Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Novel transcription regulators of tissue macrophages and alternative macrophage polarization
No full textMacrophages play crucial roles in the defense of the organism against a wide range of pathogens. Macrophages can rapidly adapt to perturbations in the microenvironment due to the existence of a network of transcription factors that modulates their responses. While transcription factors that regulate macrophage identity have been widely described in the past decades, the role of transcription regulators that fine-tune tissue macrophage responses in homeostasis and infection is starting to be elucidated.
Our group has previously identified transcription regulators of pro-inflammatory macrophage responses, and in the present work we have explored the function of novel transcription mechanisms that participate in the regulation of the homeostatic distribution of tissue macrophages and in anti-inflammatory macrophage responses. We have studied ontogenically different macrophage populations inhabiting different tissues and have characterized their transcription regulation. We have also compared the anti-inflammatory response of tissue macrophages and identified a specific transcriptional control of anti-inflammatory gene expression that depends on their ontogeny.Los macrófagos juegan un papel muy importante en la defensa del organismo frente a una amplia variedad de patógenos. Los macrófagos se adaptan rápidamente a las perturbaciones en el microambiente gracias a que existe una compleja red de factores de transcripción que modulan sus respuestas. En los últimos años se han identificado factores de transcripción que regulan la identidad de los macrófagos, sin embargo, apenas se está comenzando a conocer la importancia de otros factores de transcripción que permiten adaptar la respuesta de los macrófagos, tanto en condiciones homeostáticas como frente a infecciones.
Anteriormente nuestro grupo identificó reguladores transcripcionales de las respuestas pro-inflamatorias de los macrófagos, y en este trabajo hemos explorado la función de nuevos mecanismos reguladores que participan en la regulación de la distribución de los macrófagos en homeostasis, así como en las respuestas anti-inflamatorias de los macrófagos. Hemos estudiado poblaciones de macrófagos con diferentes ontogenias que habitan dentro de los tejidos y hemos caracterizado su regulación transcripcional. Además, hemos comparado la respuesta anti-inflamatoria de los diferentes macrófagos tisulares y así hemos identificado que existe un mecanismo transcripcional específico que controla la expresión de genes anti-inflamatorios según el origen del macrófago.Programa de doctorat en Biomedicin
Effectiveness of Carbon Offsetting in Reducing GHG Emissions Related to tourism Activities in Protected Areas
No full textEls gestors i planificadors de les àrees protegides han d’integrar tant la seva visió de desenvolupament com els requisits externs per al desenvolupament turístic amb èxit. És responsabilitat dels gestors dels recursos naturals harmonitzar la política pública amb poblacions diverses que tenen opinions, actituds i valors diferents envers els recursos naturals. La integritat ecològica de les zones naturals ha de ser tinguda en compte considerant diversos elements, incloent-hi els valors, actituds, creences i accions del públic en general, el govern, les empreses locals i els visitants dels espais naturals.
Durant les darreres dècades, les teories de la psicologia social han aprofundit el nostre coneixement sobre el comportament humà, cosa que ha afavorit i millorat la sostenibilitat ambiental. Les perspectives de les persones sobre el medi ambient i la interacció entre humans i natura estan influenciades en certa mesura pels seus valors. Les visions bàsiques i arrelades que les persones tenen sobre la natura i la conducta humana són la base del seu coneixement profund sobre les conseqüències negatives relacionades amb el seu comportament envers el medi natural. Els valors tenen un paper fonamental a l’hora d’explicar determinats comportaments i creences; per tant, poden ser utilitzats com a predictors de diversos factors, incloent-hi actituds i intencions de comportament.
L’objectiu principal d’aquest estudi és analitzar els enfocaments valoratius dels participants i com els seus valors personals influeixen en el seu coneixement ambiental, la seva visió sobre la compensació de carboni i el seu comportament ambientalment responsable durant les visites a àrees protegides. En una primera fase, s’exploren les orientacions de valors personals dels participants — egoistes, altruistes, hedonistes i biosfèrics. Aleshores, l’estudi investiga el paper d’una cadena seqüencial de factors en la relació entre els valors personals dels participants i la seva visió sobre les iniciatives de compensació de carboni i, posteriorment, el comportament proambiental.
Aquesta recerca és el resultat de la recopilació de dades de 517 visitants del Parc Natural del Montseny, Barcelona, Espanya, i 383 visitants del Parc Nacional de Biesbosch, Dordrecht, als Països Baixos, mitjançant la distribució de qüestionaris administrats personalment. Els resultats revelen que la compensació de carboni influeix significativament i positivament en el comportament ambientalment responsable dels visitants. A més, es constata que la compensació de carboni media parcialment la relació entre les orientacions de valor i la conducta responsable envers el medi ambient. Els resultats també indiquen que hi ha diferències significatives entre els dos països, amb participants neerlandesos mostrant de manera constant una major adhesió a pràctiques sostenibles en les quatre accions avaluades: visitar regions protegides locals, escollir allotjaments amb baixa emissió de carboni, portar menys equipatge en vols i pagar un suplement per transports amb baixes emissions. Les dades d’Espanya i els Països Baixos, conjuntament, revelen una manca crònica de coneixement i comprensió entre els visitants sobre la compensació de carboni, la qual cosa representa un obstacle important per a l’èxit d’aquests programes en la promoció del turisme sostenible a les àrees protegides.
En conclusió, l’estudi mostra com la compensació de carboni pot ser una eina beneficiosa per reduir les emissions associades al turisme i promoure el desenvolupament sostenible en àrees protegides quan es planifica i s’executa adequadament. La combinació de la teoria valor-creença-norma i alguns aspectes de la teoria del comportament planificat, com ara les normes socials i el control percebut del comportament, permet una anàlisi més completa i profunda dels determinants socials i psicològics que influeixen en el comportament ambientalment responsable entre els agents turístics. Els resultats subratllen la necessitat de fomentar actituds favorables, reforçar la influència social i garantir el suport institucional per augmentar el compromís amb la compensació de carboni.Los gestores y planificadores de las áreas protegidas deben integrar tanto su visión de desarrollo como los requisitos externos para lograr un desarrollo turístico exitoso. Es responsabilidad de los gestores de recursos naturales armonizar las políticas públicas con poblaciones diversas que tienen opiniones, actitudes y valores diferentes hacia los recursos naturales. La integridad ecológica de los espacios naturales debe tenerse en cuenta considerando varios elementos, incluidos los valores, actitudes, creencias y acciones del público en general, el gobierno, las empresas locales y los visitantes de las áreas naturales.
Durante las últimas décadas, las teorías de la psicología social han avanzado en nuestra comprensión del comportamiento humano, lo que ha favorecido y potenciado la sostenibilidad ambiental. Las perspectivas individuales sobre el medio ambiente y la interacción entre los seres humanos y la naturaleza están influenciadas en parte por sus valores. Las creencias básicas y arraigadas de las personas sobre la naturaleza y el comportamiento humano son la base de su profunda comprensión de las consecuencias negativas asociadas a sus acciones hacia el entorno natural. Los valores desempeñan un papel fundamental en la explicación de ciertos comportamientos y creencias; por ello, pueden utilizarse como predictores de diversos factores, incluidas las actitudes y las intenciones de comportamiento.
El objetivo principal de este estudio es analizar los enfoques valorativos de los participantes y cómo sus valores personales afectan su conocimiento ambiental, sus opiniones sobre la compensación de carbono y su comportamiento ambientalmente responsable al visitar áreas protegidas. En la primera fase del estudio se exploran las orientaciones de valor personales de los participantes — egoístas, altruistas, hedonistas y biosféricas. Entonces, el estudio investiga el papel de una cadena secuencial de factores en la relación entre los valores personales de los participantes y sus opiniones sobre las iniciativas de compensación de carbono y, posteriormente, su comportamiento proambiental.
