferentes mecanismos que gobiernan su rotura en cada etapa del ciclo celular.
En esta tesis, hemos utilizado un modelo experimental basado en la tecnología CRISPR/Cas9 para generar puentes cromosómicos de geometría definida bajo un control temporal exquisito. Nuestro estudio reveló que al final de la mitosis, la resolución de los puentes cromosómicos está estrechamente relacionada con las fuerzas de tensión ejercidas por los microtúbulos del huso mitótico sobre los cinetocoros del puente. Durante la mitosis, la longitud de la cromatina del puente en megabases influye tanto en el momento de rotura como en la separación mínima entre los cinetocoros del puente necesaria para la rotura del puente. Después de la mitosis, la endonucleasa ANKLE1 contribuye a la resolución de los puentes cromosómicos, ya que su inhibición provoca un aumento de la frecuencia de los puentes cromosómicos que llegan a la interfase del ciclo celular. En particular, descubrimos que ANKLE1 también puede resolver puentes durante la interfase temprana sin necesidad de romper la envoltura nuclear. Por el contrario, un mecanismo adicional que opera durante la interfase se basa en la ruptura de la envoltura nuclear. Los contactos focales que anclan el puente al sustrato combinados con la migración celular dan como resultado la rotura del ADN y la ruptura de la envoltura nuclear, lo que permite el acceso a exonucleasas citoplasmáticas, como TREX1 para la resolución de puentes cromosómicos en esta etapa del ciclo celular.
En conjunto, los hallazgos presentados en esta tesis doctoral demuestran que los puentes cromosómicos pueden romperse en diferentes etapas a lo largo del ciclo celular, revelando un conjunto de mecanismos que gobiernan la rotura de los puentes cromosómicos.Chromosome bridge is a common intermediate in mechanisms generating chromosomal instability. Although chromosome bridges are known to be involved in tumorogenesis and tumor progression, the processes governing their resolution remain poorly understood. Diverse models have emerged regarding their resolution; however, these models are conflicting with one another. This dissertation seeks to elucidate the mechanisms involved in chromosome bridge resolution. Our research demonstrates that chromosome bridges can undergo breakage during both cell division and interphase, with different mechanisms governing their breakage at each stage of the cell cycle.
In this thesis, we have used an experimental model based on the CRISPR/Cas9 technology to generate chromosome bridges with defined geometry under exquisite temporal control. Our study revealed that at the exit of mitosis, the resolution of chromosome bridges is intricately linked to the tension forces exerted by the microtubules of the mitotic spindle on the bridge kinetochores. At the exit of mitosis, the length of the bridging chromatin in megabases influences both the timing and the minimum separation between bridge kinetochores needed for bridge breakage. After mitosis, the endonuclease ANKLE1 contributes to the resolution of chromosome bridges as its inhibition led to an increased frequency of chromosome bridges arriving to the interphase of the cell cycle. Notably, we found that ANKLE1 can also resolve bridges during early interphase without necessitating nuclear envelope rupture. Conversely, an additional mechanism that operates during interphase relies on nuclear envelope rupture. Focal adhesions anchoring the bridge to the substrate combined with cell migration results in DNA breakage and nuclear envelope rupture, allowing access to cytoplasmic exonucleases, such as TREX1 for the resolution of chromosome bridges at this stage of the cell cycle.
Altogether, the findings presented in this doctoral dissertation demonstrate that chromosome bridges can undergo breakage at different stages throughout the cell cycle, revealing a diverse and distinctive set of mechanisms governing chromosome bridge breakage.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Biologia Cel·lula
Interfacial phenomena in graphene materials, devices and applications
No full textEl grafè és un material de gran interès per a aplicacions biomèdiques, gràcies
a l¿excel·lent combinació de les seves propietats mecàniques, òptiques i electro-
químiques. Actualment, tot i que la tecnologia basada en grafè ha demostrat
el seu potencial en el camp de la biomedicina, és necessari aprofundir en el
coneixement sobre les interaccions que s¿estableixen entre aquest material i el
medi que l¿envolta. Aquesta tesi doctoral es centra en l¿estudi dels fenòmens
d¿interfície que poden regir el comportament dels dispositius de grafè, des de la
seva síntesi fins l¿aplicació final.
