Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Novel polyamides containing bio-based units: thermal properties, polymorphic transitions, chemical modifications and evaluation of processing conditions
No full textTesi amb menció de Doctorat Internacional(English) Nylons, a class of linear polyamides, are well-known materials used in a huge number of different applications. Since the first production occurred during the last years of the 1940s, these polymers showed their ability to being used as technical polymers in the production of ropes, lines, nets, and injection molded pieces for the automotives industry and for household utensils.
Their characteristic properties, such as the mechanical strength and the chemical and thermal resistance, are derived from their peculiar molecular conformations, characterized by the presence of strongly developed hydrogen bonds between the amidic groups of the macromolecules. The different organizations of the polymeric chains confer to nylons multiple crystalline structure. With the development of technology, nylons have been used for modern applications, such as in the 3D-printing technique, in the electronic field as triboelectric materials and in biomedicine as sutures, part of prosthetics, dental implants and catheters.
In the last decades, greater attention has been devoted to the study of non-conventional nylons, based on monomers derived from bioresources or containing odd numbered carbon chains, enabling a deeper understanding of these materials and paving the way for new applications.
In this sense, this doctoral thesis has been developed taking into account a new series of nylons, derived from biobased pimelic derivatives and containing monomers with a odd number of carbons. The work of the first part will be devoted to their synthesis, the crystalline characterization and the study of the thermal behavior and characterization, taking advantage of different techniques, including synchrotron light based analytical instruments.
A second part of the thesis has been centered on the synthesis of poly(ester amide)s containing a bioactive triazole ring moiety. The inclusion of ester bonds in the macromolecular chains allows the introduction of a degradable group, obtaining a material that possesses the characteristic of a polyamide with the bio applicability of a polyester. The triazole ring, included in the macromolecules via a one-pot alkyne-azide click reaction, has been further studied for its bioactivity, as anti-microbial, anti-bacterial and anti-inflammatory agent.
Lastly, a real application of a commercially used odd-even nylon has been tested. An injection molding machine has been used for in-situ X-ray measurement, by installing the equipment directly in a synchrotron beamline. With this configuration, the machine has been tested for direct study of the behavior of polymeric materials during the process of molding by injection.(Català) Els nilons, una classe de poliamides lineals, són materials àmpliament coneguts i utilitzats en una gran varietat d'aplicacions. Des de la seva primera producció als darrers anys de la dècada de 1940, aquests polímers han demostrat la seva capacitat per ser utilitzats com a polímers tècnics en la fabricació de cordes, fils, xarxes i peces modelades per injecció destinades a la indústria de l'automòbil i a utensilis domestics.
Les seves propietats característiques, com l'alta resistència mecànica i la resistència química i tèrmica, deriven de les seves peculiars conformacions moleculars, caracteritzades per la presència d'enllaços d'hidrogen fortament desenvolupats entre els grups amídics de les macromolècules. Les diferents organitzacions de les cadenes polimèriques confereixen als nilons una estructura cristal·lina múltiple.
Amb el desenvolupament de la tecnologia, els nilons han estat utilitzats en aplicacions modernes, com la impressió 3D, en el camp de l'electrònica com a materials triboelèctrics i en biomedicina com a sutures, parts de pròtesis, implants dentals i catèters.
En les darreres dècades, s’ha dedicat una atenció creixent a l’estudi de nilons no convencionals, basats en monòmers derivats de recursos naturals o que contenen cadenes de carboni amb nombres senars, fet que ha permès una comprensió més profunda d’aquests materials i ha obert el camí a noves aplicacions.
En aquest sentit, aquesta tesi doctoral s'ha desenvolupat tenint en compte una nova sèrie de nilons derivats de derivats biobasats del pimèlic i que contenen monòmers amb un nombre senar de carbonis. El treball de la primera part es dedicarà a la seva síntesi, la caracterització cristal·lina i l’estudi del comportament tèrmic, aprofitant diverses tècniques, incloent instruments analítics basats en llum de sincrotró.
La segona part de la tesi s’ha centrat en la síntesi de polèsteramides que contenen una unitat bioactiva d’anell de triazol. La inclusió d’enllaços èster a les cadenes macromoleculars permet la introducció d’un grup degradable, obtenint un material que posseeix les característiques d'una poliamida combinades amb la bioaplicabilitat d'un polièster. L’anell de triazol, incorporat a les macromolècules mitjançant una reacció "click" alquí-azida en un sol pas, ha estat estudiat posteriorment per la seva bioactivitat com a agent antimicrobià, antibacterià i antiinflamatori.
Finalment, s’ha testat una aplicació real d’un niló comercial de tipus senar-parell. S’ha utilitzat una màquina de motlleig per injecció per a mesures de raigs X in situ, instal·lant l’equip directament en una línia de feix de sincrotró. Amb aquesta configuració, la màquina s’ha utilitzat per a l’estudi directe del comportament dels materials polimèrics durant el procés de motlleig per injecció.(Español) Los nylons, poliamidas alifáticas lineales, son materiales muy conocidos que se utilizan en un gran número de aplicaciones diferentes. Desde su primera obtención en los últimos años de la década de 1940, estos polímeros han demostrado su capacidad para utilizarse como polímeros técnicos en la producción de cuerdas, líneas, redes y piezas moldeadas por inyección para la industria del automóvil y para utensilios domésticos.
Sus características propiedades, como la resistencia mecánica y la resistencia química y térmica, se derivan de sus peculiares conformaciones moleculares, caracterizadas por la presencia de enlaces de hidrógeno fuertemente establecidos entre los grupos amídicos de las macromoléculas. Las diferentes organizaciones de las cadenas poliméricas confieren a los nylons una estructura cristalina múltiple. Con el avance de la tecnología, los nylons se están empleando en aplicaciones más modernas, como en la técnica de impresión 3D, en el campo electrónico como materiales triboeléctricos y en biomedicina como suturas, parte de prótesis, implantes dentales y catéteres.
En las últimas décadas, se ha prestado una mayor atención al estudio de los nylons no convencionales, constituidos por cadenas de carbono impares, y también a nylons basados en monómeros derivados de biorecursos, lo que ha permitido profundizar aún más en el conocimiento de estos materiales y abrir el camino a nuevas aplicaciones.