Esta investigación es el resultado de la recopilación de datos de 517 visitantes del Parque Natural del Montseny, Barcelona, España, y 383 visitantes del Parque Nacional de Biesbosch, Dordrecht, Países Bajos, mediante la distribución de cuestionarios administrados personalmente. Los hallazgos revelan que la compensación de carbono influye de manera significativa y positiva en el comportamiento ambientalmente consciente de los visitantes. Además, los resultados indican que la compensación de carbono media parcialmente la relación entre las orientaciones de valor y la conducta ambiental responsable. También se observan diferencias significativas entre los dos países, siendo los participantes neerlandeses quienes muestran sistemáticamente un mayor consenso con las prácticas sostenibles en las cuatro acciones evaluadas: visitar áreas protegidas locales, elegir alojamientos de bajas emisiones, llevar equipaje más ligero en vuelos y pagar un suplemento por transporte con bajas emisiones. Los datos de España y los Países Bajos, en conjunto, revelan una falta crónica de conocimiento y comprensión entre los visitantes sobre la compensación de carbono, lo que representa un obstáculo considerable para el éxito de estos programas en la promoción del turismo sostenible en áreas protegidas.
En conclusión, el estudio muestra cómo la compensación de carbono puede ser una herramienta útil para reducir las emisiones asociadas al turismo y promover el desarrollo sostenible en áreas protegidas cuando se planifica y ejecuta adecuadamente. La combinación de la teoría valor-creencia-norma y algunos aspectos de la teoría del comportamiento planificado, como las normas sociales y el control conductual percibido, permite un análisis más completo y profundo de los determinantes sociales y psicológicos que influyen en el comportamiento ambientalmente responsable entre los actores del turismo. Los resultados destacan la necesidad de fomentar actitudes favorables, reforzar la influencia social y garantizar el apoyo institucional para aumentar la participación en la compensación de carbono.Managers and planners of protected areas must integrate both their development vision and external requirements for successful tourism development. It is the responsibility of natural resource managers to match public policy with diverse populations that hold varying views, attitudes, and values toward natural resources. The ecological integrity of natural areas must be accounted for by considering several elements, including values, attitudes, beliefs, and actions of the general public, the government, local businesses, and natural area visitors.
Over the past few decades, social psychology theories have advanced our understanding of human behavior, which has fostered and enhanced environmental sustainability. Individuals’ perspectives on the environment and the interaction between humans and nature are somewhat influenced by their values. People's ingrained basic views about nature and human conduct are the source of their intense knowledge of negative repercussions related to their behavior toward the natural environment. Values have a major role in explaining certain behaviors and beliefs; as a result, they may be used as a predictor for various factors, including attitudes and behavioral intentions.
The main purpose of this study is to look at the participants' value approaches and how their personal values affect their environmental knowledge, carbon offsetting viewpoints, and environmentally conscious behavior while visiting protected areas. Participants' personal value orientations—egoistic, altruistic, hedonistic, and biospheric—are explored in the first phase of the study. Then, the study investigates the role of a sequential chain of factors in the relationship between the personal values of participants and their outlooks toward carbon offsetting initiatives and, subsequently, pro-environmental behavior.
This research is the outcome of data gathering from 517 visitors to Montseny Natural Park, Barcelona, Spain, and 383 visitors to Biesbosch National Park, Dordrecht, the Netherlands, via the distribution of personally administered questionnaires. The findings reveal that carbon offsetting significantly and positively influences visitors’ environmentally conscious behavior. Furthermore, the outcomes identify that carbon offsetting partially mediates the relationship between value orientations and responsible environmental conduct. The results also indicate that there are significant differences between the two countries, with Dutch participants consistently exhibiting greater consensus with sustainable practices in all four assessed actions: visiting local protected regions, selecting low-carbon accommodations, packing lighter for flights, and paying extra for low-carbon transportation. The data from Spain and the Netherlands, taken together, reveal a chronic lack of knowledge and comprehension among visitors about carbon offsetting, which presents a substantial obstacle to the success of such programs in promoting the growth of sustainable tourism in protected areas.
In conclusion, the study shows how carbon offsetting may be a beneficial tool for lowering emissions associated with tourism and promoting sustainable development in protected areas when properly planned and carried out. The combination of the value-belief-norm theory and some aspects of the theory of planned behavior, such as social norms and perceived behavioral control, enables a more comprehensive and in-depth examination of the social and psychological determinants that influence responsible environmental behavior among tourism stakeholders. The results underscore the need to cultivate favorable attitudes, reinforce social influence, and guarantee institutional support to augment engagement in carbon offsetting.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Turism
Immunoinformatics to guide vaccine design and biomarker discovery
No full textLa present tesi doctoral titulada "Immunoinformàtica per guiar el disseny de vacunes i el descobriment de biomarcadors" és un compendi d'articles dividit en una primera part de immunoinformàtica de cèl·lules T i una segona dedicada a estudis en cèl·lules B. Els articles de cèl·lules T engloben el desenvolupament de mètodes computacionals per a la predicció de la immunogenicitat d'epítops T i la predicció del seu processant antigènic (Article 1. PredIG i Article 2. NetCleave). A més, aquests mètodes són aplicats pel disseny de vacunes dirigides a cèl·lules T contra malalties infeccioses víriques (Articles 3 i 4) i pel descobriment de biomarcadors de resposta per a inhibidors de punts de control immunitaris en el context de les immunoteràpies de càncer (Article 5). La part de cèl·lules B està organitzada de forma similar enllaçant el desenvolupament d'un flux de treball computacional per a refinar les prediccions d'epítops B (Article 6. Brewpitopes); seguida per aplicacions en el desenvolupament d'anticossos terapèutics contra la COVID-19 (Article 7); i la composició d'una signatura d'anticossos per a la detecció precoç de càncer de pulmó (Article 8). La troballa principal d'aquest treball és el desenvolupament de predictors d'epítops i fluxos de treball computacionals focalitzats en el refinament de la immunogenicitat i l'antigenicitat d'epítops T i B respectivament. A més de la seva aplicació translacional per a guiar, de forma efectiva i comprensiva, projectes de disseny de vacunes i descobriment de biomarcadors en malalties víriques i càncer.The present doctoral thesis entitled "Immunoinformatics to guide vaccine design and biomarker discovery" is an article compendium divided in a first T cell immunoinformatics part and a second dedicated to B cell studies. The T cell articles encompass computational method development efforts in T cell epitope immunogenicity and antigen processing prediction (Article 1. PredIG and Article 2. NetCleave), applications in T-cell-directed vaccine design against viral diseases (Articles 3 and 4) and to response biomarker discovery for immune checkpoint inhibitors in cancer immunotherapy (Article 5). The B cell part is organized similarly entailing the development of a pipeline to refine B cell epitope predictions (Article 6. Brewpitopes); and applications in therapeutic antibody development for COVID-19 (Article 7); and an antibody-based signature for early lung cancer detection (Article 8). The milestone of this work is the development of epitope predictors and pipelines focused on immunogenicity and antigenicity refinement and their application for an effective and comprehensive guidance in vaccine design and biomarker discovery projects in viral infection and cancer.Programa de Doctorat en Biomedicin
Clinical application of a wearable system for assessing upper limb motor function in children with Duchenne muscular dystrophy and spinal muscular atrophy
No full text(English) Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) and Spinal Muscular Atrophy (SMA) are rare neuromuscular diseases characterized by progressive muscle weakness, leading to loss of ambulation, respiratory and cardiological complications, and ultimately to a premature death. Recent therapeutic advancements have introduced new possibilities for managing these disorders, focusing on preserving upper limb function to maintain patient's autonomy.
Nevertheless, the clinical assessment tools rely on observational scales, which lack the sensitivity and objectivity needed to accurately track disease progression and therapeutic outcomes. In this context, the Inertial Measurement Units (IMUs), electronic devices able to quantitatively track the orientation of the body segment where they are attached, represent a valid alternative.
For this reason, the main objective of this thesis is to validate the use of an IMU-based system to objectively quantify the upper limb motor function in children with neuromuscular diseases (NMDs). First, a systematic review was conducted to analyze the technical and clinical aspects of using an IMU-based system for clinical application, highlighting key challenges such as sensor-to-segment calibration, not always feasible for patients with motor impairment, and the lack of standardized biomechanical protocols. Additionally, an analysis of the biomechanical metrics generally implemented was performed, emphasizing the most meaningful to evaluate the motor status in people with motor diseases. Using an IMU-based system, it is possible to obtain well-known metrics like spatiotemporal or angular metrics. All of them have been proven to be useful for evaluating upper limb motor function in people with motor impairment. However, there is a lack of agreement regarding the clinical protocol and the biomechanical metrics that can help to better understand the progression of the diseases.