En relació a la síntesi escalable de grafè per a dispositius electrònics, s¿han
preparat substrats reutilitzables, rígids i de baixa rugositat basats en coure.
Aquests substrats es presenten com una alternativa prometedora a les làmines de
coure, que actualment s¿utilitzen majoritàriament per la preparació de grafè.
Els dispositius electrònics de grafè, quan s¿utilitzen per aplicacions
biomèdiques, es troben en medi aquós (electròlit). En aquesta tesi, s¿estudien
les interaccions grafè/substrat i grafè/electròlit i la seva influència en el
comportament electroquímic dels dispositius SGFETs. Així mateix, s¿avalua
l¿impacte del procés de fabricació a escala d¿oblia dels SGFETs en el seu
rendiment. Especialment, es remarca la importància de preservar la superfície
del grafè durant cada pas del procés per tal que el rendiment sigui òptim.
Per a la fabricació de biosensors de grafè, cal funcionalitzar-lo. En aquesta tesi,
es proposa un mètode basat en la sublimació en buit d¿un derivat del pirè, una
molècula que pot ser dipositada a la superfície del grafè de manera controlada i
reproduïble. Per a caracteritzar i quantificar la funcionalització, es desenvolupa
una metodologia basada en tècniques espectroscòpiques i de microscopia de
força atòmica. Els dispositius fabricats de grafè funcionalitzat demostren ser
viables en diferents condicions de pH. Per tant, es demostra que el mètode de
funcionalització proposat és prometedor i podria aplicar-se per la fabricació
de sensors capaços de detectar una àmplia varietat de biomol·lècules, inclosos
neurotransmissors.El grafeno, con una excelente combinación de propiedades mecánicas, ópticas y electroquímicas, es un material de gran interés para aplicaciones biomédicas. Actualmente, aunque la tecnología basada en grafeno ha demostrado su potencial en el campo de la biomedicina, es necesario más conocimiento sobre las interacciones que se establecen entre este material y el medio donde se encuentra. Esta tesis doctoral se focaliza en el estudio de los fenómenos interfaciales que pueden ser clave en el comportamiento de los dispositivos de grafeno, desde la síntesis del material hasta la aplicación final.
Para la síntesis escalable de grafeno para dispositivos electrónicos, se han preparado sustratos reutilizables, rígidos y de baja rugosidad basados en cobre. Estos sustratos se presentan como una alternativa prometedora a las láminas de cobre, mayoritariamente utilizadas en la actualidad para la preparación de grafeno.
Los dispositivos electrónicos de grafeno en aplicaciones biomédicas se encuentran en medio acuoso (electrolito). En esta tesis doctoral se estudian las interacciones grafeno/sustrato y grafeno/electrolito y su influencia en el comportamiento electroquímico de los dispositivos SGFETs. Asimismo, se analiza el impacto del proceso de fabricación a escala oblea de los SGFETs en su rendimiento. Especialmente, se pone de manifiesto la importancia de preservar la superficie del grafeno limpia durante cada paso del proceso para conseguir un rendimiento óptimo.
Para la fabricación de biosensores de grafeno, es necesario funcionalizar el material. En esta tesis, se propone un método basado en la sublimación en vacío de una molécula derivada del pireno. Esta molécula puede ser depositada en la superfície del grafeno de forma controlada y reproducible. Para la caracterización y cuantificación de la funcionalización, se desarrolla una metodología basada en técnicas de espectroscopía y microscopía de fuerza atómica. Los dispositivos fabricados de grafeno funcionalizado demuestran su viabilidad en distintos pH. En consecuencia, se demuestra que el método de funcionalización propuesto es prometedor y puede aplicarse para la fabricación de sensores capaces de detectar una amplia variedad de biomoléculas, incluidos neurotransmisores.Due to its unique mechanical, optical and electrochemical properties, graphene
has raised great interest for biosensing and bioelectronic applications. Although
current graphene-based technology has demonstrated remarkable potential in
the biomedical field, fundamental knowledge about graphene interaction with
the media surrounding it is still missed. This PhD thesis is devoted to the study
of interfacial phenomena that can govern the performance of graphene devices,
from its synthesis to the final application.