En este sentido, en esta tesis doctoral se ha abordado el estudio de una nueva serie de nylons, de base biológica derivados del ácido pimélico y que contienen monómeros con un número impar de carbonos. El trabajo de la primera parte se dedicará a su síntesis, la caracterización cristalina y el estudio del comportamiento térmico y caracterización, aprovechando diferentes técnicas, incluyendo instrumentos analíticos basados en luz de sincrotrón.
Una segunda parte de la tesis se ha centrado en la síntesis de poliésteramidas que contienen un anillo de triazol bioactivo. La inclusión de enlaces éster en las cadenas macromoleculares permite la introducción de un grupo degradable, obteniéndose un material que posee las características de una poliamida, pero con la bioaplicabilidad de un poliéster. El anillo de triazol, incluido en las macromoléculas mediante una reacción de clic alquino-azida de un solo paso, se ha estudiado más a fondo por su bioactividad, como agente antimicrobiano, antibacteriano y antiinflamatorio.
Por último, se ha ensayado una aplicación real industrial con un nylon de uso comercial. Se ha utilizado una máquina de moldeo por inyección para realizar medidas de difracción de rayos X in situ, instalando el equipo directamente en una línea de luz de sincrotrón. Con esta configuración, se ha probado la máquina para el estudio directo del comportamiento de materiales poliméricos durante el proceso de moldeo por inyección.DOCTORAT EN POLÍMERS I BIOPOLÍMERS (Pla 2012
Estudio de volúmenes de ventrículo izquierdo mediante ecocardiografía 4D en edad pediátrica
No full textL’Eco-4D ha suposat un avenç significatiu en el camp de la imatge cardíaca, convertint-se en una opció molt útil en edat pediàtrica. La mesura del volum del ventricle esquerre(VE) és essencial per al diagnòstic, tractament i predicció pronòstica de les cardiopaties congènites. Hi ha pocs estudis realitzats amb aquesta nova tècnica i no disposem de valors estandarditzats. L’objectiu d’aquest estudi ha estat establir valors de normalitat del VE amb Eco-4D i comparar-los amb els valors obtinguts mitjançant Eco-2D (manual i automàtic), mode M i ressonància magnètica cardíaca (RMC).
Estudi observacional, analític i transversal realitzat en un hospital de tercer nivel des de novembre de 2021 fins a maig de 2022. S’hi van incloure tots els pacients amb un cor estructuralment normal i pes inferior a 40 kg. Es van recollir dades demogràfiques, electrocardiogràfiques i ecocardiogràfiques (mode M, 2D i 4D). També es van incloure dades publicades per RMC. L’ecocardiografia es va realitzar amb l’ecocardiògraf VIVID E95 i la nova sonda 6Vc-D.
Es van incloure 132 pacients, dels quals només 103 van ser finalment aptes per l’estudi. El 60,2% eren homes. L’edat mitjana era de 5,12 ± 3,74 anys, amb un 31% amb edat inferior a 2 anys. La freqüència cardíaca mitjana era de 101,39 bpm i la pressió arterial mitjana de 101/62 mmHg. El 97% dels nens tenien ritme sinusal. Es van establir valors de normalitat ajustant els valors per edat i superfície corporal (utilitzant la fórmula de Haycock). També es van crear corbes de percentils Lambda-Mu-Sigma i valors Z-Score. Es van comparar els valors obtinguts per Eco-4D amb els de 2D (manual i automàtic), observant una alta correlació (p < 0,001). No obstant això, es van detectar diferències estadísticament significatives en comparar els valors obtinguts per Eco 2D manual i 4D. Els volums obtinguts per Eco-4D són superiors als de 2D, assemblant-se als de RMC. Es va observar una correlació mitjana de la fracció d’ejecció entre 4D i 2D, però sense trobar diferències estadísticament significatives. No es va detectar correlació amb el mode M.
En conclusió, s’han obtingut valors de normalitat del volum del VE per Eco-4D. S’han observat volums superiors amb Eco-4D en comparació amb altres modalitats, tot i que hi ha una bona correlació entre les diferents tècniques. L’establiment d’aquests valors pot ser útil per a l’avaluació i seguiment dels pacients pediàtrics.La Ecocardiografía 4D (Eco-4D) ha supuesto un avance significativo en el campo de la imagen cardiaca, convirtiéndose en una opción competitiva en la edad pediátrica. La medición del volumen del ventrículo izquierdo (VI) es esencial para el diagnóstico, tratamiento y predicción pronóstica de las cardiopatías congénitas. Existen pocos estudios realizados mediante esta nueva técnica y no se disponen de valores estandarizados. El objetivo de este estudio ha sido establecer valores de normalidad de VI por Eco-4D y compararlos con los valores obtenidos mediante Eco-2D (manual y automático), modo M y resonancia magnética cardiaca (RMC).
Se ha realizado un estudio observacional, analítico y trasversal realizado en un hospital terciario de cardiología infantil desde noviembre 2021 hasta mayo 2022. Se incluyeron todos los pacientes con un VI dentro de la normalidad, con un peso inferior a 40 kg. Se recogieron datos demográficos, electrocardiográficos y ecocardiográficos (modo M, 2D y 4D). También, se incluyeron datos publicados por RMC. La ecocardiografía se realizó con el ecocardiógrafo VIVID E95 y la nueva sonda 6Vc-D.
Se reclutaron 132 pacientes de los cuales sólo 103 se incluyeron en el estudio. El 60,2% eran varones. La edad media era de 5,123,74 años, con un 31% con edad inferior a los 2 años. La frecuencia cardiaca media era de 101,39 lpm y la tensión arterial media de 101/62 mmHg. El 97% de los niños tenían un ritmo sinusal. Se establecieron valores de normalidad ajustando los valores por edad y superficie corporal (utilizando la fórmula de Haycock). También se crearon curvas de percentiles Lambda-Mu-Sigma. Se compararon los valores obtenidos por ECO-4D vs 2D (manual y automático) observándose una alta correlación (p<0,001). Sin embargo, se objetivaron diferencias estadísticamente significativas al comparar los valores obtenidos por Eco-2D manual y Eco-4D. Los volúmenes obtenidos por Eco-4D fueron superiores a los obtenidos por Eco-2D, asemejándose a los volúmenes obtenidos por RMC. Se observó una media correlación de la fracción de eyección entre Eco-4D y Eco-2D, pero sin hallarse diferencias estadísticamente significativas. No se observó correlación con el modo M.