To address these open challenges, an IMU-based system was developed, the ArmTracker, equipped with seven sensors to evaluate the kinematics of the upper limb in children with DMD and SMA. The first issue addressed was the sensor-to-segment calibration. A picture-based sensor-to-segment calibration was developed, allowing accurate kinematic analysis even in patients with motor impairment, such as children with NMDs. This method was validated by comparing IMU-derived motion data against the gold-standard in the motion analysis field. Furthermore, the kinematic data obtained with this method were compared against standard calibration methods, commonly implemented in clinical practice. Results, obtained in a group of healthy subjects, shown that the picture-based calibration technique led to accurate kinematic data while being more practical and feasible for clinical applications.
The system was further tested in a clinical setting on a group of children with DMD and SMA. Kinematic metrics such as workspace area, curve efficiency, and range of motion were computed and compared with the results of the standard clinical scales. A strong correlation with clinical scores was found, confirming their validity for assessing upper limb motor function. Moreover, the system identified discrepancies with respect to the clinical score, suggesting that IMU-based metrics might provide additional insights beyond traditional scales. These metrics were further analyzed one year after the first assessment to assess their sensitivity in longitudinal assessment. The findings suggest that kinematic metrics, obtained with an IMU-based system, are useful not only to objectively assess upper limb motor function in children with NMDs, but may also support clinicians in conducting longitudinal evaluations.
We hope that the work of this dissertation serves as a relevant guideline for future therapists and engineers in the field to enhance the understanding and the evolution of neuromuscular diseases.(Català) La distròfia muscular de Duchenne (DMD) i l'atròfia muscular espinal (AME) són malalties neuromusculars minoritàries caracteritzades per una debilitat muscular progressiva que comporta, entre altres conseqüències, la pèrdua de la deambulació, complicacions respiratòries i cardíaques, i, eventualment, una mort prematura. Els avenços recents en teràpies han obert noves possibilitats per al tractament d’aquests trastorns, centrant-se especialment en la preservació de la funció de les extremitats superiors amb l'objectiu de mantenir l'autonoia funcional dels pacients. Tanmateix, les eines actuals d’avaluació clínica es basen principalment en escales observacionals, les quals manquen de sensibilitat i objectivitat per descriure amb precisió la progressió de la malaltia o la resposta al tractament. En aquest context, les unitats de mesura inercial (IMU, per les seves sigles en anglès), dispositius electrònics capaços de registrar de forma quantitativa l’orientació del segment corporal on s’ubiquen, emergeixen com una alternativa vàlida.
Per aquest motiu, aquesta tesi presenta el desenvolupament i la validació d’un sistema basat en IMUs dissenyat per oferir una avaluació objectiva i quantitativa de la funció motora de les extremitats superiors en nens amb trastorns neuromusculars. En primer lloc, es realitzà una revisió sistemàtica per analitzar els aspectes tècnics i clínics de l’aplicació d’IMUs en entorns sanitaris, posant especial atenció en reptes com la necessitat de calibració sensor-segment —sovint inviable en pacients amb discapacitat motora— i la manca de protocols biomecànics estandarditzats. També s'identifiquen i analitzen les mètriques biomecàniques més rellevants per avaluar l’estat motor de persones amb afectacions neuromusculars. Aquestes mètriques inclouen indicadors espacials, temporals i angulars. No obstant això, encara no hi ha un consens clar sobre el protocol clínic i les mètriques biomecàniques que poden ajudar a comprendre millor la progressió de les malalties motores.
Per tal de donar resposta a aquests reptes, s'ha desenvolupat el sistema ArmTracker, equipat amb set sensors IMU per analitzar la cinemàtica del membre superior en infants amb DMD i AME. Una de les contribucions clau d’aquest treball és la proposta d’un mètode de calibració sensor-segment basat en imatges, especialment indicat per a pacients amb mobilitat reduïda. Aquest mètode ha estat validat mitjançant la comparació amb un sistema de captura de moviment optoelectrònic, considerat l’estàndard de referència. Els resultats obtinguts en una mostra de subjectes sans mostren que la precisió assolida amb aquesta metodologia és comparable a la de l’estàndard, amb l’avantatge afegit de ser més pràctica i factible en entorns clínics.
Posteriorment, el sistema s'ha avaluat en un context clínic real amb infants diagnosticats amb DMD i AME. S'han calculat un conjunt de mètriques cinemàtiques (com l’àrea de treball, l’eficiència del moviment i el rang articular) i s'han comparat amb els resultats de les escales clíniques tradicionals. S'ha trobat una forta correlació, la qual reforça la validesa clínica d’aquestes mètriques. A més, l’anàlisi ha posat en evidència discrepàncies entre els resultats clínics i les capacitats motores reals dels pacients, indicant que les mesures objectives proporcionades per IMUs poden oferir informació complementària i rellevant. Aquestes mètriques s'han analitzat també un any després de la primera valoració, i els resultats obtinguts suggereixen que són sensibles als canvis longitudinals.
Esperem que aquest treball sigui en el futur una guia rellevant per a professionals clínics i enginyers biomèdics, i que contribueixi a millorar la comprensió de l’evolució de les malalties neuromusculars, així com a optimitzar l’avaluació funcional i l’estratègia terapèutica en pacients pediàtrics.(Español) La distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la atrofia muscular espinal (AME) son enfermedades neuromusculares raras caracterizadas por una debilidad muscular progresiva, que causa pérdida de la deambulación, complicaciones respiratorias y cardíacas, y una muerte prematura. Los avances terapéuticos recientes han abierto nuevas posibilidades para el manejo de estos trastornos, centrándose en preservar la funciónalidad de las extremidades superiores con el fin de mantener la autonomía del paciente.
Sin embargo, las herramientas clínicas de evaluación se basan en escalas observacionales, que faltan de la sensibilidad y objetividad necesarias para evaluar la progresión de la enfermedad y los efectos del tratamiento. En este contexto, las Unidades de Medida Inercial (IMUs), dispositivos electrónicos capaces de registrar cuantitativamente la orientación del segmento al que están adheridos, representan una alternativa válida.
Por esta razón, el objetivo principal de esta tesis es validar el uso de un sistema basado en IMUs para cuantificar objetivamente la función motora del miembro superior en niños con enfermedades neuromusculares (NMDs). En primer lugar, se llevó a cabo una revisión sistemática para analizar los aspectos técnicos y clínicos del uso de IMUs en contextos clínicos, destacando desafíos claves como la calibración sensor-segmento, no siempre viable en pacientes con discapacidad motora, y la ausencia de protocolos biomecánicos estandarizados. Además, se realizó un análisis de las métricas biomecánicas comúnmente implementadas, resaltando aquellas más significativas para evaluar el estado motor en personas con funcionalidad motora reducida. Estas métricas incluyen indicadores espaciales, temporales y angulares. No obstante, aún falta consenso sobre el protocolo clínico y las métricas biomecánicas que mejor permiten comprender la progresión de estas enfermedades. En respuesta a estas problemáticas, se desarrolló el ArmTracker, un sistema equipado con siete sensores para evaluar la cinemática del miembro superior en niños con DMD y AME. El primer problema analizado fue la calibración sensor-segmento. Se desarrolló una calibración basada en imágenes, que permite un análisis cinemática precisa, incluso en pacientes con discapacidad motora, como en caso de niños con NMDs. Este método fue validado mediante la comparación con el estándar de referencia en el análisis del movimiento. Además, los datos cinemáticos obtenidos se compararon con métodos de calibración utilizados en la práctica clínica. Los resultados, obtenidos en un grupo de sujetos sanos, mostraron que este metodo proporciona datos cinemáticos precisos, siendo además más práctico y factible para aplicaciones clínicas.