Concerning graphene synthesis, we prepare rigid, flat and reusable copper
supports for the growth of high-quality, large-scale graphene to be used in
electronic devices. The engineered Cu-based substrates are presented as a
promising alternative to the currently most used Cu foils for graphene growth.
Graphene based electronic devices in biomedical applications are aimed to work
in an aqueous media. In this dissertation, we study how the graphene/substrate
and the graphene/electrolyte interfaces govern the electronic performance of
such devices. Furthermore, a study of the impact of the wafer-scale fabrication
is conducted, highlighting the importance to preserve the graphene surface
throughout the process for optimal and reproducible performance of graphene
SGFETs.
For biosensing applications, graphene functionalization is key. In this work,
we propose a novel approach based on the in-vacuum sublimation of a pyrene-
based molecule. This molecule can be deposited on the graphene surface in
a controllable, reproducible way. A methodology for the characterization of
the resulting functionalized graphene surface, as well as for the quantification
of the functionalization is discussed. The functionality of the functionalized
graphene SGFETs is tested in different pH conditions and compared with
standard, non-functionalized devices. With that, we demonstrate that the
proposed functionalization approach is a promising path towards the optimization
of graphene-based biosensors for the detection of a variety of biomolecules,
including neurotransmitters.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Ciència de Material
Un estudio del posicionamiento 5G basado en tiempo y ángulo mediante simulación y plataformas experimentales
No full textAquesta tesi investiga tècniques de posicionament 5G basades en el retard i l'angle d'arribada del senyal transmès que poden satisfer els requisits de posicionament d'alta precisió en entorns desafiants. L'estudi es realitza a través de plataformes de simulació i experimentació que ofereixen informació valuosa per al desenvolupament de sistemes de posicionament interiors i exteriors sense interrupcions.
Comencem proposant una metodologia per realitzar simulacions representatives d'escenaris del món real. Es consideren ubicacions realistes d'estacions base i casos d'ús rellevants com IoT i vehicles autònoms. En particular, abordem els reptes plantejats per la sincronització precisa del temps i les restriccions de distància en escenaris urbans. S'han implementat diverses tècniques (des de les clàssiques fins a les més actuals) en el simulador i s'ha analitzat el seu rendiment, incorporant la densitat de la xarxa 5G per millorar la precisió. Els resultats ajuden en la comprensió del posicionament 5G, centrant-se en el seu potencial i limitacions. Es demostra que la precisió del posicionament depèn principalment de la densitat de la xarxa, l'amplada de banda i els problemes de sincronització.
Un altre factor que dificulta la precisió del posicionament és la presència de condicions d'obstrucció del senyal directe o No-Línia-de-Visió (NLoS). Per superar aquest problema, es proposa un mecanisme per detectar condicions de NLoS en el posicionament cel·lular. La tècnica proposada assegura la integritat de la solució de posició mitjançant la identificació i exclusió de mesures errònies. Més enllà de la detecció de NLoS, aquest enfocament ofereix una avaluació més precisa del posicionament cel·lular real en comparació amb les suposicions tradicionals de propagació ideal o barreja d'observacions de senyal dierecte o Línia-de-Visió (LoS) i NLoS. Els nostres resultats també destaquen la importància d'equilibrar protecció amb integritat, subratllant la necessitat d'algoritmes adaptats per a aplicacions urbanes.