En conclusión, se han obtenido valores de normalidad del volumen de VI por Eco-4D. Se han observado volúmenes superiores mediante Eco-4D que con otras modalidades, aunque existe una buena correlación entre las diferentes técnicas. El establecimiento de estos valores puede ser útil para la valoración y seguimiento de los pacientes pediátricos.4D echocardiography (4D-Echo) has become a significant advance in the field of cardiac imaging, being a competitive option in pediatric patients. Left ventricle (LV) evaluation is essential for diagnosis, treatment, and prognostic of congenital heart disease. However, there are few studies carried out in this cohort and standardized normality values are lacked. The main objective of this study was to establish normal LV values in pediatric patients using 4D-Echo and comparing them to the LV volumes obtained using 2D-Echo (manual and automatic), M-mode and cardiac magnetic resonance (CMR).
Observational, analytical, and cross-sectional study carried out in a tertiary children's cardiology hospital from November 2021 to May 2022. We included patients with a normal LV and weight less than 40 kg. Demographic, electrocardiographic and echocardiographic (M mode, 2D and 4D) data were collected. CMR publishing data were also included. Echocardiography was carried out using E95 and the new probe 6Vc-D.
132 patients were included but only 103 patients were totally analyzed. 60.2% of patients were male. Mean aged was 5.123.74 years, being 31% under 2 years. Mean heart rate was 101.39 bpm and mean blood pressure was 101/62 mmHg. 97% had sinus rhythm. Normality values corrected by age and body surface area (by Haycock’ formula) were established. Lambda-Mu-Sigma percentiles curves were generated.
Statistically significant correlation (p<0.001) was observed between LV volume measurements in 4D-Echo and 2D-Echo (manual and automatic). However, statistically significant differences were observed between 4D-Echo and manual 2D-Echo. 4D-Echo volume data were larger than 2D-Echo, similar to those publishing by CMR. Moderated correlation was observed between ejection fraction measurements by 4D-Echo and 2D-Echo, but not statistically differences were found. No correlation was found to M-mode.
In conclusion, normal LV values have been obtained by 4D-Echo. Larger volumes have been observed with 4D-echo, although there is a good correlation between 4D-Echo and other techniques. The establishment of these values could be useful in the assessment of pediatric patients, due to the reproducibility and accessibility of this technique.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologi
Rostros de una calavera. La tradición iconográfica del retrato con calavera y sus proyecciones de sentido y sesgos de género en la cultura visual contemporánea
No full textLa recerca explora la tradició del motiu visual del subjecte retratat al costat d'una calavera, analitzant les projeccions de sentit i les visions de gènere que aquesta construcció arrossega històricament i continua mantenint vigents en la cultura visual contemporània. El retrat amb calavera s'inscriu en la tradició iconogràfica de la vanitas i el memento mori, i perviu fins a l'actualitat, en part, gràcies al clixé visual d'Hamlet. Des del segle XV fins als nostres dies, la calavera ha demostrat ser un potent dispositiu simbòlic en el context del retrat, capaç de projectar múltiples significats. En la cultura visual contemporània, la seva presència reforça la masculinitat en els retrats d'homes, mentre que en els retrats de dones amplifica creences misògines que estan sent resignificades des d'enfocaments feministes. L'actual concepció de la mort com Spectacular Death (visible, dramatitzada i mediatitzada) manté la calavera com una imatge hiperpresent i estetitzada, transformant-la en un memento mori digerible. El motiu visual del retrat amb calavera continua vigent en l'actualitat, trobant noves fórmules de circulació en les notícies de successos o en les xarxes socials.La investigación explora la tradición del motivo visual del sujeto retratado junto a una
calavera, analizando las proyecciones de sentido y las visiones sesgadas de género que esta construcción arrastra consigo y sigue manteniendo vigentes en la cultura visual contemporánea. El retrato con calavera se inscribe en la tradición iconográfica de la vanitas y el memento mori, y pervive hasta la actualidad, en parte, gracias al cliché visual de Hamlet. Desde el siglo XV hasta nuestros días, la calavera ha demostrado ser un potente dispositivo simbólico en el contexto del retrato, capaz de proyectar múltiples significados. En la cultura visual contemporánea, su presencia refuerza la masculinidad en los retratos de hombres, mientras que en los retratos de mujeres amplifica creencias misóginas que están siendo resignificadas desde enfoques feministas. La actual concepción de la muerte como Spectacular Death (visible, dramatizada y mediatizada) mantiene la calavera como una imagen hiperpresente y estetizada, transformándola en un memento mori digerible. El motivo visual del retrato con calavera sigue vigente en la actualidad, encontrando nuevas fórmulas de circulación en las noticias de sucesos o en las redes sociales.The research explores the tradition of the visual motif of a subject portrayed alongside a skull, analyzing the layers of meaning and gender biases that this construction continues to present in contemporary visual culture. The portrait with a skull belongs to the iconographic tradition of vanitas and memento mori, surviving to this day in part due to the visual cliché of Hamlet. From the 15th century to the present, the skull has proven to be a powerful symbolic device capable of projecting multiple meanings within the context of portraiture. In contemporary visual culture, its presence reinforces masculinity in portraits of men, while in portraits of women, it amplifies misogynistic beliefs—though these messages are being reinterpreted through feminist perspectives. The current conception of death as Spectacular Death (visible, dramatized, and mediatized) keeps the skull as a hyper-present and aestheticized image, transforming it into a digestible memento mori. The visual motif of the portrait with a skull remains relevant today, finding new means of dissemination in crime news or on social media.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Comunicaci
Regularización de las facturas derivadas de la contratación irregular. Desde el enriquecimiento injusto al contrato inexistente.