Posteriormente, el sistema fue testado en un entorno clínico en un grupo de niños con DMD y AME. Se obtuvieron métricas cinemáticas (como el área de trabajo, la eficiencia de movimiento y el rango articular) que fueron comparadas con los resultados de las escalas clínicas. Se encontró una fuerte correlación con las puntuaciones clínicas, confirmando la validez del sistema para evaluar la función motora de la extremidades superiores. Además, el sistema identificó discrepancias con respecto a las puntuaciones clínicas, lo que sugiere que las métricas obtenidas pueden también ofrecer información adicional más allá de las escalas tradicionales. Estas métricas fueron analizadas nuevamente un año después de la primera evaluación para valorar su sensibilidad en un seguimiento longitudinal. Los resultados sugieren que las métricas cinemáticas obtenidas no solo permiten evaluar objetivamente la función motora de las extremidades superiores en niños con NMDs, sino que también pueden apoyar a los clínicos en evaluaciones longitudinales. Esperamos que este trabajo sirva como una guía para futuros terapeutas e ingenieros del ámbito, contribuyendo a mejorar la comprensión y el seguimiento de la evolución de las enfermedades neuromusculares.DOCTORAT EN ENGINYERIA MECÀNICA, FLUIDS I AERONÀUTICA (Pla 2013
Biorefinery-based production and separation of value-added chemicals from lignocellulosic biomass pyrolysis liquids
No full textLa present tesi doctoral se centra en el desenvolupament d'estratègies de biorefineria per transformar la biomassa forestal en productes químics d'alt valor afegit mitjançant processos de piròlisi i tècniques de separació. Aquesta recerca sorgeix de la necessitat de trobar alternatives sostenibles als recursos fòssils i la transició cap a una bioeconomia circular, que ajudin a la mitigació del canvi climàtic i ofereixin noves oportunitats de mercat per al sector forestal.
Amb aquest propòsit, aquesta tesi ha estudiat la conversió termoquímica de la biomassa de fusta, centrant-se en l'ús del pi blanc, un recurs abundant i infrautilitzat de la regió mediterrània catalana, i el desenvolupament d'estratègies de separació per obtenir productes químics de valor afegit a partir dels líquids de piròlisi (també anomenats bio-oil). S'han comparat diferents tipus de reactors de piròlisi, temperatures i configuracions (piròlisi directa i per etapes). A més, s'han proposat i provat diverses metodologies de fraccionament per separar el bio-oil en àcids, sucres, antioxidants, aldehids, cetones i lignina pirolítica, entre d'altres. S'han utilitzat tècniques analítiques avançades com ara FT-IR, fluorescència UV, 1H NMR, 13C NMR, 2D HSQC NMR, GC-MS, HPLC, FT-ICR MS i pH per caracteritzar el bio-oil i les fraccions derivades. D'aquesta manera, ha estat possible avaluar l'èxit de la metodologia de fraccionament i avançar en l'elucidació de la composició química dels líquids de piròlisi.
Les conclusions d'aquesta tesi demostren la viabilitat de produir i aïllar productes químics de valor afegit a partir dels líquids de piròlisi de biomassa lignocel·lulòsica. La valorització amb èxit d'espècies forestals de baix valor com el pi blanc il·lustra el potencial de la biomassa forestal com a matèria primera renovable per a les indústries química, farmacèutica, nutracèutica i alimentària. Per tant, aquest treball no només promou el desenvolupament de la biomassa com a font sostenible de productes químics, sinó que també ofereix un nou mercat per al sector forestal, que pot impulsar la gestió sostenible i millorar la salut dels boscos. En definitiva, els resultats d'aquesta tesi s'alineen amb objectius més amplis en sostenibilitat ambiental, desenvolupament de l'economia circular i mitigació del canvi climàtic.La presente tesis doctoral se centra en el desarrollo de estrategias de biorrefinería para transformar la biomasa forestal en productos químicos de alto valor añadido mediante procesos de pirólisis y técnicas de separación. Esta investigación surge de la necesidad de encontrar alternativas sostenibles a los recursos fósiles y la transición hacia una bioeconomía circular que ayuden a la mitigación del cambio climático y ofrezcan nuevas oportunidades de mercado para el sector forestal.
Con este propósito, esta tesis ha estudiado la conversión termoquímica de la biomasa de madera, centrándose en el uso del pino carrasco, un recurso abundante e infrautilizado de la región mediterránea catalana, y el desarrollo de estrategias de separación para obtener productos químicos de valor añadido a partir de los líquidos de pirólisis (también llamados bio-oil). Se han comparado distintos tipos de reactores de pirólisis, temperaturas y configuraciones (pirólisis directa y por etapas). Además, se han propuesto y probado diversas metodologías de fraccionamiento para separar el bio-oil en ácidos, azúcares, antioxidantes, aldehídos, cetonas y lignina pirolítica, entre otros. Se han utilizado técnicas analíticas avanzadas como FT-IR, fluorescencia UV, 1H NMR, 13C NMR, 2D HSQC NMR, GC-MS, HPLC, FT-ICR MS y pH para caracterizar el bio-oil y las fracciones derivadas. De esta forma, ha sido posible evaluar el éxito de la metodología de fraccionamiento y avanzar en la elucidación de la composición química de los líquidos de pirólisis.
Las conclusiones de esta tesis demuestran la viabilidad de producir y aislar productos químicos de valor añadido a partir de los líquidos de pirólisis de biomasa lignocelulósica. La valorización exitosa de especies forestales de bajo valor como el pino carrasco ilustra el potencial de la biomasa forestal como materia prima renovable para las industrias química, farmacéutica, nutracéutica y alimentaria. Por tanto, este trabajo no sólo promueve el desarrollo de la biomasa como fuente sostenible de productos químicos, sino que también ofrece un nuevo mercado para el sector forestal, que puede impulsar la gestión sostenible y mejorar la salud de los bosques. En definitiva, los resultados de esta tesis se alinean con más amplios objetivos en sostenibilidad ambiental, desarrollo de la economía circular y mitigación del cambio climático.The present doctoral thesis focuses on the development of biorefinery strategies to transform forest biomass into high-value-added chemicals using pyrolysis processes and separation techniques. This research arises from the necessity to find sustainable alternatives to fossil resources and transition towards a circular bioeconomy, aiding in climate change mitigation and offering new market opportunities for the forestry sector.
With this purpose in mind, this thesis has studied the thermochemical conversion of wood biomass – focusing on the use of Aleppo pine, an abundant and underutilised resource of the Catalan Mediterranean region – and the development of separation strategies to obtain value-added chemicals from pyrolysis oils (also called bio-oil). Different types of pyrolysis reactors, temperatures and configurations (direct and staged pyrolysis) have been compared. Furthermore, several fractionation methodologies have been proposed and tested to separate bio-oil into acids, sugars, antioxidants, aldehydes, ketones, and pyrolytic lignin, among others. Advanced analytical techniques such as FT-IR, UV fluorescence, 1H NMR, 13C NMR, 2D HSQC NMR, GC-MS, HPLC, FT-ICR MS, and pH have been employed to characterise bio-oil and the derived fractions. In this way it has been possible to assess the success of the fractionation methodology and to advance in the elucidation of the chemical composition of pyrolysis oils.
The findings of this dissertation demonstrate the feasibility of producing and isolating value-added chemicals from lignocellulosic biomass pyrolysis oils. The successful valorisation of low-value forestry species like Aleppo pine illustrates the potential of forest biomass as a renewable feedstock for the chemical, pharmaceutical, nutraceutical, and food industries. Therefore, this work not only promotes the development of biomass as a sustainable source of chemical products but also offers a new market for the forestry sector, which can drive sustainable management and improve forest health. Ultimately, the outcomes of this thesis align with broader objectives in environmental sustainability, circular economy development, and climate change mitigation.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Químic
Novel polyamides containing bio-based units: thermal properties, polymorphic transitions, chemical modifications and evaluation of processing conditions
No full textTesi amb menció de Doctorat Internacional(English) Nylons, a class of linear polyamides, are well-known materials used in a huge number of different applications. Since the first production occurred during the last years of the 1940s, these polymers showed their ability to being used as technical polymers in the production of ropes, lines, nets, and injection molded pieces for the automotives industry and for household utensils.