A més, aquest treball presenta un algoritme híbrid per a escenaris exteriors, especialment efectiu en entorns desafiants com els entorns urbans de baixa visibilitat. Aquesta tècnica consisteix en combinar mètodes basats en el retard i en l'angle d'arribada per aprofitar els avantatges de tots dos i millorar la precisió del posicionament. Una localització encara millor s'aconsegueix combinant el mètode híbrid amb el mecanisme de detecció i exclusió de NLoS esmentat anteriorment. L'estudi també demostra els avantatges de l'ús d'agrupació d'antenes per millorar la precisió del posicionament en entorns urbans profunds.
Finalment, en aquest treball, proposem una plataforma experimental basada en dispositius de Ràdio Definida per Software (SDR) que té com a objectiu tancar la bretxa entre simulacions i experiments del món real. L'objectiu és proporcionar una estimació precisa de l'Angle d'Arribada (AoA). La plataforma proposada ajuda a caracteritzar els efectes de les condicions de propagació, la calibració i el processament d'agrupació d'antenes en la precisió de l'estimació de AoA 5G. A més, busca proporcionar informació i un enfocament sistemàtic per dur a terme estudis teòrics i experimentals de localització 5G mitjançant un procés precís i robust d'estimació de AoA per a xarxes 5G. Els resultats mostren el potencial de les senyals 5G per a l'estimació d'observables per posicionament en interiors i exteriors i destaquen l'impacte pràctic del comportament de l'equip.
En conclusió, amb aquesta dissertació, proporcionem coneixements sobre els reptes i promeses del posicionament 5G, proposar solucions pràctiques a algunes limitacions que la tecnologia està enfrontant, i suggerir direccions per als esforços futurs d'estandarització.Esta tesis investiga técnicas de posicionamiento 5G basadas en el retardo y el ángulo de llegada de la señal transmitida que pueden cumplir con los requisitos de posicionamiento de alta precisión en entornos desafiantes. El estudio se realiza a través de plataformas de simulación y experimentación que ofrecen información valiosa para el desarrollo de sistemas de posicionamiento interiores y exteriores sin interrupciones.
Comenzamos proponiendo una metodología para realizar simulaciones representativas de escenarios del mundo real. Se consideran ubicaciones realistas de estaciones base y casos de uso relevantes como IoT y vehículos autónomos. En particular, abordamos los desafíos planteados por la sincronización precisa del tiempo y las restricciones de distancia en escenarios urbanos. Se han implementado varias técnicas (desde las clásicas hasta las más modernas) en el simulador y se ha analizado su rendimiento, incorporando la densidad de la red 5G para mejorar la precisión. Los resultados ayudan en la comprensión del posicionamiento 5G, centrándose en su potencial y limitaciones. Se demuestra que la precisión del posicionamiento depende principalmente de la densidad de la red, el ancho de banda y los problemas de sincronización.
Otro factor que obstaculiza la precisión del posicionamiento es la presencia de condiciones de obstrucción de la señal directa o No-Línea-de-Visión (NLoS). Para superar este problema, se propone un mecanismo para detectar condiciones de NLoS en el posicionamiento celular. La técnica propuesta asegura la integridad de la solución de posición mediante la identificación y exclusión de medidas erróneas. Además de la detección de NLoS, este enfoque ofrece una evaluación más precisa del posicionamiento celular real en comparación con las suposiciones tradicionales de propagación ideal o mezcla de observaciones de señal directa o Línea-de-Visión (LoS) con NLoS. Nuestros resultados también enfatizan la importancia de equilibrar el nivel de protección con el nivel de integridad, destacando la necesidad de algoritmos adaptados para aplicaciones urbanas.
Además, este trabajo presenta un algoritmo híbrido para escenarios exteriores, especialmente efectivo en entornos desafiantes como entornos urbanos de poca visibilidad. Esta técnica consiste en combinar métodos basados en el retardo y en el ángulo de llegada para aprovechar las ventajas de ambos y mejorar la precisión del posicionamiento. Una localización aún mejor se logra al combinar el método híbrido con el mecanismo de detección y exclusión de NLoS mencionado anteriormente. El estudio también demuestra las ventajas de utilizar agrupaciones de antenas para mejorar la precisión del posicionamiento en entornos urbanos profundos.