No full textAquesta tesi analitza jurídicament la contractació irregular en el sector públic espanyol, amb especial incidència en
l’àmbit local, tot posant èmfasi en les pràctiques contràries als principis de publicitat, concurrència i legalitat, com ara
l’encàrrec verbal, la pròrroga de contractes sense cobertura legal o la manca de planificació.Es descriuen les diferents vies que l’ordenament jurídic ofereix per a la regularització d’aquestes situacions: revisió
d’ofici, reconeixement extrajudicial de crèdit, responsabilitat patrimonial i contractual, principi d’enriquiment injust,
omissió de la funció fiscalitzadora i la figura del contracte inexistent. La investigació constata l’ús generalitzat i sovint abusiu d’aquests mecanismes, que han deixat de ser excepcionals per convertir-se en pràctiques habituals, amb el consegüent impacte negatiu en la seguretat jurídica i la responsabilitat dels gestors públics.
Es proposa una reforma de lege ferenda que inclogui la creació d’un procediment únic de regularització, la
simplificació de la contractació menor, la delimitació clara dels efectes econòmics de la contractació irregular i la
incorporació de mecanismes efectius per exigir responsabilitats.La tesi ofereix un marc propositiu per garantir l’equilibri
entre legalitat i funcionalitat en la contractació pública, tot assegurant la tutela de l’interès públic i dels drets dels
operadors econòmics.La presente tesis ofrece un análisis jurídico de la contratación pública irregular en el sector público español, con
especial atención al ámbito local. Se examinan prácticas contrarias a los principios de publicidad, concurrencia y
legalidad, como los encargos verbales, las prórrogas contractuales sin cobertura legal o la falta de planificación.
Asimismo, se abordan los distintos mecanismos previstos en el ordenamiento jurídico para la regularización de estas
situaciones: revisión de oficio, reconocimiento extrajudicial de crédito, responsabilidad patrimonial y contractual,
principio de enriquecimiento injusto, omisión de la función fiscalizadora y la figura del contrato inexistente.
La investigación constata el uso generalizado y, en muchos casos, abusivo de estos instrumentos, que han dejado de
ser excepcionales para convertirse en mecanismos de uso común. Esta práctica compromete la seguridad jurídica y
dificulta la exigencia de responsabilidades a los gestores públicos.
La tesis propone reformas de lege ferenda, como la creación de un procedimiento único de regularización, la
simplificación de la contratación menor, la definición de los efectos económicos de la contratación irregular y la
implantación de mecanismos efectivos de responsabilidad personal.El trabajo proporciona un marco propositivo
orientado a compatibilizar el rigor legal con la funcionalidad administrativa, garantizando la tutela del interés público y
los derechos de los operadores económicos.This thesis offers a legal analysis of irregular public procurement in the Spanish public sector, with particular focus on
the local level. It highlights practices that breach the principles of transparency, competition, and legality, such as
verbal agreements, unauthorized contract extensions, and lack of planning.
It explores the various mechanisms available in the legal framework for the regularization of such irregularities: ex
officio review, extrajudicial credit recognition, contractual and non-contractual liability, the principle of unjust
enrichment, omission of budgetary oversight, and the legal fiction of the “non-existent contract”.
The research reveals a widespread and often abusive use of these mechanisms, which, rather than serving as
exceptional tools, have become normalized practices. This reality undermines legal certainty and hampers the
accountability of public officials.
The thesis proposes de lege ferenda reforms, including the creation of a unified procedure for regularization,
simplification of minor procurement, clear criteria for determining the economic consequences of irregular procurement,
and effective instruments for imposing personal liability.This work provides a constructive framework for reconciling
legal rigor with administrative functionality in public procurement, safeguarding the public interest while ensuring the
protection of economic operators' rights."Universitat Rovira i Virgili. Programa de Doctorat en Dret
Enhanced molecular insights and therapeutic strategies for temozolomide and (±)-gossypol combination in glioblastoma
No full textEl glioblastoma (GB) és el tumor cerebral primari més comú i agressiu. Malgrat el tractament estàndard, que inclou cirurgia, radioteràpia i temozolomida (TMZ), el pronòstic continua sent extremadament desfavorable, fet que subratlla la necessitat urgent d’estratègies terapèutiques més eficaces. Les combinacions de fàrmacs i els règims d’administració optimitzats han mostrat resultats prometedors en aquest context. En particular, s’ha demostrat que el gossypol, tant (±)-gossypol (GSP) com el seu enantiòmer (-)-gossypol, millora l’eficàcia de la TMZ en models preclínics, tot i que els seus mecanismes moleculars no es coneixen completament. A més, l’administració de TMZ sota el protocol “pauta metronòmica amb potenciació immune” (IMS) ha millorat tant la resposta immune com l’eficàcia terapèutica en un model murí ortotòpic immunocompetent de GB GL261 (C57BL6/J). Basant-se en aquestes troballes, aquesta tesi doctoral es va proposar investigar els mecanismes moleculars subjacents a la combinació de TMZ i GSP en cèl·lules de GB, així com avaluar la seva implementació i eficàcia en el mateix model murí ortotòpic utilitzant el protocol IMS.
Els estudis in vitro van demostrar que la combinació de TMZ i GSP exerceix un efecte sinèrgic, associat amb un augment de l’apoptosi dependent de caspases i la inhibició de proteïnes antiapoptòtiques de la família BCL-2. En les línies cel·lulars humanes de GB A172 i LN-18, GSP va reduir l’expressió de BCL-2 i BCL-xL, alhora que va augmentar MCL-1. Tanmateix, també va incrementar l’expressió de NOXA, contrarestant la reducció de NOXA induïda per TMZ i superant un possible mecanisme de resistència adquirida. En la línia cel·lular murina GL261, la combinació va reduir BCL-xL i MCL-1, posant de manifest la importància d’inhibir aquestes proteïnes per maximitzar l’eficàcia de TMZ. A més, la combinació va revertir l’aturada en G2/M induïda per TMZ, promovent l’apoptosi i evitant mecanismes de reparació de l’ADN que podrien contribuir a la resistència tumoral.