Their characteristic properties, such as the mechanical strength and the chemical and thermal resistance, are derived from their peculiar molecular conformations, characterized by the presence of strongly developed hydrogen bonds between the amidic groups of the macromolecules. The different organizations of the polymeric chains confer to nylons multiple crystalline structure. With the development of technology, nylons have been used for modern applications, such as in the 3D-printing technique, in the electronic field as triboelectric materials and in biomedicine as sutures, part of prosthetics, dental implants and catheters.
In the last decades, greater attention has been devoted to the study of non-conventional nylons, based on monomers derived from bioresources or containing odd numbered carbon chains, enabling a deeper understanding of these materials and paving the way for new applications.
In this sense, this doctoral thesis has been developed taking into account a new series of nylons, derived from biobased pimelic derivatives and containing monomers with a odd number of carbons. The work of the first part will be devoted to their synthesis, the crystalline characterization and the study of the thermal behavior and characterization, taking advantage of different techniques, including synchrotron light based analytical instruments.
A second part of the thesis has been centered on the synthesis of poly(ester amide)s containing a bioactive triazole ring moiety. The inclusion of ester bonds in the macromolecular chains allows the introduction of a degradable group, obtaining a material that possesses the characteristic of a polyamide with the bio applicability of a polyester. The triazole ring, included in the macromolecules via a one-pot alkyne-azide click reaction, has been further studied for its bioactivity, as anti-microbial, anti-bacterial and anti-inflammatory agent.
Lastly, a real application of a commercially used odd-even nylon has been tested. An injection molding machine has been used for in-situ X-ray measurement, by installing the equipment directly in a synchrotron beamline. With this configuration, the machine has been tested for direct study of the behavior of polymeric materials during the process of molding by injection.(Català) Els nilons, una classe de poliamides lineals, són materials àmpliament coneguts i utilitzats en una gran varietat d'aplicacions. Des de la seva primera producció als darrers anys de la dècada de 1940, aquests polímers han demostrat la seva capacitat per ser utilitzats com a polímers tècnics en la fabricació de cordes, fils, xarxes i peces modelades per injecció destinades a la indústria de l'automòbil i a utensilis domestics.
Les seves propietats característiques, com l'alta resistència mecànica i la resistència química i tèrmica, deriven de les seves peculiars conformacions moleculars, caracteritzades per la presència d'enllaços d'hidrogen fortament desenvolupats entre els grups amídics de les macromolècules. Les diferents organitzacions de les cadenes polimèriques confereixen als nilons una estructura cristal·lina múltiple.
Amb el desenvolupament de la tecnologia, els nilons han estat utilitzats en aplicacions modernes, com la impressió 3D, en el camp de l'electrònica com a materials triboelèctrics i en biomedicina com a sutures, parts de pròtesis, implants dentals i catèters.
En les darreres dècades, s’ha dedicat una atenció creixent a l’estudi de nilons no convencionals, basats en monòmers derivats de recursos naturals o que contenen cadenes de carboni amb nombres senars, fet que ha permès una comprensió més profunda d’aquests materials i ha obert el camí a noves aplicacions.
En aquest sentit, aquesta tesi doctoral s'ha desenvolupat tenint en compte una nova sèrie de nilons derivats de derivats biobasats del pimèlic i que contenen monòmers amb un nombre senar de carbonis. El treball de la primera part es dedicarà a la seva síntesi, la caracterització cristal·lina i l’estudi del comportament tèrmic, aprofitant diverses tècniques, incloent instruments analítics basats en llum de sincrotró.
La segona part de la tesi s’ha centrat en la síntesi de polèsteramides que contenen una unitat bioactiva d’anell de triazol. La inclusió d’enllaços èster a les cadenes macromoleculars permet la introducció d’un grup degradable, obtenint un material que posseeix les característiques d'una poliamida combinades amb la bioaplicabilitat d'un polièster. L’anell de triazol, incorporat a les macromolècules mitjançant una reacció "click" alquí-azida en un sol pas, ha estat estudiat posteriorment per la seva bioactivitat com a agent antimicrobià, antibacterià i antiinflamatori.
Finalment, s’ha testat una aplicació real d’un niló comercial de tipus senar-parell. S’ha utilitzat una màquina de motlleig per injecció per a mesures de raigs X in situ, instal·lant l’equip directament en una línia de feix de sincrotró. Amb aquesta configuració, la màquina s’ha utilitzat per a l’estudi directe del comportament dels materials polimèrics durant el procés de motlleig per injecció.(Español) Los nylons, poliamidas alifáticas lineales, son materiales muy conocidos que se utilizan en un gran número de aplicaciones diferentes. Desde su primera obtención en los últimos años de la década de 1940, estos polímeros han demostrado su capacidad para utilizarse como polímeros técnicos en la producción de cuerdas, líneas, redes y piezas moldeadas por inyección para la industria del automóvil y para utensilios domésticos.
Sus características propiedades, como la resistencia mecánica y la resistencia química y térmica, se derivan de sus peculiares conformaciones moleculares, caracterizadas por la presencia de enlaces de hidrógeno fuertemente establecidos entre los grupos amídicos de las macromoléculas. Las diferentes organizaciones de las cadenas poliméricas confieren a los nylons una estructura cristalina múltiple. Con el avance de la tecnología, los nylons se están empleando en aplicaciones más modernas, como en la técnica de impresión 3D, en el campo electrónico como materiales triboeléctricos y en biomedicina como suturas, parte de prótesis, implantes dentales y catéteres.
En las últimas décadas, se ha prestado una mayor atención al estudio de los nylons no convencionales, constituidos por cadenas de carbono impares, y también a nylons basados en monómeros derivados de biorecursos, lo que ha permitido profundizar aún más en el conocimiento de estos materiales y abrir el camino a nuevas aplicaciones.
En este sentido, en esta tesis doctoral se ha abordado el estudio de una nueva serie de nylons, de base biológica derivados del ácido pimélico y que contienen monómeros con un número impar de carbonos. El trabajo de la primera parte se dedicará a su síntesis, la caracterización cristalina y el estudio del comportamiento térmico y caracterización, aprovechando diferentes técnicas, incluyendo instrumentos analíticos basados en luz de sincrotrón.
Una segunda parte de la tesis se ha centrado en la síntesis de poliésteramidas que contienen un anillo de triazol bioactivo. La inclusión de enlaces éster en las cadenas macromoleculares permite la introducción de un grupo degradable, obteniéndose un material que posee las características de una poliamida, pero con la bioaplicabilidad de un poliéster. El anillo de triazol, incluido en las macromoléculas mediante una reacción de clic alquino-azida de un solo paso, se ha estudiado más a fondo por su bioactividad, como agente antimicrobiano, antibacteriano y antiinflamatorio.
Por último, se ha ensayado una aplicación real industrial con un nylon de uso comercial. Se ha utilizado una máquina de moldeo por inyección para realizar medidas de difracción de rayos X in situ, instalando el equipo directamente en una línea de luz de sincrotrón. Con esta configuración, se ha probado la máquina para el estudio directo del comportamiento de materiales poliméricos durante el proceso de moldeo por inyección.DOCTORAT EN POLÍMERS I BIOPOLÍMERS (Pla 2012
Estudio de volúmenes de ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía 4D en edad pediátrica
No full textL’Eco-4D ha suposat un avenç significatiu en el camp de la imatge cardíaca, convertint-se en una opció molt útil en edat pediàtrica. La mesura del volum del ventricle esquerre(VE) és essencial per al diagnòstic, tractament i predicció pronòstica de les cardiopaties congènites. Hi ha pocs estudis realitzats amb aquesta nova tècnica i no disposem de valors estandarditzats. L’objectiu d’aquest estudi ha estat establir valors de normalitat del VE amb Eco-4D i comparar-los amb els valors obtinguts mitjançant Eco-2D (manual i automàtic), mode M i ressonància magnètica cardíaca (RMC).