Finalmente, en este trabajo, proponemos una plataforma experimental basada en dispositivos de Radio Definida por Software (SDR) que tiene como objetivo cerrar la brecha entre simulaciones y experimentos del mundo real. El objetivo es proporcionar una estimación precisa del Ángulo de Llegada (AoA). La plataforma propuesta ayuda a caracterizar los efectos de las condiciones de propagación, la calibración y el procesamiento de agrupaciones de antenas en la precisión de la estimación de AoA 5G. Además, busca proporcionar información y un enfoque sistemático para llevar a cabo estudios teóricos y experimentales de localización 5G a través de un proceso preciso y robusto de estimación de AoA para redes 5G. Los resultados muestran el potencial de las señales 5G para la estimación de observables de posicionamiento en interiores y exteriores y destacan el impacto práctico del comportamiento del equipo.
En conclusión, con esta disertación, proporcionamos conocimientos sobre los desafíos y promesas del posicionamiento 5G, proponer soluciones prácticas a algunas limitaciones que enfrenta la tecnología y sugerir direcciones para los esfuerzos futuros de estandarización.This thesis investigates time and angle-based 5G positioning techniques that can fulfill the high-accuracy positioning requirements in challenging environments. The study is done through simulation and experimental platforms providing valuable insights for the development of seamless indoor and outdoor positioning systems.
We start by proposing a methodology to perform simulations that are representative of real-world scenarios. Realistic base station locations and relevant use cases such as IoT and
autonomous cars are considered. In particular, we addressed the challenges posed by accurate time synchronization and distance constraints in urban scenarios. Several techniques (from classical to more modern) have been implemented in the simulator and their performance has been analyzed, incorporating 5G network density to enhance accuracy. The results advance the understanding of 5G positioning, focusing on its potential and limitations. It is shown that the positioning accuracy is primarily dependent on the network density, narrow bandwidth, and synchronization issues.
Another factor that hampers the positioning accuracy is the presence of Non Line of Sight (NLoS) conditions. To overcome this problem, a mechanism for detecting NLoS conditions in cellular positioning is proposed. The proposed technique ensures the integrity of the position solution by identifying and excluding erroneous measurements. Beyond NLoS detection, this approach offers a more accurate evaluation of actual cellular positioning compared to the traditional assumptions of ideal propagation or mixing Line of Sight (LoS) and NLoS observations. Our results also emphasize the importance of balancing protection level size and integrity level, stressing the need for tailored algorithms for urban applications.
Additionally, this work introduces a hybrid algorithm for outdoor scenarios, especially effective in challenging environments like urban canyons. This technique consists of combining timing-based and angle-based methods to leverage the strengths of both techniques and improving the positioning accuracy. An even better localization is achieved by combining the hybrid method with the abovementioned NLoS detection and exclusion mechanism. The study also demonstrates the advantages of using array antennas to enhance the positioning accuracy in deep urban settings.
Finally, in this work, we propose an experimental platform based on Software-Defined Radio (SDR) devices that aims to bridge the gap between simulations and real-world experiments. The objective is to provide accurate Angle of Arrival (AoA) estimation. The proposed platform helps to characterize the effects of propagation conditions, calibration, and array processing on 5G AoA estimation accuracy. Moreover, it seeks to provide insights and a systematic approach for conducting theoretical and experimental 5G localization studies through an accurate and robust AoA estimation process for 5G networks. The results showcase the potential of 5G signals for indoor and outdoor observable estimation and emphasize the practical impact of equipment behaviors.
In conclusion, with this dissertation, we provide insights into the challenges and promises of 5G positioning, propose practical solutions to some limitations that the technology is facing, and suggest directions for future standardization efforts.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Enginyeria Electrònica i de Telecomunicaci