Els estudis in vivo van demostrar que la combinació sota el protocol IMS va millorar significativament la supervivència en comparació amb la monoteràpia amb TMZ, confirmant una eficàcia terapèutica superior. A més, es va observar una possible resposta de memòria immune adaptativa, ja que el reimplantament tumoral a l’hemisferi contralateral d’un ratolí curat no va resultar en creixement tumoral. No obstant això, es va detectar un efecte advers a llarg termini, amb l’aparició d’un limfoma en un dels animals tractats, fet que indica la necessitat d’avaluar els possibles efectes secundaris. L’eficàcia augmentada també es va associar amb un increment de l’apoptosi dependent de caspases i una reducció de l’expressió de MCL-1, així com una disminució de l’expressió de la vimentina, suggerint una menor agressivitat tumoral. Addicionalment, es va observar una reducció de l’expressió de Ki67, SOX2 i ALDH1/2, indicant una menor proliferació cel·lular i una disminució de la població de cèl·lules mare de GB, que tenen un paper clau en la resistència i la recurrència tumoral. Així mateix, la combinació va induir un augment de l’expressió de CD45, suggerint activació del sistema immunitari, però també una sobreexpressió de PD-L1, que podria indicar un mecanisme d’evasió immune que caldria investigar més a fons.
En conjunt, aquestes troballes posen de manifest el potencial terapèutic de la combinació de TMZ i GSP sota el protocol IMS, i subratllen la importància d’inhibir proteïnes antiapoptòtiques per contrarestar l’evasió de l’apoptosi en el GB, el paper clau del sistema immune en la resposta al tractament i la necessitat d’avaluar amb cura els possibles efectes adversos associats al tractament.El glioblastoma (GB) es el tumor cerebral primario más común y agresivo. A pesar del tratamiento estándar, que incluye cirugía, radioterapia y temozolomida (TMZ), el pronóstico sigue siendo extremadamente pobre, lo que resalta la necesidad urgente de estrategias terapéuticas más eficaces. Las combinaciones de fármacos y los regímenes de administración optimizados han mostrado resultados prometedores en este contexto. En particular, se ha demostrado que el gossipol, tanto (±)-gossipol (GSP) como su enantiómero (-)-gossipol, mejora la eficacia de la TMZ en modelos preclínicos, aunque sus mecanismos moleculares no se comprenden completamente. Además, la administración de TMZ bajo el protocolo “pauta metronómica con potenciación inmune” (IMS) ha mejorado tanto la respuesta inmune como la eficacia terapéutica en un modelo murino ortotópico inmunocompetente de GB GL261 (C57BL6/J). Con base en estos hallazgos, esta tesis doctoral tuvo como objetivo investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la combinación de TMZ y GSP en células de GB, así como evaluar su implementación y eficacia en el mismo modelo murino ortotópico utilizando el protocolo IMS.
Los estudios in vitro demostraron que la combinación de TMZ y GSP ejerce un efecto sinérgico, asociado con un aumento de la apoptosis dependiente de caspasas y la inhibición de proteínas antiapoptóticas de la familia BCL-2. En las líneas celulares humanas de GB A172 y LN-18, GSP redujo la expresión de BCL-2 y BCL-xL, al tiempo que aumentó MCL-1. Sin embargo, también incrementó la expresión de NOXA, contrarrestando la reducción de NOXA inducida por TMZ y superando un posible mecanismo de resistencia adquirida. En la línea celular murina GL261, la combinación redujo BCL-xL y MCL-1, lo que resalta la importancia de inhibir estas proteínas para maximizar la eficacia de TMZ. Además, la combinación revirtió el arresto en G2/M inducido por TMZ, promoviendo la apoptosis y evitando mecanismos de reparación del ADN que podrían contribuir a la resistencia tumoral.
Los estudios in vivo demostraron que la combinación bajo el protocolo IMS mejoró significativamente la supervivencia en comparación con la monoterapia con TMZ, confirmando su mayor eficacia terapéutica. Además, se observó una posible respuesta de memoria inmune adaptativa, ya que el reimplante tumoral en el hemisferio contralateral de un ratón curado no resultó en crecimiento tumoral. Sin embargo, se detectó un efecto adverso a largo plazo, con la aparición de un linfoma en uno de los animales tratados, lo que indica la necesidad de evaluar los posibles efectos secundarios. La mayor eficacia también se asoció con un aumento de la apoptosis dependiente de caspasas y una disminución en la expresión de MCL-1, así como una reducción en la expresión de vimentina, lo que sugiere una menor agresividad tumoral. Además, se observó una reducción en la expresión de Ki67, SOX2 y ALDH1/2, lo que indica una menor proliferación celular y una disminución en la población de células madre de GB, que desempeñan un papel clave en la resistencia y la recurrencia tumoral. Asimismo, la combinación indujo un aumento en la expresión de CD45, lo que sugiere activación del sistema inmune, pero también una sobreexpresión de PD-L1, lo que podría indicar un mecanismo de evasión inmune que merece una investigación más profunda.
En conjunto, estos hallazgos destacan el potencial terapéutico de la combinación de TMZ y GSP bajo el protocolo IMS, enfatizando la importancia de inhibir proteínas antiapoptóticas para contrarrestar la evasión de la apoptosis en el GB, el papel clave del sistema inmune en la respuesta al tratamiento y la necesidad de evaluar cuidadosamente los posibles efectos adversos relacionados con el tratamiento.Glioblastoma (GB) is the most common and aggressive primary brain tumor. Despite standard treatment, which includes surgery, radiotherapy, and temozolomide (TMZ), the prognosis remains extremely poor, highlighting the urgent need for more effective therapeutic strategies. Drug combinations and optimized administration regimens have shown promise in this context. In particular, gossypol, both (±)-gossypol (GSP) and its enantiomer (-)-gossypol, has been shown to enhance TMZ efficacy in preclinical models, although its molecular mechanisms remain incompletely understood. Moreover, TMZ administration under the “immune-enhancing metronomic schedule” (IMS) protocol has improved both immune response and therapeutic efficacy in an immunocompetent orthotopic murine model of GB GL261 (C57BL6/J). Based on these findings, this PhD thesis aimed to investigate the molecular mechanisms underlying the combination of TMZ and GSP in GB cells, as well as to evaluate its implementation and efficacy in the same orthotopic murine model using the IMS protocol.
In vitro studies demonstrated that the combination of TMZ and GSP exerts a synergistic effect, associated with an increase in caspase-dependent apoptosis and the inhibition of anti-apoptotic proteins of the BCL-2 family. In human GB cell lines A172 and LN-18, GSP reduced the expression of BCL-2 and BCL-xL, while increasing MCL-1. However, it also upregulated NOXA, counteracting the TMZ-induced reduction in NOXA and overcoming a potential mechanism of acquired resistance. In the murine GL261 cell line, the combination reduced BCL-xL and MCL-1, emphasizing the importance of inhibiting these proteins to maximize TMZ efficacy. Additionally, the combination reversed TMZ-induced G2/M arrest, promoting apoptosis and preventing DNA repair mechanisms that could contribute to tumor resistance.
In vivo studies demonstrated that the combination under the IMS protocol significantly improved survival compared to TMZ monotherapy, confirming its greater therapeutic efficacy. Furthermore, a possible adaptive immune memory response was observed, as tumor reimplantation in the contralateral hemisphere of a cured mouse did not result in tumor growth. However, a long-term adverse effect was detected, with the occurrence of lymphoma in one treated animal, indicating the need to assess potential side effects. The enhanced efficacy was also associated with increased caspase-dependent apoptosis and reduced MCL-1 expression, as well as decreased vimentin expression, suggesting lower tumor aggressiveness. Additionally, a reduction in Ki67, SOX2, and ALDH1/2 expression was observed, indicating decreased cell proliferation and a reduction in the GB stem cell population, which plays a key role in resistance and tumor recurrence. Moreover, the combination induced an increase in CD45 expression, suggesting immune system activation, but also an upregulation of PD-L1, which could indicate an immune evasion mechanism that warrants further investigation.
Overall, these findings highlight the therapeutic potential of the combination of TMZ and GSP under the IMS protocol, emphasizing the importance of inhibiting anti-apoptotic proteins to counteract apoptosis evasion in GB, the key role of the immune system in treatment response, and the need to carefully assess potential treatment-related adverse effects.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicin
Desxifrant la interacció entre immunitat, el creeping fat i la microbiota intestinal en la malaltia de Crohn: bases per a una medicina de precisió
No full textCrohn's disease is characterized by chronic inflammation of the digestive trae! caused by a
combination of genetic,
immunological, environmental factors, and alterations in the microbiota. This thesis brings
together three studies focused on pathogenic mechanisms to identify new therapeutic targets and
biomarkers, with the aim of advancing precision medicine. The first study explores the effects of
anti-TNFa therapies on mesenteric adipose tissue (creeping fat), observing improvements in the
inflammatory profile and in adipose-derived mesenchymal stem cells (ad-MSCs). lt highlights that
creeping fat may influence the loss of efficacy of biologic drugs and is proposed as a relevan!
clinical variable. The second study examines the impact of smoking on the ad-MSCs from subcutaneous
fat in these patients, revealing epigenetic and functional alterations that may compromise their
therapeutic use. Finally, the third study investigates succinate asan inflammatory biomarker and
predictor of postoperative recurrence, linking it to changes in the microbiota and overexpression
of its receptor SUCNR1 in immune cells of these patients. Overa11, the thesis offers new insights
into the interaction between immunity, creeping fat, and microbiota in Crohn's disease, proposing
tools to optimize current treatments and laying the groundwork for the development of more
personalized and effective therapies for this condition.La malaltia de Crohn és una patologia inflamatòria crònica que pot afectar tot el tracte digestiu, primordialment el budell, i es caracteritza per una alternança de fases actives d’inflamació i períodes de remissió clínica. La seva etiologia respon a una complexa interacció entre factors genètics, immunitaris, ambientals i alteracions de la microbiota intestinal del pacient. Aquesta heterogeneïtat clínica i biològica dificulta l’establiment d’una teràpia única curativa. Per aquest motiu, cal avançar en la recerca de nous biomarcadors que permetin personalitzar les teràpies i optimitzar el seguiment clínic, així com millorar la comprensió de la fisiopatologia de la malaltia
Aquesta tesi doctoral recull tres estudis que aprofundeixen en l’estudi de mecanismes patogènics clau en la malaltia de Crohn, amb l’objectiu comú d’identificar noves dianes terapèutiques i millorar el maneig clínic dels pacients. Els treballs se centren en el paper de les teràpies biològiques anti-tumour necrosis factor alpha (TNFα), el teixit adipós mesentèric, el tabaquisme, les cèl·lules mare del greix (ad-MSC) i la microbiota intestinal.
El primer estudi analitza l’impacte de les teràpies anti-TNFα (adalimumab o infliximab) sobre el teixit adipós mesentèric que envolta la regió intestinal inflamada, també conegut com a creeping fat, el qual és considerat com un element característic en els pacients de Crohn. Els resultats d’aquest estudi indiquen que aquests tractaments milloren el perfil inflamatori d’aquest teixit, restauren la morfologia dels adipòcits, redueixen la infiltració de cèl·lules immunitàries i afavoreixen la recuperació de les propietats immunomoduladores de les ad-MSC del creeping fat, alterades pel mateix context de la malaltia. Tanmateix, la presència del creeping fat podria actuar com a barrera física, limitar l’accés dels anticossos anti-TNFα a la mucosa intestinal i reduir-ne l’eficàcia. Això obre la porta a considerar la quantitat de greix mesentèric com a variable clínica rellevant a l’hora d’ajustar la dosi o valorar la resposta al tractament.
El segon estudi avalua els efectes del tabaquisme sobre les ad-MSC del teixit adipós subcutani d’aquests pacients, des d’un punt de vista funcional i epigenètic. Els resultats de l’estudi indiquen que el tabaquisme, un conegut factor de risc de progressió i recurrència postquirúrgica en la malaltia de Crohn, promou el fenotip proinflamatori de les ad-MSC, tant de fumadors com d’exfumadors, fa que perdin la capacitat d’inhibir la proliferació limfocitària, promou la polarització de macròfags cap a un fenotip M1 proinflamatori i fa augmentar la secreció de citocines proinflamatòries com la interleuquina (IL-) 1β. En l’àmbit epigenètic, el tabac indueix modificacions pel que fa als patrons de metilació en el genoma d’aquestes cèl·lules, sobretot en gens implicats en processos biològics relacionats amb la regeneració tissular i amb les seves propietats immunomoduladores. Aquestes alteracions poden comprometre l’ús terapèutic de les ad-MSC de pacients fumadors o exfumadors.
Finalment, el tercer estudi investiga el paper del succinat com a biomarcador de l’activitat inflamatòria i de la recurrència postquirúrgica. En aquest estudi, s’hi han detectat nivells elevats de succinat en pacients amb malaltia activa, correlacionats amb marcadors clínics: índex de Harvey-Bradshaw, proteïna C-reactiva i calprotectina fecal i amb l’expressió del receptor SUCNR1 en cèl·lules immunes de pacients de Crohn. En l’àmbit microbiològic, aquesta acumulació s’associa a un augment, en mostres fecals, de bacteris productors de succinat com Prevotella i alguns proteobacteris, una reducció de bacteris consumidors com Odoribacter i una disrupció del metabolisme del succinat caracteritzada per la sobreexpressió de fumarat reductasa i transportadors de succinat, així com la reducció de l’activitat de la NADH deshidrogenasa. A més, en aquest estudi s’hi ha demostrat, en pacients de Crohn, un enriquiment persistent en la mucosa intestinal del gènere Dialister, un consumidor lent del succinat, el qual s’associa amb nivells circulants elevats d’aquest metabòlit i amb una major taxa de recurrència postquirúrgica, fet que el posiciona com a potencial biomarcador pronòstic i objectiu terapèutic per modular la microbiota intestinal d’aquests pacients.
En conjunt, aquesta tesi aporta noves evidències sobre com el sistema immune, el teixit adipós i la microbiota interaccionen en la patogènesi de la malaltia de Crohn, i proposa nous mecanismes implicats, biomarcadors i estratègies que podrien ajudar a optimitzar els tractaments actuals i avançar cap a un maneig més precís, eficient i personalitzat d’aquesta malaltia tan complexa."Universitat Rovira i Virgili. Programa de doctorat en Biomedicina
Més enllà del poliamor: Una proposta de regulació de les unions convivencials de més de dues persones
No full textAquesta tesi doctoral té per objecte l’anàlisi de les unions convivencials de més de dues persones i proposa marcs normatius adaptats a aquesta realitat plural. Tot i integrar perspectives com la filosofia moral o els estudis de gènere, el nucli de la recerca se situa en el dret civil, especialment en el dret de família. En un context de creixent interès acadèmic pel poliamor, l’estudi transcendeix aquest fenomen concret per abordar formes de convivència pluripersonal, estables i amb vincles de cura recíproca. Es defensa que aquestes estructures compleixen funcions de cura equivalents a les de les unions matrimonials o parelles estables, cosa que en justificaria la regulació. Es presenten quatre possibles models de règim jurídic: el contractual, el quasi-familiar, el quasi-conjugal i el matrimonial. Es conclou que el contractual resulta insuficient, mentre que el quasi-familiar es presenta com el més viable, encara que susceptible de millora. En conseqüència, es formulen propostes per reforçar aquest darrer model en el context català, posant l’èmfasi en la possible incorporació de nous efectes jurídics vinculats a l’extinció de les relacions convivencials d’ajuda mútua.Esta tesis doctoral tiene por objeto el análisis de las uniones convivenciales de más de dos personas y propone marcos normativos adaptados a esta realidad plural. A pesar de integrar perspectivas como la filosofía moral o los estudios de género, el núcleo de la investigación se sitúa en el derecho civil, especialmente en el derecho de familia. En un contexto de creciente interés académico por el poliamor, el estudio trasciende este fenómeno concreto para abordar formas de convivencia pluripersonal, estables y con vínculos de cuidado recíproco. Se defiende que estas estructuras cumplen funciones de cuidado equivalentes a las de las uniones matrimoniales o parejas estables, lo que justificaría su regulación. Se presentan cuatro posibles modelos de régimen jurídico: el contractual, el cuasi-familiar, el cuasi-conyugal y el matrimonial. Se concluye que el contractual resulta insuficiente, mientras que el cuasi-familiar se presenta como el más viable, aunque susceptible de mejora. En consecuencia, se formulan propuestas para reforzar este último modelo en el contexto catalán, poniendo el énfasis en la posible incorporación de nuevos efectos jurídicos vinculados a la extinción de las relaciones convivenciales de ayuda mutua.This doctoral thesis examines cohabitation unions involving more than two people and proposes normative frameworks adapted to this plural reality. While it incorporates perspectives such as moral philosophy or gender studies, the core of the research lies in civil law, with a particular focus on family law. In a context of growing academic interest in polyamory, the study goes beyond this specific phenomenon to address stable multi-person cohabitation arrangements grounded in reciprocal care relationships. It argues that these structures fulfill care functions equivalent to those of marital or stable couple unions, which should justify their legal protection. Four possible models of legal regime are presented: the contractual model, the quasi-familial model, the quasi-conjugal model, and the matrimonial model. The thesis concludes that the contractual model proves insufficient, whereas the quasi-familial model appears to be the most viable, albeit still open to improvement. Accordingly, proposals are made to strengthen the latter in the Catalan context, with particular emphasis on the potential incorporation of new legal effects associated with the termination of cohabitation relationships of mutual aid.Universitat Pompeu Fabra. Doctorat en Dre
Functional cavitands as artificial enzymes: bridging computational and synthetic strategies for supramolecular catalysis and beyond
No full textENG- To address the limitations hindering the broader adoption of functional and expanded cavitands, this thesis combines computational studies, synthetic refinement, and novel application-driven design strategies. A central focus was placed on understanding cavitand flexibility and host-guest interactions through Molecular Dynamics simulations, which offered a deeper view of their behavior in solution and enabled the prediction of guest affinities—especially valuable for a new family of highly flexible calix[5]arene-based systems. Concurrently, synthetic strategies were revisited to enhance accessibility and functional diversity. Key intermediates in traditional routes were optimized to facilitate access and improve yields towards functional cavitands, while a more practical and safer pathway was developed for acridane[4]arene-derived expanded cavitands. Building on these advances, the catalytic potential of cavitands was explored through terpene cyclizations, demonstrating that even a simple functional receptor could promote selective transformations, favoring terpene formation despite its thermodynamic disadvantage. Finally, the lessons gathered throughout this work informed the development of a rational design strategy, integrating enzymatic inspiration with computational and synthetic tools. This new tool was exemplified with the design of de novo thiourea-bearing cavitands tailored for bioinspired catalysis.
Together, these contributions help unlock the untapped potential of cavitands as versatile platforms in supramolecular chemistry and bioinspired catalysis, demonstrating that well-designed synthetic systems will soon begin to rival the precision and elegance of natural enzymesCAT- Per superar les limitacions que amenacen l’àmplia adopció dels cavitands funcionals i expandits, aquesta tesi combina estudis computacionals, refinament sintètic i noves estratègies de disseny orientades a l’aplicabilitat. Es va posar un èmfasi especial en entendre la flexibilitat dels cavitands i les interaccions host-guest mitjançant simulacions de Dinàmica Molecular, les quals van aportar una visió profunda del seu comportament en solució i van permetre predir l’afinitat per diversos guests—una eina especialment útil en una nova família de cavitands altament flexibles basats en calix[5]arens. Paral·lelament, es van examinar les estratègies sintètiques per millorar-ne l’accessibilitat i la diversitat funcional. Es van optimitzar intermediaris clau en les rutes tradicionals per facilitar l’accés a cavitands funcionals i augmentar-ne el rendiment, i també es va establir una ruta més pràctica i segura pels cavitands expandits derivats d’acridane[4]arè. A partir d’aquests avenços, es va explorar el potencial catalític dels cavitands a través de ciclitzacions de terpens, demostrant que un receptor funcional senzill podia promoure transformacions selectives, afavorint la formació de llimonè tot i el seu desavantatge termodinàmic. Finalment, les lliçons extretes d’aquest treball van servir per desenvolupar una estratègia de disseny racional que integra inspiració enzimàtica amb eines computacionals i sintètiques, exemplificant aquesta nova eina amb cavitands funcionalitzats amb grups tiourea per a catàlisi bioinspirada.
En conjunt, aquestes aportacions contribueixen a desbloquejar el potencial encara no completament explotat dels cavitands com a plataformes versàtils en química supramolecular i catàlisi bioinspirada, demostrant que els sistemes sintètics ben dissenyats ben aviat podran arribar a rivalitzar la precisió i l’elegància dels enzims naturalsPrograma de Doctorat en Químic
La vita relazionale come fondamento della costruzione del Templo Expiatorio de la Sagrada Familia di Antoni Gaudí. Persone ed esperienza secondo i testi del fondo Martí Matlleu e le memorie di Llorenç Matamala
No full textAquesta tesi doctoral analitza la vida a les obres del Temple Expiatori de la
Sagrada Família entre 1914 i 1926, mitjançant l'estudi comparatiu de dues fonts
inèdites: l'arxiu del secretari privat de Gaudí, Joan Martí Matlleu, i les memòries
del seu més estret col·laborador, Llorenç Matamala Piñol. Aquest estudi analitza la vida a
l'obra quan Gaudí encara vivia, i en particular les iniciatives que va impulsar, les seves
amistats i la relació que aquestes van tenir amb la creació de les imatges de la façana
de la Nativitat.Esta tesis doctoral analiza la vida en las obras del Templo Expiatorio de la
Sagrada Familia entre 1914 y 1926, a través del estudio comparativo de dos fuentes
inéditas: el archivo del secretario particular de Gaudí, Joan Martí Matlleu, y las memorias
de su más estrecho colaborador, Llorenç Matamala Piñol. Este estudio analiza la vida en
la obra cuando Gaudí aún vivía, y en particular las iniciativas que promovió, sus
amistades y la relación que éstas tuvieron con la creación de las imágenes de la fachada
de la Natividad.This doctoral thesis analyzes the life that took place within the construction site of
the expiatory temple of the Sagrada Familia, from 1914 to 1926, through the study of the
unpublished archives of Gaudí's secretary, Joan Martí Matlleu. These are compared to
the memoirs of his closest collaborator, Llorenç Matamala Piñol. It analyzes the situation
around the construction site during Gaudí's lifetime and, in particular, Gaudí's friendships,
the initiatives he promoted and their relationship with the images of the Nativity Façade
Changes in Sino-British trade before the First Opium War based on supercargoes
No full textThe Sino-British trade system before the First Opium War was not a static structure entirely controlled by the Qing government; instead, it underwent a process of reconstruction through Sino-British interactions. In fact, Sino-British trade was essentially under joint management by the Guangdong authorities representing the interests of the Qing government and the supercargoes representing the interests of the British East India Company. Using James Drummond and William Jardine as case studies, I examine the activities of the supercargoes, representing the social elite, in China and the role-switching between East India Company employees and private merchants. Through the analysis, the thesis aims to reveal the symbiotic relationship between the Hong merchant system and the British East India Company’s monopolJardiney on trade with China, highlighting the pivotal role supercargoes played in shaping Sino-British trade and relations before the First Opium War.El sistema de comercio sino-británico antes de la Primera Guerra del Opio no era una estructura estática controlada enteramente por el gobierno Qing; en cambio, fue objeto de una reconstrucción a través de las interacciones sino-británicas. De hecho, el comercio sino-británico estaba esencialmente bajo una gestión conjunta entre las autoridades de Guangdong, que representaban los intereses del gobierno Qing, y los supercargadores, que representaban los intereses de la Compañía Británica de las Indias Orientales. Utilizando a James Drummond y William Jardine como estudios de caso, examino las actividades de los sobrecargos, que representaban a la élite social, en China, y el cambio de roles entre los empleados de la Compañía de las Indias Orientales y los comerciantes privados. A través de este análisis, la tesis busca revelar la relación simbiótica entre el sistema de los comerciantes hong y el monopolio comercial de la Compañía de las Indias Orientales en China, destacando el papel fundamental que jugaron los sobrecargos en la configuración del comercio y las relaciones sino-británicas antes de la Primera Guerra del Opio.Programa de Doctorat en Històri