Estudi observacional, analític i transversal realitzat en un hospital de tercer nivel des de novembre de 2021 fins a maig de 2022. S’hi van incloure tots els pacients amb un cor estructuralment normal i pes inferior a 40 kg. Es van recollir dades demogràfiques, electrocardiogràfiques i ecocardiogràfiques (mode M, 2D i 4D). També es van incloure dades publicades per RMC. L’ecocardiografia es va realitzar amb l’ecocardiògraf VIVID E95 i la nova sonda 6Vc-D.
Es van incloure 132 pacients, dels quals només 103 van ser finalment aptes per l’estudi. El 60,2% eren homes. L’edat mitjana era de 5,12 ± 3,74 anys, amb un 31% amb edat inferior a 2 anys. La freqüència cardíaca mitjana era de 101,39 bpm i la pressió arterial mitjana de 101/62 mmHg. El 97% dels nens tenien ritme sinusal. Es van establir valors de normalitat ajustant els valors per edat i superfície corporal (utilitzant la fórmula de Haycock). També es van crear corbes de percentils Lambda-Mu-Sigma i valors Z-Score. Es van comparar els valors obtinguts per Eco-4D amb els de 2D (manual i automàtic), observant una alta correlació (p < 0,001). No obstant això, es van detectar diferències estadísticament significatives en comparar els valors obtinguts per Eco 2D manual i 4D. Els volums obtinguts per Eco-4D són superiors als de 2D, assemblant-se als de RMC. Es va observar una correlació mitjana de la fracció d’ejecció entre 4D i 2D, però sense trobar diferències estadísticament significatives. No es va detectar correlació amb el mode M.
En conclusió, s’han obtingut valors de normalitat del volum del VE per Eco-4D. S’han observat volums superiors amb Eco-4D en comparació amb altres modalitats, tot i que hi ha una bona correlació entre les diferents tècniques. L’establiment d’aquests valors pot ser útil per a l’avaluació i seguiment dels pacients pediàtrics.La Ecocardiografía 4D (Eco-4D) ha supuesto un avance significativo en el campo de la imagen cardiaca, convirtiéndose en una opción competitiva en la edad pediátrica. La medición del volumen del ventrículo izquierdo (VI) es esencial para el diagnóstico, tratamiento y predicción pronóstica de las cardiopatías congénitas. Existen pocos estudios realizados mediante esta nueva técnica y no se disponen de valores estandarizados. El objetivo de este estudio ha sido establecer valores de normalidad de VI por Eco-4D y compararlos con los valores obtenidos mediante Eco-2D (manual y automático), modo M y resonancia magnética cardiaca (RMC).
Se ha realizado un estudio observacional, analítico y trasversal realizado en un hospital terciario de cardiología infantil desde noviembre 2021 hasta mayo 2022. Se incluyeron todos los pacientes con un VI dentro de la normalidad, con un peso inferior a 40 kg. Se recogieron datos demográficos, electrocardiográficos y ecocardiográficos (modo M, 2D y 4D). También, se incluyeron datos publicados por RMC. La ecocardiografía se realizó con el ecocardiógrafo VIVID E95 y la nueva sonda 6Vc-D.
Se reclutaron 132 pacientes de los cuales sólo 103 se incluyeron en el estudio. El 60,2% eran varones. La edad media era de 5,123,74 años, con un 31% con edad inferior a los 2 años. La frecuencia cardiaca media era de 101,39 lpm y la tensión arterial media de 101/62 mmHg. El 97% de los niños tenían un ritmo sinusal. Se establecieron valores de normalidad ajustando los valores por edad y superficie corporal (utilizando la fórmula de Haycock). También se crearon curvas de percentiles Lambda-Mu-Sigma. Se compararon los valores obtenidos por ECO-4D vs 2D (manual y automático) observándose una alta correlación (p<0,001). Sin embargo, se objetivaron diferencias estadísticamente significativas al comparar los valores obtenidos por Eco-2D manual y Eco-4D. Los volúmenes obtenidos por Eco-4D fueron superiores a los obtenidos por Eco-2D, asemejándose a los volúmenes obtenidos por RMC. Se observó una media correlación de la fracción de eyección entre Eco-4D y Eco-2D, pero sin hallarse diferencias estadísticamente significativas. No se observó correlación con el modo M.
En conclusión, se han obtenido valores de normalidad del volumen de VI por Eco-4D. Se han observado volúmenes superiores mediante Eco-4D que con otras modalidades, aunque existe una buena correlación entre las diferentes técnicas. El establecimiento de estos valores puede ser útil para la valoración y seguimiento de los pacientes pediátricos.4D echocardiography (4D-Echo) has become a significant advance in the field of cardiac imaging, being a competitive option in pediatric patients. Left ventricle (LV) evaluation is essential for diagnosis, treatment, and prognostic of congenital heart disease. However, there are few studies carried out in this cohort and standardized normality values are lacked. The main objective of this study was to establish normal LV values in pediatric patients using 4D-Echo and comparing them to the LV volumes obtained using 2D-Echo (manual and automatic), M-mode and cardiac magnetic resonance (CMR).
Observational, analytical, and cross-sectional study carried out in a tertiary children's cardiology hospital from November 2021 to May 2022. We included patients with a normal LV and weight less than 40 kg. Demographic, electrocardiographic and echocardiographic (M mode, 2D and 4D) data were collected. CMR publishing data were also included. Echocardiography was carried out using E95 and the new probe 6Vc-D.
132 patients were included but only 103 patients were totally analyzed. 60.2% of patients were male. Mean aged was 5.123.74 years, being 31% under 2 years. Mean heart rate was 101.39 bpm and mean blood pressure was 101/62 mmHg. 97% had sinus rhythm. Normality values corrected by age and body surface area (by Haycock’ formula) were established. Lambda-Mu-Sigma percentiles curves were generated.
Statistically significant correlation (p<0.001) was observed between LV volume measurements in 4D-Echo and 2D-Echo (manual and automatic). However, statistically significant differences were observed between 4D-Echo and manual 2D-Echo. 4D-Echo volume data were larger than 2D-Echo, similar to those publishing by CMR. Moderated correlation was observed between ejection fraction measurements by 4D-Echo and 2D-Echo, but not statistically differences were found. No correlation was found to M-mode.
In conclusion, normal LV values have been obtained by 4D-Echo. Larger volumes have been observed with 4D-echo, although there is a good correlation between 4D-Echo and other techniques. The establishment of these values could be useful in the assessment of pediatric patients, due to the reproducibility and accessibility of this technique.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologi
Rostros de una calavera. La tradición iconográfica del retrato con calavera y sus proyecciones de sentido y sesgos de género en la cultura visual contemporánea
No full textLa recerca explora la tradició del motiu visual del subjecte retratat al costat d'una calavera, analitzant les projeccions de sentit i les visions de gènere que aquesta construcció arrossega històricament i continua mantenint vigents en la cultura visual contemporània. El retrat amb calavera s'inscriu en la tradició iconogràfica de la vanitas i el memento mori, i perviu fins a l'actualitat, en part, gràcies al clixé visual d'Hamlet. Des del segle XV fins als nostres dies, la calavera ha demostrat ser un potent dispositiu simbòlic en el context del retrat, capaç de projectar múltiples significats. En la cultura visual contemporània, la seva presència reforça la masculinitat en els retrats d'homes, mentre que en els retrats de dones amplifica creences misògines que estan sent resignificades des d'enfocaments feministes. L'actual concepció de la mort com Spectacular Death (visible, dramatitzada i mediatitzada) manté la calavera com una imatge hiperpresent i estetitzada, transformant-la en un memento mori digerible. El motiu visual del retrat amb calavera continua vigent en l'actualitat, trobant noves fórmules de circulació en les notícies de successos o en les xarxes socials.La investigación explora la tradición del motivo visual del sujeto retratado junto a una
calavera, analizando las proyecciones de sentido y las visiones sesgadas de género que esta construcción arrastra consigo y sigue manteniendo vigentes en la cultura visual contemporánea. El retrato con calavera se inscribe en la tradición iconográfica de la vanitas y el memento mori, y pervive hasta la actualidad, en parte, gracias al cliché visual de Hamlet. Desde el siglo XV hasta nuestros días, la calavera ha demostrado ser un potente dispositivo simbólico en el contexto del retrato, capaz de proyectar múltiples significados. En la cultura visual contemporánea, su presencia refuerza la masculinidad en los retratos de hombres, mientras que en los retratos de mujeres amplifica creencias misóginas que están siendo resignificadas desde enfoques feministas. La actual concepción de la muerte como Spectacular Death (visible, dramatizada y mediatizada) mantiene la calavera como una imagen hiperpresente y estetizada, transformándola en un memento mori digerible. El motivo visual del retrato con calavera sigue vigente en la actualidad, encontrando nuevas fórmulas de circulación en las noticias de sucesos o en las redes sociales.The research explores the tradition of the visual motif of a subject portrayed alongside a skull, analyzing the layers of meaning and gender biases that this construction continues to present in contemporary visual culture. The portrait with a skull belongs to the iconographic tradition of vanitas and memento mori, surviving to this day in part due to the visual cliché of Hamlet. From the 15th century to the present, the skull has proven to be a powerful symbolic device capable of projecting multiple meanings within the context of portraiture. In contemporary visual culture, its presence reinforces masculinity in portraits of men, while in portraits of women, it amplifies misogynistic beliefs—though these messages are being reinterpreted through feminist perspectives. The current conception of death as Spectacular Death (visible, dramatized, and mediatized) keeps the skull as a hyper-present and aestheticized image, transforming it into a digestible memento mori. The visual motif of the portrait with a skull remains relevant today, finding new means of dissemination in crime news or on social media.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Comunicaci
Regularización de las facturas derivadas de la contratación irregular. Desde el enriquecimiento injusto al contrato inexistente.
No full textAquesta tesi analitza jurídicament la contractació irregular en el sector públic espanyol, amb especial incidència en
l’àmbit local, tot posant èmfasi en les pràctiques contràries als principis de publicitat, concurrència i legalitat, com ara
l’encàrrec verbal, la pròrroga de contractes sense cobertura legal o la manca de planificació.Es descriuen les diferents vies que l’ordenament jurídic ofereix per a la regularització d’aquestes situacions: revisió
d’ofici, reconeixement extrajudicial de crèdit, responsabilitat patrimonial i contractual, principi d’enriquiment injust,
omissió de la funció fiscalitzadora i la figura del contracte inexistent. La investigació constata l’ús generalitzat i sovint abusiu d’aquests mecanismes, que han deixat de ser excepcionals per convertir-se en pràctiques habituals, amb el consegüent impacte negatiu en la seguretat jurídica i la responsabilitat dels gestors públics.
Es proposa una reforma de lege ferenda que inclogui la creació d’un procediment únic de regularització, la
simplificació de la contractació menor, la delimitació clara dels efectes econòmics de la contractació irregular i la
incorporació de mecanismes efectius per exigir responsabilitats.La tesi ofereix un marc propositiu per garantir l’equilibri
entre legalitat i funcionalitat en la contractació pública, tot assegurant la tutela de l’interès públic i dels drets dels
operadors econòmics.La presente tesis ofrece un análisis jurídico de la contratación pública irregular en el sector público español, con
especial atención al ámbito local. Se examinan prácticas contrarias a los principios de publicidad, concurrencia y
legalidad, como los encargos verbales, las prórrogas contractuales sin cobertura legal o la falta de planificación.
Asimismo, se abordan los distintos mecanismos previstos en el ordenamiento jurídico para la regularización de estas
situaciones: revisión de oficio, reconocimiento extrajudicial de crédito, responsabilidad patrimonial y contractual,
principio de enriquecimiento injusto, omisión de la función fiscalizadora y la figura del contrato inexistente.
La investigación constata el uso generalizado y, en muchos casos, abusivo de estos instrumentos, que han dejado de
ser excepcionales para convertirse en mecanismos de uso común. Esta práctica compromete la seguridad jurídica y
dificulta la exigencia de responsabilidades a los gestores públicos.
La tesis propone reformas de lege ferenda, como la creación de un procedimiento único de regularización, la
simplificación de la contratación menor, la definición de los efectos económicos de la contratación irregular y la
implantación de mecanismos efectivos de responsabilidad personal.El trabajo proporciona un marco propositivo
orientado a compatibilizar el rigor legal con la funcionalidad administrativa, garantizando la tutela del interés público y
los derechos de los operadores económicos.This thesis offers a legal analysis of irregular public procurement in the Spanish public sector, with particular focus on
the local level. It highlights practices that breach the principles of transparency, competition, and legality, such as
verbal agreements, unauthorized contract extensions, and lack of planning.
It explores the various mechanisms available in the legal framework for the regularization of such irregularities: ex
officio review, extrajudicial credit recognition, contractual and non-contractual liability, the principle of unjust
enrichment, omission of budgetary oversight, and the legal fiction of the “non-existent contract”.
The research reveals a widespread and often abusive use of these mechanisms, which, rather than serving as
exceptional tools, have become normalized practices. This reality undermines legal certainty and hampers the
accountability of public officials.
The thesis proposes de lege ferenda reforms, including the creation of a unified procedure for regularization,
simplification of minor procurement, clear criteria for determining the economic consequences of irregular procurement,
and effective instruments for imposing personal liability.This work provides a constructive framework for reconciling
legal rigor with administrative functionality in public procurement, safeguarding the public interest while ensuring the
protection of economic operators' rights."Universitat Rovira i Virgili. Programa de Doctorat en Dret
Enhanced molecular insights and therapeutic strategies for temozolomide and (±)-gossypol combination in glioblastoma
No full textEl glioblastoma (GB) és el tumor cerebral primari més comú i agressiu. Malgrat el tractament estàndard, que inclou cirurgia, radioteràpia i temozolomida (TMZ), el pronòstic continua sent extremadament desfavorable, fet que subratlla la necessitat urgent d’estratègies terapèutiques més eficaces. Les combinacions de fàrmacs i els règims d’administració optimitzats han mostrat resultats prometedors en aquest context. En particular, s’ha demostrat que el gossypol, tant (±)-gossypol (GSP) com el seu enantiòmer (-)-gossypol, millora l’eficàcia de la TMZ en models preclínics, tot i que els seus mecanismes moleculars no es coneixen completament. A més, l’administració de TMZ sota el protocol “pauta metronòmica amb potenciació immune” (IMS) ha millorat tant la resposta immune com l’eficàcia terapèutica en un model murí ortotòpic immunocompetent de GB GL261 (C57BL6/J). Basant-se en aquestes troballes, aquesta tesi doctoral es va proposar investigar els mecanismes moleculars subjacents a la combinació de TMZ i GSP en cèl·lules de GB, així com avaluar la seva implementació i eficàcia en el mateix model murí ortotòpic utilitzant el protocol IMS.
Els estudis in vitro van demostrar que la combinació de TMZ i GSP exerceix un efecte sinèrgic, associat amb un augment de l’apoptosi dependent de caspases i la inhibició de proteïnes antiapoptòtiques de la família BCL-2. En les línies cel·lulars humanes de GB A172 i LN-18, GSP va reduir l’expressió de BCL-2 i BCL-xL, alhora que va augmentar MCL-1. Tanmateix, també va incrementar l’expressió de NOXA, contrarestant la reducció de NOXA induïda per TMZ i superant un possible mecanisme de resistència adquirida. En la línia cel·lular murina GL261, la combinació va reduir BCL-xL i MCL-1, posant de manifest la importància d’inhibir aquestes proteïnes per maximitzar l’eficàcia de TMZ. A més, la combinació va revertir l’aturada en G2/M induïda per TMZ, promovent l’apoptosi i evitant mecanismes de reparació de l’ADN que podrien contribuir a la resistència tumoral.
Els estudis in vivo van demostrar que la combinació sota el protocol IMS va millorar significativament la supervivència en comparació amb la monoteràpia amb TMZ, confirmant una eficàcia terapèutica superior. A més, es va observar una possible resposta de memòria immune adaptativa, ja que el reimplantament tumoral a l’hemisferi contralateral d’un ratolí curat no va resultar en creixement tumoral. No obstant això, es va detectar un efecte advers a llarg termini, amb l’aparició d’un limfoma en un dels animals tractats, fet que indica la necessitat d’avaluar els possibles efectes secundaris. L’eficàcia augmentada també es va associar amb un increment de l’apoptosi dependent de caspases i una reducció de l’expressió de MCL-1, així com una disminució de l’expressió de la vimentina, suggerint una menor agressivitat tumoral. Addicionalment, es va observar una reducció de l’expressió de Ki67, SOX2 i ALDH1/2, indicant una menor proliferació cel·lular i una disminució de la població de cèl·lules mare de GB, que tenen un paper clau en la resistència i la recurrència tumoral. Així mateix, la combinació va induir un augment de l’expressió de CD45, suggerint activació del sistema immunitari, però també una sobreexpressió de PD-L1, que podria indicar un mecanisme d’evasió immune que caldria investigar més a fons.
En conjunt, aquestes troballes posen de manifest el potencial terapèutic de la combinació de TMZ i GSP sota el protocol IMS, i subratllen la importància d’inhibir proteïnes antiapoptòtiques per contrarestar l’evasió de l’apoptosi en el GB, el paper clau del sistema immune en la resposta al tractament i la necessitat d’avaluar amb cura els possibles efectes adversos associats al tractament.El glioblastoma (GB) es el tumor cerebral primario más común y agresivo. A pesar del tratamiento estándar, que incluye cirugía, radioterapia y temozolomida (TMZ), el pronóstico sigue siendo extremadamente pobre, lo que resalta la necesidad urgente de estrategias terapéuticas más eficaces. Las combinaciones de fármacos y los regímenes de administración optimizados han mostrado resultados prometedores en este contexto. En particular, se ha demostrado que el gossipol, tanto (±)-gossipol (GSP) como su enantiómero (-)-gossipol, mejora la eficacia de la TMZ en modelos preclínicos, aunque sus mecanismos moleculares no se comprenden completamente. Además, la administración de TMZ bajo el protocolo “pauta metronómica con potenciación inmune” (IMS) ha mejorado tanto la respuesta inmune como la eficacia terapéutica en un modelo murino ortotópico inmunocompetente de GB GL261 (C57BL6/J). Con base en estos hallazgos, esta tesis doctoral tuvo como objetivo investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la combinación de TMZ y GSP en células de GB, así como evaluar su implementación y eficacia en el mismo modelo murino ortotópico utilizando el protocolo IMS.
Los estudios in vitro demostraron que la combinación de TMZ y GSP ejerce un efecto sinérgico, asociado con un aumento de la apoptosis dependiente de caspasas y la inhibición de proteínas antiapoptóticas de la familia BCL-2. En las líneas celulares humanas de GB A172 y LN-18, GSP redujo la expresión de BCL-2 y BCL-xL, al tiempo que aumentó MCL-1. Sin embargo, también incrementó la expresión de NOXA, contrarrestando la reducción de NOXA inducida por TMZ y superando un posible mecanismo de resistencia adquirida. En la línea celular murina GL261, la combinación redujo BCL-xL y MCL-1, lo que resalta la importancia de inhibir estas proteínas para maximizar la eficacia de TMZ. Además, la combinación revirtió el arresto en G2/M inducido por TMZ, promoviendo la apoptosis y evitando mecanismos de reparación del ADN que podrían contribuir a la resistencia tumoral.
Los estudios in vivo demostraron que la combinación bajo el protocolo IMS mejoró significativamente la supervivencia en comparación con la monoterapia con TMZ, confirmando su mayor eficacia terapéutica. Además, se observó una posible respuesta de memoria inmune adaptativa, ya que el reimplante tumoral en el hemisferio contralateral de un ratón curado no resultó en crecimiento tumoral. Sin embargo, se detectó un efecto adverso a largo plazo, con la aparición de un linfoma en uno de los animales tratados, lo que indica la necesidad de evaluar los posibles efectos secundarios. La mayor eficacia también se asoció con un aumento de la apoptosis dependiente de caspasas y una disminución en la expresión de MCL-1, así como una reducción en la expresión de vimentina, lo que sugiere una menor agresividad tumoral. Además, se observó una reducción en la expresión de Ki67, SOX2 y ALDH1/2, lo que indica una menor proliferación celular y una disminución en la población de células madre de GB, que desempeñan un papel clave en la resistencia y la recurrencia tumoral. Asimismo, la combinación indujo un aumento en la expresión de CD45, lo que sugiere activación del sistema inmune, pero también una sobreexpresión de PD-L1, lo que podría indicar un mecanismo de evasión inmune que merece una investigación más profunda.
En conjunto, estos hallazgos destacan el potencial terapéutico de la combinación de TMZ y GSP bajo el protocolo IMS, enfatizando la importancia de inhibir proteínas antiapoptóticas para contrarrestar la evasión de la apoptosis en el GB, el papel clave del sistema inmune en la respuesta al tratamiento y la necesidad de evaluar cuidadosamente los posibles efectos adversos relacionados con el tratamiento.Glioblastoma (GB) is the most common and aggressive primary brain tumor. Despite standard treatment, which includes surgery, radiotherapy, and temozolomide (TMZ), the prognosis remains extremely poor, highlighting the urgent need for more effective therapeutic strategies. Drug combinations and optimized administration regimens have shown promise in this context. In particular, gossypol, both (±)-gossypol (GSP) and its enantiomer (-)-gossypol, has been shown to enhance TMZ efficacy in preclinical models, although its molecular mechanisms remain incompletely understood. Moreover, TMZ administration under the “immune-enhancing metronomic schedule” (IMS) protocol has improved both immune response and therapeutic efficacy in an immunocompetent orthotopic murine model of GB GL261 (C57BL6/J). Based on these findings, this PhD thesis aimed to investigate the molecular mechanisms underlying the combination of TMZ and GSP in GB cells, as well as to evaluate its implementation and efficacy in the same orthotopic murine model using the IMS protocol.
In vitro studies demonstrated that the combination of TMZ and GSP exerts a synergistic effect, associated with an increase in caspase-dependent apoptosis and the inhibition of anti-apoptotic proteins of the BCL-2 family. In human GB cell lines A172 and LN-18, GSP reduced the expression of BCL-2 and BCL-xL, while increasing MCL-1. However, it also upregulated NOXA, counteracting the TMZ-induced reduction in NOXA and overcoming a potential mechanism of acquired resistance. In the murine GL261 cell line, the combination reduced BCL-xL and MCL-1, emphasizing the importance of inhibiting these proteins to maximize TMZ efficacy. Additionally, the combination reversed TMZ-induced G2/M arrest, promoting apoptosis and preventing DNA repair mechanisms that could contribute to tumor resistance.
In vivo studies demonstrated that the combination under the IMS protocol significantly improved survival compared to TMZ monotherapy, confirming its greater therapeutic efficacy. Furthermore, a possible adaptive immune memory response was observed, as tumor reimplantation in the contralateral hemisphere of a cured mouse did not result in tumor growth. However, a long-term adverse effect was detected, with the occurrence of lymphoma in one treated animal, indicating the need to assess potential side effects. The enhanced efficacy was also associated with increased caspase-dependent apoptosis and reduced MCL-1 expression, as well as decreased vimentin expression, suggesting lower tumor aggressiveness. Additionally, a reduction in Ki67, SOX2, and ALDH1/2 expression was observed, indicating decreased cell proliferation and a reduction in the GB stem cell population, which plays a key role in resistance and tumor recurrence. Moreover, the combination induced an increase in CD45 expression, suggesting immune system activation, but also an upregulation of PD-L1, which could indicate an immune evasion mechanism that warrants further investigation.
Overall, these findings highlight the therapeutic potential of the combination of TMZ and GSP under the IMS protocol, emphasizing the importance of inhibiting anti-apoptotic proteins to counteract apoptosis evasion in GB, the key role of the immune system in treatment response, and the need to carefully assess potential treatment-related adverse effects.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicin