Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Tailoring the direction and polarization of mid-infrared thermal emission with van der Waals materials
Get PDF(English) The mid-infrared spectral region holds significant potential for applications in energy harvesting and waste-heat recovery, radiative cooling, spectroscopy, sensing, thermal camouflage and night vision, among others. Conventional approaches to controlling mid-infrared (mid-IR) radiation with metamaterials and metasurfaces often rely on intricate fabrication methods. Commercial components for mid-IR photonics rely on materials that limit their scalability and accessibility. In this thesis, we explore how van der Waals (vdW) heterostructures, with their intrinsically anisotropic optical properties and deeply subwavelength thicknesses, enable unprecedented manipulation of thermal emission in terms of directionality, polarization, and chirality.
We first introduce a straightforward far-field method to extract the complex dielectric function of microscopic exfoliated flakes, facilitating accurate characterization of highly dispersive polar materials without sophisticated near-field instrumentation. We demonstrate how ultrathin flakes of α-molybdenum trioxide (α-MoO₃) can serve as deeply subwavelength phase retarders in the mid-IR, enabling efficient polarization control at spectral regions inaccessible to conventional bulk optical components. Moreover, we show that by simply twisting two anisotropic flakes, intrinsic mid-IR chirality can be engineered, resulting in circular dichroism in both absorption and thermal emission, effectively transforming inherently incoherent blackbody radiation into circularly polarized emission.
Finally, we develop structures based on anisotropic dielectric spacers within Salisbury screen configurations, enabling simultaneous control over the azimuthal and zenithal angles of emitted thermal radiation. Through analytical and numerical analysis, clear design principles are derived and validated using realistic materials. The results presented here establish vdW materials and their heterostructures as versatile platforms for advanced mid-infrared photonic applications, significantly enhancing our capability to precisely tailor thermal radiation across a broad range of practical applications.(Català) La regió espectral de l’infraroig mitjà té un gran potencial per a aplicacions en la captació d’energia i la recuperació de calor residual, el refredament radiatiu, l’espectroscòpia, la detecció, el camuflatge tèrmic i la visió nocturna, entre d’altres. Els enfocaments convencionals per controlar la radiació en l’infraroig mitjà amb metamaterials i metasuperfícies sovint depenen de mètodes de fabricació intricats. Els components comercials per a la fotònica en l’infraroig mitjà es basen en materials que en limiten l’escalabilitat i l’accessibilitat. En aquesta tesi, explorem com les heteroestructures de materials de van der Waals (vdW), amb propietats òptiques intrínsecament anisòtropes i gruixos molt inferiors a la longitud d’ona, permeten una manipulació sense precedents de l’emissió tèrmica en termes de direccionalitat, polarització i quiralitat.
En primer lloc, presentem un mètode senzill de camp llunyà per extreure la funció dielèctrica complexa de làmines exfoliades microscòpiques, facilitant una caracterització precisa de materials polars altament dispersius sense necessitat d’instrumentació sofisticada de camp proper. Demostrem com làmines ultra primes de α-MoO₃ poden funcionar com a retardadors de fase profundament sublongitud d’ona en l’infraroig mitjà, que permet un control eficient de la polarització en regions espectrals inaccessibles als components òptics convencionals de volum. A més, mostrem que simplement torçant dues làmines anisòtropes es pot enginyar una quiralitat intrínseca en l’infraroig mitjà, produint dicroisme circular tant en absorció com en emissió tèrmica, transformant així la radiació de cos negre, inherentment incoherent, en emissió circularment polaritzada.
Finalment, desenvolupem estructures basades en separadors dielèctrics anisòtrops en configuracions de pantalles Salisbury, que permeten un control simultani dels angles azimutals i zenitals de la radiació tèrmica emesa. Mitjançant anàlisis analítiques i numèriques, derivem principis de disseny clars que validem amb materials realistes. Els resultats presentats estableixen els materials vdW i les seves heteroestructures com a plataformes versàtils per a aplicacions fotòniques avançades en l’infraroig mitjà, millorant significativament la nostra capacitat per adaptar amb precisió la radiació tèrmica a una àmplia gamma d’aplicacions pràctiques.(Español) La región espectral del infrarrojo medio (mid-IR) posee un gran potencial para aplicaciones en la recolección de energía y la recuperación de calor residual, la refrigeración radiativa, la espectroscopía, la detección, el camuflaje térmico y la visión nocturna, entre otras. Los enfoques convencionales para controlar la radiación en el infrarrojo medio mediante metamateriales y metasuperficies suelen depender de métodos de fabricación complejos. Los componentes comerciales para la fotónica en el infrarrojo medio se basan en materiales que limitan su escalabilidad y accesibilidad. En esta tesis, exploramos cómo las heteroestructuras de van der Waals (vdW), con sus propiedades ópticas intrínsecamente anisotrópicas y grosores profundamente sublongitud de onda, permiten una manipulación sin precedentes de la emisión térmica en términos de direccionalidad, polarización y quiralidad.
Primero introducimos un método sencillo en campo lejano para extraer la función dieléctrica compleja de escamas exfoliadas microscópicas, lo que facilita una caracterización precisa de materiales polares altamente dispersivos sin necesidad de instrumentación de campo cercano sofisticada. Demostramos cómo las escamas ultrafinas de α-MoO₃ pueden funcionar como retardadores de fase sublongitud de onda en el infrarrojo medio, permitiendo un control eficiente de la polarización en regiones espectrales inaccesibles para los componentes ópticos convencionales a granel. Además, mostramos que simplemente torciendo dos escamas anisotrópicas se puede generar una quiralidad intrínseca en el infrarrojo medio, dando lugar a dicrosismo circular tanto en absorción como en emisión térmica, transformando eficazmente la radiación de cuerpo negro inherentemente incoherente en emisión polarizada circularmente.
Finalmente, desarrollamos estructuras basadas en separadores dieléctricos anisotrópicos dentro de configuraciones de pantallas de Salisbury, lo que permite un control simultáneo sobre los ángulos acimutal y cenital de la radiación térmica emitida. A través de análisis analíticos y numéricos, se derivan principios de diseño claros que son validados utilizando materiales realistas. Los resultados presentados aquí establecen a los materiales vdW y sus heteroestructuras como plataformas versátiles para aplicaciones fotónicas avanzadas en el infrarrojo medio, mejorando significativamente nuestra capacidad para adaptar con precisión la radiación térmica en una amplia gama de aplicaciones prácticas.DOCTORAT EN FOTÒNICA (Pla 2013
Genomic data reanalysis and variant reinterpretation in genetic diseases: A bioinformatic and clinical reevaluation in inherited cardiac conditions and suspected Fanconi anaemia patient cohorts
Get PDFLa seqüenciació de nova generació (NGS) ha revolucionat el diagnòstic genètic, oferint anàlisis genòmiques d'alt rendiment, així com rendibles en comparació amb els mètodes tradicionals. Malgrat els avenços significatius, encara hi ha marge per millorar les taxes de diagnòstic després d'un període en que les proves genètiques inicials no són concloents. El reanàlisi de les dades existents de NGS pot ajudar a augmentar les taxes de diagnòstic aprofitant la literatura científica actualitzada, les noves associacions entre gens i malalties i les eines bioinformàtiques millorades, cosa que influeix en la gestió del pacient i l'assessorament genètic. En aquest estudi, es va realitzar una reavaluació bioinformàtica i clínica de les dades genòmiques de dues cohorts: la primera va incloure pacients amb diagnòstics clínics de diferents malalties cardíaques hereditàries (MCH) (cohort 1, n = 742), mentre que la segona va consistir en pacients que presentaven un fenotip clínic de sospita d'anèmia de Fanconi (AFS) (cohort 2, n = 6). La metodologia va implicar un reanàlisi rigorós de les dades de NGS existents, incloent el filtratge i la priorització avançats de variants, l'anàlisi profunda de variants intròniques i l'anàlisi exhaustiva de les variants de nombre de còpies (CNVs). La classificació de fenotips i variants es va realitzar meticulosament, incorporant criteris actualitzats. Les variants candidates finals identificades després de la priorització es van analitzar posteriorment amb cardiòlegs i especialistes en anèmia de Fanconi (AF) per avaluar la seva rellevància clínica en el context del fenotip actual de cada pacient. A la cohort 1, el reanàlisi de les dades de seqüenciació clínica de l'exoma (CES) va conduir a un augment del 0,8 % (6/742) en els diagnòstics moleculars definitius. Aquesta millora va ser deguda principalment a la reclasificació exitosa de cinc variants de significat incert (VUS) a l'estat patogènic/probablement patogènic (P/LP), recolzada per l'evolució de l'evidència científica i un rigorós procés de revisió d'experts clínics. A més, la identificació d'una variant diagnòstica en el gen TTN (no analitzada en el pacient en les proves genètiques estàndard) va subratllar el valor d'expandir l'anàlisi genètica més enllà dels panells específics de fenotip considerats inicialment. A la cohort 2, el reanàlisi de les dades de seqüenciació de l'exoma complet (WES) va obtenir una taxa de diagnòstic del 33,4% (2/6) en identificar variants P/LP en gens no analitzats prèviament. El reanàlisi sistemàtic de dades no concloents de NGS va augmentar el rendiment del diagnòstic molecular en ambdues cohorts. Els principals impulsors d'aquests nous diagnòstics van ser la reclassificació de VUS prèviament ambigües i la identificació exitosa de variants P mitjançant la inclusió d'associacions gen-malaltia addicionals no considerades en les anàlisis inicials. Malgrat aquests avenços, persisteixen desafiaments, inclòs el coneixement limitat de molts gens que no són OMIM i la complexitat de l'herència poligènica, així com limitacions tècniques inherents a la seqüenciació de lectura curta, com la detecció subòptima de variants estructurals (SVs) i alteracions no codificants. Aquest treball destaca la importància de la revisió contínua per part d'equips multidisciplinaris i emfatitza que els esforços futurs han de centrar-se a integrar intervals de reanàlisi més llargs, explorar tecnologies de seqüenciació complementàries com la seqüenciació de lectura llarga i la seqüenciació del genoma complet (WGS), i incorporar eines computacionals avançades, inclosa la intel·ligència artificial, per maximitzar encara més el rendiment diagnòstic i millorar l'atenció al pacient.La secuenciación de nueva generación (NGS) ha revolucionado el diagnóstico genético, ofreciendo análisis genómicos de alto rendimiento, así como rentables en comparación con los métodos tradicionales. A pesar de los avances significativos, aún hay margen para mejorar las tasas de diagnóstico después de un período en el que las pruebas genéticas iniciales no son concluyentes. El reanálisis de los datos existentes de NGS puede ayudar a aumentar las tasas de diagnóstico al aprovechar la literatura científica actualizada, las nuevas asociaciones entre genes y enfermedades y las herramientas bioinformáticas mejoradas, lo que influye en el manejo del paciente y el asesoramiento genético. En este estudio, se realizó una reevaluación bioinformática y clínica de los datos genómicos de dos cohortes: la primera incluyó pacientes con diagnósticos clínicos de diferentes enfermedades cardíacas hereditarias (ECH) (cohorte 1, n = 742), mientras que la segunda consistió en pacientes que presentaban un fenotipo clínico sospechoso de anemia de Fanconi (AFS) (cohorte 2, n = 6). La metodología implicó un reanálisis riguroso de los datos de NGS existentes, incluyendo el filtrado y la priorización avanzados de variantes, el análisis profundo de variantes intrónicas y el análisis exhaustivo de las variantes del número de copias (CNVs). La clasificación de fenotipos y variantes se realizó meticulosamente, incorporando criterios actualizados. Las variantes candidatas finales identificadas tras la priorización se analizaron posteriormente con cardiólogos y especialistas en anemia de Fanconi (AF) para evaluar su relevancia clínica en el contexto del fenotipo actual de cada paciente. En la cohorte 1, el reanálisis de los datos de secuenciación clínica del exoma (CES) condujo a un aumento del 0,8 % (6/742) en los diagnósticos moleculares definitivos. Esta mejora fue debida principalmente a la reclasificación exitosa de cinco variantes de significado incierto (VUS) al estado patogénico/probablemente patogénico (P/LP), respaldado por la evolución de la evidencia científica y un riguroso proceso de revisión de expertos clínicos. Además, la identificación de una variante diagnóstica en el gen TTN (no analizada en el paciente en las pruebas genéticas estándar) subrayó el valor de expandir el análisis genético más allá de los paneles específicos de fenotipo considerados inicialmente. En la cohorte 2, el reanálisis de los datos de secuenciación del exoma completo (WES) arrojó una tasa de diagnóstico del 33,4% (2/6) al identificar variantes P/LP en genes no analizados previamente. El reanálisis sistemático de datos no concluyentes de NGS aumentó el rendimiento del diagnóstico molecular en ambas cohortes. Los principales impulsores de estos nuevos diagnósticos fueron la reclasificación de VUS previamente ambiguas y la identificación exitosa de variantes P mediante la inclusión de asociaciones gen-enfermedad adicionales no consideradas en los análisis iniciales. A pesar de estos avances, persisten desafíos, incluido el conocimiento limitado de muchos genes que no son OMIM y la complejidad de la herencia poligénica, así como limitaciones técnicas inherentes a la secuenciación de lectura corta, como la detección subóptima de variantes estructurales (SVs) y alteraciones no codificantes. Este trabajo destaca la importancia de la revisión continua por parte de equipos multidisciplinarios y enfatiza que los esfuerzos futuros deben centrarse en integrar intervalos de reanálisis más largos, explorar tecnologías de secuenciación complementarias como la secuenciación de lectura larga y la secuenciación del genoma completo (WGS), e incorporar herramientas computacionales avanzadas, incluida la inteligencia artificial, para maximizar aún más el rendimiento diagnóstico y mejorar la atención al paciente.Next generation sequencing (NGS) has revolutionised genetic diagnosis, offering high-throughput, sensitive, and cost-effective genomic analysis compared to traditional methods. Despite significant advancements, there is still room to improve diagnostic rates after a period of time when initial genetic testing is inconclusive. Reanalysis of existing NGS data can help in increasing diagnostic rates by leveraging updated scientific literature, novel gene-disease associations, and enhanced bioinformatics tools, thereby influencing patient management and genetic counseling. Here, a bioinformatics and clinical reevaluation was conducted to genomic data from two cohorts: the first one included patients with clinical diagnoses of different inherited cardiac conditions (ICCs) (cohort 1, n = 742), while the second one consisted in patients exhibiting a suspected Fanconi anaemia (SFA) clinical phenotype (cohort 2, n = 6). The methodology involved rigorous reanalysis of existing NGS data, including advanced variant filtering and prioritisation, deep intronic variant analysis, and comprehensive copy number variant (CNV) analysis. Phenotype and variant classification were meticulously performed, incorporating updated criteria. Final candidate variants identified after prioritisation were subsequently discussed with cardiologists and Fanconi anaemia (FA) specialists to assess their clinical relevance in the context of each patient’s current phenotype. For cohort 1, reanalysis of clinical exome sequencing (CES) data led to a 0.8% (6/742) increase in definitive molecular diagnoses. This improvement was primarily driven by the successful reclassification of five variants of uncertain significance (VUS) to pathogenic/likely pathogenic (P/LP) status, underpinned by evolving scientific evidence and a rigorous clinical expert review process. Furthermore, the identification of a diagnostic variant in the TTN gene (not analysed in the patient in the standard genetic testing) underscored the value of expanding gene analysis beyond initially considered phenotype-specific panels. In cohort 2, reanalysis of whole exome sequencing (WES) data yielded a 33.4% (2/6) diagnostic rate by identifying P/LP variants in genes not analysed previously. The systematic reanalysis of inconclusive NGS data increased the molecular diagnostic yield across both cohorts. The primary drivers for these new diagnoses were the reclassification of previously ambiguous VUS and the successful identification of P variants through the inclusion of additional gene-disease associations not considered in initial analyses. Despite these advancements, challenges persist, including limited knowledge of many non-OMIM genes and the complexity of polygenic inheritance as well as technical limitations inherent to short-read sequencing, such as suboptimal detection of structural variants (SVs) and non-coding alterations. This work highlights the critical importance of continuous expert review by multidisciplinary teams and emphasises that future efforts should focus on integrating longer reanalysis intervals, exploring complementary sequencing technologies like long-read sequencing and whole genome sequencing (WGS), and incorporating advanced computational tools, including artificial intelligence, to further maximise the diagnostic yield and enhance patient care.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioinformàtic
The microbiota-gut-brain axis in dogs, and its relationship with aging
Get PDFEls avenços en medicina veterinària, les estratègies de medicina preventiva i una nutrició cada vegada més personalitzada han contribuït a augmentar l’esperança de vida dels animals de companyia, i més específicament dels gossos. Per tal de garantir no només una major longevitat, sinó també una bona qualitat de vida durant el procés d’envelliment, és important conèixer els factors i mecanismes subjacents. Entre els factors biològics, la salut intestinal està emergint com un element clau, ja que el tracte gastrointestinal no només participa en la digestió i absorció de nutrients, sinó que també exerceix funcions essencials en la modulació immunitària, l’equilibri metabòlic i la senyalització neuroendocrina. Aquestes funcions estan fortament influenciades per la microbiota intestinal, una comunitat microbiana dinàmica que evoluciona al llarg de la vida de l’hoste i interactua de manera contínua amb el seu entorn intern i extern. La connexió entre la microbiota intestinal i el sistema nerviós central, coneguda com a eix intestí-cervell, implica vies neuronals, hormonals i immunològiques que permeten que l’intestí influenciï funcions cognitives, emocionals i conductuals. En gossos, alguns resultats preliminars suggereixen que els canvis en la composició de la microbiota podrien estar relacionats amb alteracions del comportament, ansietat o deteriorament cognitiu. Tanmateix, l’estudi d’aquest eix, especialment en el context de l’envelliment, encara es troba en fases inicials, i calen estudis més específics i alhora integradors dels diferents sistemes fisiològics.
Aquesta tesi aborda aquesta manca de coneixement mitjançant l’avaluació d’indicadors de salut intestinal, comportament i activitat en gossos de diferents edats. En el primer estudi, realitzat en una població de gossos de races diverses, es van observar canvis moderats en alguns marcadors intestinals, en particular en la composició microbiana i en la producció d’alguns àcids grassos de cadena curta. El segon estudi, realitzat amb gossos Beagle, va explorar la relació entre la salut intestinal, les variables neuroendocrines i conductuals, i l’edat. En aquest cas, es van identificar diferències subtils associades a l’edat en la microbiota, en alguns metabòlits intestinals derivats de l’activitat microbiana, així com en determinats comportaments i en el nivell d’activitat dels animals.
En conjunt, els resultats suggereixen que, tot i que els canvis associats a l’edat solen ser lleus, les seves interaccions poden tenir implicacions biològiques rellevants. Aquests resultats podrien contribuir al desenvolupament d’estratègies nutricionals adaptades que afavoreixin un envelliment saludable en els gossos.Los avances en medicina veterinaria, las estrategias de medicina preventiva y la nutrición cada vez más personalizada han contribuido a aumentar la esperanza de vida de los animales de compañía, y más específicamente de los perros. Para garantizar no solo una mayor longevidad en los animales de compañía, sino también una buena calidad de vida durante el proceso de envejecimiento es importante conocer los factores y mecanismos subyacentes. Entre los factores biológicos, la salud intestinal está emergiendo como un elemento clave, dado que el tracto gastrointestinal no solo participa en la digestión y absorción de nutrientes, sino que también desempeña funciones esenciales en la modulación inmunitaria, el equilibrio metabólico y la señalización neuroendocrina. Estas funciones están fuertemente influenciadas por la microbiota intestinal, una comunidad microbiana dinámica que cambia a lo largo de la vida del hospedador e interactúa de forma continua con su entorno. La conexión entre la microbiota intestinal y el sistema nervioso central, conocida como el eje intestino-cerebro, implica vías neuronales, hormonales e inmunológicas que permiten al intestino influir en funciones cognitivas, emocionales y conductuales. En perros, algunos hallazgos preliminares sugieren que los cambios en la microbiota podrían relacionarse con alteraciones del comportamiento, ansiedad o deterioro cognitivo. No obstante, el estudio de este eje, especialmente en el contexto del envejecimiento, aún se encuentra en etapas iniciales y se requieren estudios más específicos y a la vez integradores de los distintos sistemas.
Esta tesis aborda dicha laguna mediante la evaluación de indicadores de salud intestinal, comportamiento y actividad en perros de distintas edades. En el primer estudio, realizado en una población de perros de distintas razas, se observaron cambios moderados en algunos marcadores intestinales, particularmente en la composición microbiana y en la producción de algunos ácidos grasos de cadena corta. El segundo estudio, realizado en perros Beagle, exploró la relación entre salud intestinal y variables neuroendocrinas y conductuales y la edad. En este caso, se identificaron diferencias sutiles asociadas a la edad en la microbiota, algunos de los metabolitos intestinales derivados de la actividad microbiana, y en ciertas conductas y en el nivel de actividad de los animales.
En conjunto, los resultados sugieren que, aunque los cambios asociados a la edad suelen ser leves, sus interacciones pueden tener implicaciones biológicas relevantes. Estos hallazgos podrían contribuir al desarrollo de estrategias nutricionales adaptadas que favorezcan un envejecimiento saludable en los perros.Advances in veterinary medicine, preventive healthcare strategies, and increasingly personalized nutrition have contributed to extending the life span of companion animals, particularly dogs. In order to ensure not only greater longevity but also good quality of life during the aging process, it is essential to understand the underlying biological factors and mechanisms. Among these, intestinal health is emerging as a key factor, as the gastrointestinal tract is involved not only in digestion and nutrient absorption but also plays essential roles in immune modulation, metabolic regulation, and neuroendocrine signaling. These integrative functions are strongly influenced by the gut microbiota, a dynamic microbial community that changes throughout the host's life and interacts continuously with its internal and external environment. The connection between the gut microbiota and the central nervous system, known as the gut–brain axis, involves neural, hormonal, and immunological pathways that allow the gut to influence cognitive, emotional, and behavioral functions. In dogs, preliminary findings suggest that shifts in microbial composition may be associated with behavioral alterations, anxiety, or cognitive decline. However, the study of this axis, particularly in the context of aging, remains in its early stages, and more specific integrative research approaches are needed to explore the involvement of different physiological systems.
This thesis addresses this knowledge gap by evaluating indicators of intestinal health, behavior, and activity in dogs of different ages. The first study, conducted in a population of mixed-breed dogs, revealed moderate changes in selected gut health markers, particularly in microbial composition and the production of certain short-chain fatty acids. The second study, conducted in Beagle dogs, examined the relationship between intestinal health, neuroendocrine and behavioral variables, and age. In this case, age-related differences were observed in microbial composition and specific gut-derived metabolites, along with changes in behavioral patterns and activity levels.
Taken together, the results suggest that although age-associated changes in gut and behavioral parameters tend to be mild, their interactions may have relevant biological implications. These findings may contribute to the development of tailored nutritional strategies aimed at supporting healthy aging in dogs.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Producció Anima
Evidencia del uso de antipsicóticos atípicos en esquizofrenia
No full textLa clozapina és un dels antipsicòtics més efectius per a l’esquizofrènia resistent, tot i que el seu ús està limitat per riscos hematològics greus. Aquesta revisió sistemàtica va avaluar-ne l’eficàcia i la seguretat en comparació amb la risperidona, l’olanzapina i la quetiapina en esquizofrènia i trastorns relacionats. Es van incloure assaigs clínics aleatoritzats doble cec identificats al registre del Cochrane Schizophrenia Group, sense restricció d’idioma. Es va avaluar el risc de biaix (ROB1) i es van analitzar els resultats amb riscos relatius i diferències de mitjanes; la certesa de l’evidència es va valorar amb el mètode GRADE.
La clozapina probablement té poc o cap efecte sobre la millora clínica global a mitjà termini davant l’olanzapina (certesa molt baixa), però podria augmentar la millora a curt termini en comparació amb la risperidona (certesa baixa). No es van observar diferències clares en l’estat mental global segons la PANSS. En la subescala negativa, va mostrar pitjor evolució que l’olanzapina. Va presentar efectes similars en augment de pes i resultats incerts en lípids. Es va associar amb menys efectes extrapiramidals que la risperidona, però amb més restrenyiment, somnolència i hipersalivació que la quetiapina, i més sedació i convulsions que la risperidona.
La taxa d’abandonament va ser d’aproximadament el 30% i no va diferir clarament davant l’olanzapina o la risperidona. En conjunt, la certesa de l’evidència va ser baixa o molt baixa. Tot i que no mostra superioritat en eficàcia global, la clozapina té un perfil de seguretat més complex que requereix seguiment individualitzat. Calen estudis de més qualitat per reduir la incertesa.La clozapina es uno de los antipsicóticos más efectivos para la esquizofrenia resistente, aunque su uso está limitado por riesgos hematológicos graves. Esta revisión sistemática evaluó su eficacia y seguridad en comparación con risperidona, olanzapina y quetiapina en esquizofrenia y trastornos relacionados. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados doble ciego identificados en el registro del Cochrane Schizophrenia Group, sin restricción de idioma. Se evaluó el riesgo de sesgo (ROB1) y se analizaron los resultados mediante riesgos relativos y diferencias de medias; la certeza de la evidencia se valoró con el enfoque GRADE.
La clozapina probablemente tiene poco o ningún efecto sobre la mejoría clínica global en el mediano plazo frente a olanzapina (certeza muy baja), aunque podría aumentar la mejoría a corto plazo frente a risperidona (certeza baja). No se observaron diferencias claras en el estado mental global según la PANSS. En la subescala negativa, clozapina mostró peor evolución que olanzapina. Mostró efectos similares en aumento de peso y resultados inciertos en lípidos. Se asoció con menos efectos extrapiramidales que risperidona, pero más constipación, somnolencia e hipersalivación que quetiapina, y más sedación y convulsiones que risperidona.
La tasa de abandono fue cercana al 30% y no difirió claramente frente a olanzapina o risperidona. En general, la certeza de la evidencia fue baja a muy baja. Aunque no se evidencia superioridad en eficacia global, la clozapina presenta un perfil de seguridad más complejo que requiere seguimiento individualizado. Se necesitan estudios de mayor calidad para reducir la incertidumbre.Clozapine is one of the most effective antipsychotics for treatment-resistant schizophrenia, although its use is limited by severe hematological risks. This systematic review evaluated its efficacy and safety compared with risperidone, olanzapine, and quetiapine in schizophrenia and related disorders. Double-blind randomized controlled trials from the Cochrane Schizophrenia Group register were included without language restrictions. Risk of bias (ROB1) was assessed, and outcomes were analyzed using relative risks and mean differences; evidence certainty was rated using the GRADE approach.
Clozapine probably has little or no effect on overall clinical improvement in the medium term compared with olanzapine (very low certainty) but may increase short-term improvement compared with risperidone (low certainty). No clear differences were observed in overall mental status according to PANSS. On the negative subscale, clozapine showed worse outcomes than olanzapine. It showed similar effects on weight gain and uncertain findings on lipids. Clozapine was associated with fewer extrapyramidal effects than risperidone but more constipation, drowsiness, and hypersalivation than quetiapine, and more sedation and seizures than risperidone.
About 30% of participants discontinued, with no clear differences versus olanzapine or risperidone. Overall, the certainty of the evidence was low to very low. Although clozapine does not show clear superiority in overall efficacy, it has a more complex safety profile requiring individualized monitoring. Higher-quality studies are needed to reduce current uncertainty.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Metodologia de la Recerca Biomèdica i Salut Públic
Respiratory complications following SARS-CoV-2 infection
Get PDFDes de la seva aparició a finals del 2019 a Wuhan, la malaltia zoonòtica causada per la COVID-19 s’ha disseminat ràpidament per tot el món. Tot i que molts casos són lleus o asimptomàtics, una proporció de pacients desenvolupa pneumònia per SARS-CoV-2, la qual pot derivar a llarg termini en diverses complicacions pulmonars, tant a nivell parenquimàtic com de les vies aèries. Caracteritzar aquestes complicacions és fonamental, ja que en alguns casos poden requerir tractament per prevenir seqüeles permanents. En aquest context, resulta crucial fer un seguiment adequat després de l’alta hospitalària d’aquests pacients.
Aquesta tesi doctoral va tenir com a objectiu estudiar la presència de complicacions respiratòries després d’una pneumònia per SARS-CoV-2 en base a l’afectació viral pròpia, al tractament agut administrat i a la presència de comorbiditats (asma bronquial) i avaluar la necessitat d’intervencions mèdiques addicionals per a aquestes complicacions.
Es van plantejar cinc estudis. En primer lloc, es va avaluar l’impacte de la dexametasona durant la pneumònia per SARS-CoV-2 en les complicacions respiratòries; els pacients tractats amb dexametasona van presentar menys dispnea, millor funció pulmonar i menys signes de fibrosi en el seguiment evolutiu. En segon lloc, es va analitzar la prevalença i les característiques de l’afectació de les vies aèries, demostrant que l’afectació de les vies respiratòries era comuna entre els pacients hospitalitzats amb COVID-19 i s’associava amb més edat, antecedents de tabaquisme, menor índex de massa corporal (IMC) i comorbiditats cardiometabòliques. En tercer lloc, es va analitzar la prevalença de traqueomalàcia després de l’hospitalització per pneumònia per SARS-CoV-2; el 0,8 % dels pacients presentaven aquesta complicació. En quart lloc, es va comparar la incidència i gravetat de seqüeles respiratòries en pacients asmàtics i no asmàtics; no es van trobar diferències en la freqüència de seqüeles entre ambdós grups. No obstant això, els pacients asmàtics mostraven més engruiximent bronquial i/o traqueomalàcia, mentre que les bronquièctasis eren més comunes en no asmàtics.
Finalment, es va dissenyar, en un cinquè estudi, un assaig clínic per determinar quina dosi de corticoides orals podria ser més útil per a una de les complicacions més freqüents de la COVID-19, com és la pneumònia organitzada. Es va demostrar que una dosi de 0,5 mg/Kg/dia en pauta descendent durant tres mesos és igual d’efectiva i amb menys efectes adversos que els esquemes clàssics de tractament d’aquesta entitat amb dosis superiors i una durada lliure de sis mesos.Desde su aparición a finales de 2019 en Wuhan, la enfermedad zoonótica causada por el COVID-19 se ha diseminado rápidamente por todo el mundo. Aunque muchos casos son leves o asintomáticos, una proporción de pacientes desarrolla neumonía por SARS-CoV-2, lo que puede derivar a largo plazo a diversas complicaciones pulmonares, tanto a nivel parenquimatoso como en la vía aérea. Caracterizar estas complicaciones es fundamental, ya que en algunos casos pueden requerir tratamiento para prevenir secuelas permanentes. En este contexto, resulta crucial realizar un seguimiento adecuado tras el alta hospitalaria de estos pacientes.
Esta tesis doctoral tuvo como objetivo estudiar la presencia de complicaciones respiratorias después de una neumonía por SARS-CoV-2 en base a la propia afectación viral, al tratamiento agudo administrado y la presencia de comorbilidades (asma bronquial) y evaluar la necesidad de intervenciones médicas adicionales para estas complicaciones.
Se plantearon cinco estudios. En primer lugar, se evaluó el impacto de la dexametasona durante la neumonía por SARs-CoV-2 en las complicaciones respiratoria en los pacientes tratados con dexametasona tuvieron menos disnea, mejor función pulmonar y menos signos de fibrosis en el seguimiento evolutivo. En segundo lugar, se analizó la prevalencia y las características de afectación de las vías aérea y se demostró que afectación de las vías respiratorias fue común entre los pacientes hospitalizados con COVID-19 y se asoció con mayor edad, antecedentes de tabaquismo, menor índice de masa corporal (IMC) y comorbilidades cardiometabólicas. En tercer lugar, se analizó la prevalencia de traqueomalacia tras la hospitalización por neumonía por SARS-CoV-2; el 0,8% de los pacientes presentaban esta complicación. En cuarto lugar, se comparó la incidencia y gravedad de secuelas respiratorias en pacientes asmáticos y no asmáticos; no se hallaron diferencias en la frecuencia de secuelas entre ambos grupos. Sin embargo, los pacientes asmáticos mostraron mayor engrosamiento bronquial y/o traqueomalacia, mientras que las bronquiectasias fueron más comunes en no asmáticos.
Finalmente se diseñó, en un quinto estudio, un ensayo clínico para determinar que dosis de corticoides orales podría ser más útil para una de las complicaciones más frecuentes de la COVID-19 como es la neumonía organizada. Se demostró que una dosis de 0.5 mg/Kg/día en pauta descendiente durante tres meses es igual de efectiva y con menos efectos adversos que los esquemas clásicos de tratamiento de esta entidad con dosis superiores y una duración libre de seis meses.Since its emergence in late 2019 in Wuhan, the zoonotic disease caused by the coronavirus-19 (COVID-19) has rapidly spread worldwide. Although many cases are mild or asymptomatic, a proportion of patients develop Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pneumonia, which can lead to various long-term pulmonary complications, affecting both the lung parenchyma and the airways. Characterizing these complications is essential, as some cases may require treatment to prevent permanent sequelae. In this context, adequate follow-up after hospital discharge is crucial for these patients.
This doctoral thesis aimed to study the presence of respiratory complications following SARS-CoV-2 pneumonia based on the viral involvement itself, the acute treatment administered, and the presence of comorbidities (such as bronchial asthma), as well as to evaluate the need for additional medical interventions for these complications.
Five studies were conducted. First, the impact of dexamethasone during SARS-CoV-2 pneumonia on respiratory complications was assessed, revealing that patients treated with dexamethasone experienced less dyspnea, improved pulmonary function, and fewer signs of fibrosis in follow-up assessments. Second, the prevalence and characteristics of airway involvement were analyzed, revealing that it was common among patients hospitalized with COVID-19 and associated with older age, a history of smoking, lower body mass index (BMI), and cardiometabolic comorbidities. Third, the prevalence of tracheomalacia following hospitalization for SARS-CoV-2 pneumonia was examined, with findings indicating that 0.8% of patients exhibited this complication. Fourth, the incidence and severity of respiratory sequelae were compared between asthmatic and non-asthmatic patients; no significant differences were found in the frequency of sequelae between the two groups. However, asthmatic patients exhibited greater bronchial thickening and/or tracheomalacia, whereas bronchiectasis was more common among non-asthmatic individuals.
Finally, a fifth study involved the design of a clinical trial to determine the optimal dosage of oral corticosteroids for one of the most common complications of COVID-19: organizing pneumonia. The study demonstrated that a descending regimen of 0.5 mg/kg/day over three months was equally effective but associated with fewer adverse effects compared to the conventional treatment regimens, which involve higher doses and an unrestricted duration of six months.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin
Advancing in the design of plasmonic particles for sers applications
Get PDFLa detecció i identificació molecular a concentracions ultra-baixes representa un repte crític en la química analítica moderna, especialment en àmbits com el diagnòstic clínic, el desenvolupament de fàrmacs i l’anàlisi ambiental. Entre les diverses tècniques espectroscòpiques disponibles, l’Espectroscòpia Raman Amplificada per Superfície (SERS) ofereix una sensibilitat excepcional en aprofitar les propietats plasmòniques de les nanoestructures metàl·liques per amplificar els senyals moleculars en diversos ordres de magnitud. Aquesta tesi doctoral investiga el desenvolupament i l’optimització sistemàtica d’arquitectures de nanopartícules plasmòniques per maximitzar el rendiment del SERS. La recerca comprèn tres enfocaments complementaris: la síntesi controlada de nanopartícules individuals d’or i plata, l’assemblatge estratègic en estructures jeràrquiques complexes i la modificació superficial dirigida mitjançant elements de reconeixement molecular.El treball experimental va consistir en la preparació de sistemes de nanopartícules monometàl·liques i bimetàl·liques, seguits de la seva organització en configuracions nucli-satèl·lit. Aquestes estructures es van caracteritzar exhaustivament mitjançant microscòpia electrònica, espectroscòpia òptica i tècniques de modelatge computacional per comprendre les relacions estructura-propietats. Posteriorment, es van implementar estratègies de funcionalització superficial emprant molècules de ciclodextrina per introduir selectivitat molecularLa detección e identificación molecular a concentraciones ultra-bajas representa un desafío crítico en la química analítica moderna, particularmente en campos como el diagnóstico clínico, el desarrollo de fármacos y el análisis ambiental. Entre las diversas técnicas espectroscópicas disponibles, la Espectroscopía Raman Intensificada por Superficie (SERS) ofrece una sensibilidad excepcional al aprovechar las propiedades plasmónicas de las nanoestructuras metálicas para amplificar las señales moleculares en varios órdenes de magnitud. Esta tesis doctoral investiga el desarrollo y la optimización sistemática de arquitecturas de nanopartículas plasmónicas para maximizar el rendimiento del SERS. La investigación abarca tres enfoques complementarios: la síntesis controlada de nanopartículas individuales de oro y plata, el ensamblaje estratégico en estructuras jerárquicas complejas y la modificación superficial dirigida mediante elementos de reconocimiento molecular.El trabajo experimental incluyó la preparación de sistemas de nanopartículas monometálicas y bimetálicas, seguidos de su organización en configuraciones núcleo-satélite. Estas estructuras fueron caracterizadas exhaustivamente mediante microscopía electrónica, espectroscopía óptica y técnicas de modelado computacional para comprender las relaciones estructura- propiedades. Posteriormente, se implementaron estrategias de funcionalización superficial utilizando moléculas de ciclodextrina con el fin de introducir selectividad molecularMolecular detection and identification at ultra-low concentrations represent critical challenges in modern analytical chemistry, particularly in fields such as clinical diagnostics, drug development, and environmental analysis. Among the various spectroscopic techniques available, Surface-Enhanced Raman Spectroscopy (SERS) offers exceptional sensitivity by exploiting the plasmonic properties of metallic nanostructures to amplify molecular signals by several orders of magnitude.This doctoral thesis investigates the systematic development and optimization of plasmonic nanoparticle architectures to maximize SERS performance. The research encompasses three complementary approaches: controlled synthesis of individual gold and silver nanoparticles, strategic assembly into complex hierarchical structures, and targeted surface modification using molecular recognition elements.The experimental work involved the preparation of monometallic and bimetallic nanoparticle systems, followed by their organization into core- satellite configurations. These assemblies were thoroughly characterized using electron microscopy, optical spectroscopy, and computational modeling techniques to understand the structure-property relationships.
Subsequently, surface functionalization strategies employing cyclodextrin molecules were implemented to introduce molecular selectivity.Results demonstrate that carefully engineered core-satellite architectures achieve remarkable signal amplification (10¹⁰-10¹¹ fold enhancement) with excellent reproducibility"Universitat Rovira i Virgili. Programa de doctorat en Nanociència, Materials i Enginyeria Química
Mussel-Inspired Advanced Materials for Biomedical Applications
No full textEls catecols són molècules altament versàtils, formades per un anell benzènic i dos grups hidroxil, que es troben de manera natural en plantes, aliments i en el cos humà. Presents de manera destacada en el biso dels musclos, aquestes molècules mostren una gran capacitat d’interacció amb diversos compostos, cosa que els permet adherir-se pràcticament a qualsevol superfície. A més, la seva participació en reaccions redox els confereix propietats remarcables, com l’activitat antioxidant. En les darreres dues dècades, l’ús de compostos basats en catecols en la ciència dels materials ha crescut significativament, generant un interès especial en l’àmbit biomèdic.
En aquesta Tesi es van desenvolupar dos materials principals basats en catecols, emprant lligands amb grups amino per formar polímers. El primer, recobriments, consisteix en capes polimèriques fines, de centenars de nanòmetres, dipositades sobre diferents substrats. El segon, membranes, són films polimèrics amb gruixos de l’ordre de micres, que es poden manipular i aplicar després de la seva síntesi. Tot i les seves diferències estructurals, ambdós materials es van sintetitzar a partir dels mateixos precursors mitjançant un procés senzill, d’un sol pas i respectuós amb el medi ambient.
Cada material va ser avaluat en una aplicació biomèdica concreta, abordant dos grans reptes sanitaris globals: la resistència antimicrobiana i el càncer, ambdós en augment a escala mundial. Per combatre la resistència antimicrobiana, els recobriments es van aplicar a substrats com paper, cotó i polipropilè, habitualment emprats en entorns clínics. Aquests van mostrar una excel·lent activitat antimicrobiana, eliminant diversos patògens associats a infeccions nosocomials en menys de tres hores. Per al tractament del càncer, les membranes es van provar davant de múltiples línies cel·lulars tumorals, amb un èmfasi especial en el glioblastoma. L’elevada citotoxicitat mostrada per una d’aquestes membranes, juntament amb la seva fàcil manipulació, les converteix en candidates prometedores com a tractament localitzat després de la resecció tumoral.
En ambdós casos, les propietats antimicrobianes i citotòxiques es deuen a la producció sostinguda d’espècies reactives d’oxigen, un mecanisme eficaç contra bacteris resistents i capaç d’intensificar l’estrès oxidatiu en cèl·lules tumorals, provocant-ne finalment la mort. Aquests resultats posen de manifest el potencial transformador dels materials basats en catecols per afrontar reptes crítics en l’àmbit de la salut, obrint la porta a tractaments innovadors que podrien revolucionar la pràctica mèdica i millorar els resultats clínics dels pacients.Los catecoles son moléculas altamente versátiles, formadas por un anillo bencénico y dos grupos hidroxilo, que se encuentran de manera natural en plantas, alimentos y en el cuerpo humano. Presentes de forma destacada en el biso de los mejillones, estas moléculas presentan una gran capacidad de interacción con diversos compuestos, lo que permite su adhesión a prácticamente cualquier superficie. Además, su participación en reacciones redox les confiere propiedades notables, como la actividad antioxidante. En las últimas dos décadas, el uso de compuestos basados en catecoles en ciencia de materiales ha crecido de forma significativa, generando un interés particular en el ámbito biomédico.
En esta Tesis se desarrollaron dos materiales principales basados en catecoles, utilizando ligandos con grupos amino para formar polímeros. El primero, recubrimientos, consiste en capas poliméricas delgadas, de cientos de nanómetros, depositadas sobre distintos sustratos. El segundo, membranas, son películas poliméricas con espesores del orden de micras que pueden manipularse y aplicarse tras su síntesis. Aunque estructuralmente distintos, ambos materiales se sintetizaron a partir de los mismos precursores mediante un proceso simple, de un solo paso y respetuoso con el medio ambiente.
Cada material fue evaluado en una aplicación biomédica concreta, abordando dos desafíos sanitarios globales: la resistencia antimicrobiana y el cáncer, ambos en aumento a nivel mundial. Para combatir la resistencia antimicrobiana, los recubrimientos se aplicaron a sustratos como papel, algodón y polipropileno, comúnmente usados en entornos clínicos. Estos demostraron una excelente actividad antimicrobiana, eliminando diversos patógenos asociados a infecciones nosocomiales en menos de tres horas. Para el tratamiento del cáncer, las membranas fueron probadas frente a múltiples líneas celulares tumorales, con énfasis en el Glioblastoma. Mostraron La alta citotoxicidad mostrada por una de estas membranas, junto con su fácil manipulación, las convierte en candidatas prometedoras como tratamiento localizado tras la resección tumoral.
En ambos casos, las propiedades antimicrobianas y citotóxicas se deben a la producción sostenida de especies reactivas de oxígeno, un mecanismo eficaz frente a bacterias resistentes y capaz de intensificar el estrés oxidativo en células tumorales, llevándolas a la muerte. Estos hallazgos subrayan el potencial transformador de los materiales basados en catecoles para abordar desafíos críticos en el ámbito sanitario, allanando el camino hacia tratamientos innovadores que podrían revolucionar las prácticas médicas y mejorar los resultados para los pacientes.Catechols are highly versatile molecules, consisting of a benzene ring and two hydroxyl groups, naturally found in plants, food and the human body. Notably present in the byssus of mussels, these molecules exhibit a broad range of interactions with various compounds, enabling adhesion to virtually any surface. Additionally, their ability to participate in oxidation-reduction reactions grants them remarkable properties, such as antioxidant activity. Over the course of the past two decades, the application of catechol-based compounds in materials science has significantly increased, attracting particular interest from researchers in the biomedical field.
In this Thesis, two main catechol-based materials were developed, specifically using amine-based ligands to generate polymers. The first type, coatings, consist of a thin polymeric layer of hundreds of nanometers deposited on different substrates. The second, free-standing membranes, are polymeric thin films with micrometer-scale thicknesses, which can be manually handled and applied to a desired surface after the generation. Despite their structural differences, both materials were synthesized from the same precursors using a straightforward, one-step and environmentally friendly process.
Each of these materials was studied in relation to a specific biomedical application, addressing two major global health challenges: antimicrobial resistance and cancer, both of which are projected to worsen in the coming decades. To address antimicrobial resistance, coatings were applied to woven and non-woven substrates commonly used in healthcare, such as paper, cotton and polypropylene. These coatings demonstrated outstanding antimicrobial properties, effectively eradicating various pathogens associated with nosocomial infections within three hours. Regarding cancer treatment, the obtained membranes were evaluated against a wide range of organ-derived cancer cell lines, with a particular focus on Glioblastoma. The membranes exhibited strong cytotoxic activity and their manipulability suggests promising potential for use as a localized post-resection treatment for Glioblastoma.
In both cases, the antimicrobial and cytotoxic properties were driven by the sustained production of reactive oxygen species. This mechanism has been proved to be highly effective in counteracting bacterial resistance to antibiotics, while also exacerbating the already elevated oxidative stress levels in tumor cells, ultimately leading to their death. These findings underscore the transformative potential of catechol-based materials in addressing critical healthcare challenges, paving the way for innovative treatments that could revolutionize medical practices and improve patient outcomes.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicin
Estudio de utilización y seguridad con datos reales de terapia farmacológica durante el embarazo
Get PDFHistòricament, les dones embarassades han estat excloses dels programes de desenvolupament clínic de medicaments, principalment per consideracions legals i ètiques. Com a conseqüència, quan els fàrmacs arriben al mercat, sovint s’hi associen contraindicacions o advertiments específics per a la població gestant. Tot i aquesta evidència limitada, l’ús de medicaments durant l’embaràs és freqüent i es realitza sempre mitjançant una valoració individual del balanç benefici-risc. En els darrers anys, la disponibilitat de grans bases de dades amb informació del món real (Real World Data, RWD) ha obert noves oportunitats de recerca per generar coneixement sobre l’ús i la seguretat dels tractaments farmacològics durant la gestació.
Aquesta tesi doctoral se centra en analitzar la utilitat de la plataforma del Sistema d’Informació per al Desenvolupament de la Investigació en Atenció Primària (SIDIAP) per identificar i descriure episodis d’embaràs en la població catalana, així com per estudiar l’ús de medicaments durant aquest període. A través d’aquesta eina, es pretén examinar els patrons d’utilització farmacològica i els possibles riscos associats, amb l’objectiu d’aportar evidència que contribueixi a millorar la seguretat en l’ús de medicaments en dones embarassades.
En el primer estudi d’aquesta tesi, es va desenvolupar un algorisme seqüencial per identificar automàticament els períodes d’embaràs entre el gener de 2011 i el juny de 2020 en dones d’entre 12 i 50 anys residents a Catalunya, utilitzant els registres disponibles a SIDIAP. Posteriorment, es va descriure el patró general d’ús de medicaments prescrits durant la gestació. Es van identificar 327.865 episodis d’embaràs durant el període d’estudi, dels quals un 83,4% va estar exposat almenys a un medicament. Els grups terapèutics més freqüentment dispensats van ser els preparats de ferro (48%), la teràpia amb iode (40,2%), analgèsics i antipirètics (28%), penicil·lines (19,8%), vitamina B12 amb àcid fòlic (19,7%) i antiinflamatoris no esteroïdals (15,1%). Aquests resultats reflecteixen patrons d’ús similars als observats en cohorts poblacionals d’altres països.
En el segon article, es va dur a terme un estudi de casos i controls per analitzar la possible associació entre l’ús de medicaments durant el primer trimestre de l’embaràs i l’avortament, considerant tant els avortaments espontanis com els electius (casos), en comparació amb embarassos amb naixements vius (controls). Els resultats van mostrar que les dones que van experimentar un avortament presentaven taxes més elevades de consum d’alcohol, tabaquisme, antecedents d’avortaments previs i presència de patologies cròniques. En ambdues cohorts es va observar una exposició elevada a medicaments durant el primer trimestre. A més, es va trobar una associació significativa entre l’avortament i l’ús de certs grups farmacològics, com els antihistamínics sistèmics, antidepressius, ansiolítics i AINEs.
Finalment, el tercer estudi es va centrar en avaluar l’abordatge farmacològic de la hipertensió arterial durant la gestació, una condició prevalent i una de les principals causes de complicacions maternes i fetals. Es van identificar patrons de tractament antihipertensiu comparables als d’altres cohorts internacionals. Tanmateix, es va detectar una exposició considerable a fàrmacs que actuen sobre el sistema renina-angiotensina durant el primer i tercer trimestre, fet rellevant atès que el seu ús està desaconsellat durant l’embaràs. Aquesta troballa mereix una avaluació més profunda en futurs estudis.
En conclusió, la plataforma SIDIAP demostra ser una eina útil i vàlida per a la identificació d’episodis d’embaràs i l’anàlisi de la utilització de medicaments en dones gestants a Catalunya. A més, els patrons d’ús farmacològic, les associacions observades amb esdeveniments adversos com l’avortament i el maneig de condicions específiques com la hipertensió, s’alineen en termes generals amb l’evidència disponible en altres poblacions, aportant dades rellevants per a la millora de la farmacoteràpia durant l’embaràs.Históricamente, las mujeres embarazadas han sido excluidas de los programas de desarrollo clínico de medicamentos, debido principalmente a consideraciones legales y éticas. Como consecuencia, cuando los fármacos llegan al mercado, suelen acompañarse de contraindicaciones o advertencias específicas para la población gestante. A pesar de esta limitada evidencia, el uso de medicamentos durante el embarazo es frecuente y se realiza siempre mediante una valoración individual del balance beneficio-riesgo. En los últimos años, la disponibilidad de grandes bases de datos con información del mundo real (Real World Data, RWD) ha abierto nuevas oportunidades de investigación para generar conocimiento sobre el uso y la seguridad de los tratamientos farmacológicos durante la gestación.
Esta tesis doctoral se centra en analizar la utilidad de la plataforma del Sistema de Información para el Desarrollo de la Investigación en Atención Primaria (SIDIAP) para identificar y describir episodios de embarazo en la población catalana, así como para estudiar el uso de medicamentos durante este periodo. A través de esta herramienta, se busca examinar patrones de utilización farmacológica y los posibles riesgos asociados, con el objetivo de aportar evidencia que contribuya a mejorar la seguridad del uso de medicamentos en mujeres embarazadas.
En el primer estudio de esta tesis, se desarrolló un algoritmo secuencial para identificar automáticamente los períodos de embarazo entre enero de 2011 y junio de 2020 en mujeres de 12 a 50 años residentes en Cataluña, utilizando los registros disponibles en SIDIAP. Posteriormente, se describió el patrón general de uso de medicamentos recetados durante la gestación. Se identificaron 327.865 episodios de embarazo durante el periodo de estudio, de los cuales un 83,4% estuvo expuesto al menos a un medicamento. Los grupos terapéuticos más frecuentemente dispensados fueron los preparados de hierro (48%), terapia con yodo (40,2%), analgésicos y antipiréticos (28%), penicilinas (19,8%), vitamina B12 más ácido fólico (19,7%) y antiinflamatorios no esteroideos (15,1%). Estos resultados reflejan patrones de uso similares a los observados en cohortes poblacionales de otros países.
En el segundo artículo, se realizó un estudio de casos y controles para analizar la posible asociación entre el uso de medicamentos durante el primer trimestre del embarazo y el aborto, considerando tanto los abortos espontáneos como los electivos (casos), en comparación con embarazos nacidos vivos (controles). Los resultados mostraron que las mujeres que experimentaron un aborto tenían mayores tasas de consumo de alcohol, tabaquismo, antecedentes de abortos previos y presencia de patologías crónicas. En ambas cohortes se observó una elevada exposición a medicamentos durante el primer trimestre. Además, se encontró una asociación significativa entre el aborto y el uso de ciertos grupos farmacológicos, como antihistamínicos sistémicos, antidepresivos, ansiolíticos y AINEs.
Finalmente, el tercer estudio se centró en evaluar el abordaje farmacológico de la hipertensión arterial durante la gestación, una condición prevalente y una de las principales causas de complicaciones maternas y fetales. Se identificaron patrones de tratamiento antihipertensivo comparables a los de otras cohortes internacionales. Sin embargo, se detectó una exposición considerable a fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el primer y tercer trimestre, lo cual es relevante dado que su uso está desaconsejado en el embarazo. Este hallazgo merece una evaluación más profunda en futuros estudios.
En conclusión, la plataforma SIDIAP demuestra ser una herramienta útil y válida para la identificación de episodios de embarazo y el análisis de la utilización de medicamentos en mujeres gestantes en Cataluña. Además, los patrones de uso farmacológico, las asociaciones observadas con eventos adversos como el aborto y el manejo de condiciones específicas como la hipertensión, se alinean en términos generales con la evidencia disponible en otras poblaciones, aportando datos relevantes para la mejora de la farmacoterapia en el embarazo.Historically, pregnant women have been excluded from clinical drug development programs, primarily due to legal and ethical considerations. As a result, when drugs reach the market, they are often accompanied by contraindications or specific warnings for the pregnant population. Despite the limited evidence, the use of medications during pregnancy is common and is always carried out based on an individual benefit-risk assessment.
In recent years, the availability of large databases containing real-world data (RWD) has opened new research opportunities to generate knowledge on the use and safety of pharmacological treatments during pregnancy.
This doctoral thesis focuses on analyzing the utility of the Information System for the Development of Research in Primary Care (SIDIAP) platform to identify and describe episodes of pregnancy in the Catalan population, as well as to study medication use during this period. Through this tool, the aim is to examine pharmacological use patterns and potential associated risks, in order to provide evidence that contributes to improving medication safety in pregnant women.
In the first study of this thesis, a sequential algorithm was developed to automatically identify pregnancy periods between January 2011 and June 2020 in women aged 12 to 50 years residing in Catalonia, using records available in the SIDIAP database. Subsequently, the overall pattern of prescribed medication use during pregnancy was described. A total of 327,865 pregnancy episodes were identified during the study period, 83.4% of which involved exposure to at least one medication. The most frequently dispensed therapeutic groups were iron preparations (48%), iodine therapy (40.2%), analgesics and antipyretics (28%), penicillins (19.8%), vitamin B12 plus folic acid (19.7%), and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (15.1%). These results reflect usage patterns similar to those observed in population-based cohorts from other countries.
In the second article, a case-control study was conducted to analyze the potential association between medication use during the first trimester of pregnancy and miscarriage, considering both spontaneous and elective abortions (cases), compared to pregnancies resulting in live births (controls). The results showed that women who experienced a miscarriage had higher rates of alcohol consumption, smoking, a history of previous miscarriages, and the presence of chronic conditions. Both cohorts showed a high level of medication exposure during the first trimester. Furthermore, a significant association was found between miscarriage and the use of certain pharmacological groups, such as systemic antihistamines, antidepressants, anxiolytics, and NSAIDs.
Finally, the third study focused on evaluating the pharmacological management of arterial hypertension during pregnancy, a prevalent condition and one of the main causes of maternal and fetal complications. Patterns of antihypertensive treatment were identified that were comparable to those found in other international cohorts. However, a considerable level of exposure to drugs acting on the renin-angiotensin system was detected during the first and third trimesters, which is noteworthy given that their use is contraindicated during pregnancy. This finding warrants further investigation in future studies.
In conclusion, the SIDIAP platform proves to be a useful and valid tool for identifying pregnancy episodes and analyzing medication use among pregnant women in Catalonia. Moreover, the observed patterns of pharmacological use, associations with adverse events such as miscarriage, and the management of specific conditions like hypertension are generally aligned with evidence from other populations, providing relevant data to support improvements in pharmacotherapy during pregnancy.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Farmacologi
Identification of critical issues and development of strategies to increase the environmental sustainability of textile districts in Europe
Get PDF(English) The textile industry is highly water-intensive, consuming 200-400 liters of freshwater per kg of product, making it the EU's 3rd largest water consumer. The Textile BAT Reference document (TXT Bref) highlights the volume of water discharged and its chemical load as key environmental concerns applicable throughout the European Union, including Italy and Spain. This study examines water-related challenges in the textile districts of Prato (Italy) and Catalonia (Spain), aiming to develop strategies for enhanced sustainability through innovative wastewater management, resource recycling, and sludge treatment. TXT BAT conclusions introduced associated emission levels (BAT-AELs) for direct and indirect wastewater discharges. Consequently, textile companies characterized by indirect discharge will be supposed to respect the BAT-AELs of certain contaminants unless the downstream wastewater treatment plant (WWTP) can abate these contaminants. In this study, mass balance calculations of two WWTPs located in Prato were conducted to verify that the removal of specific pollutants primarily originating from textile processes resulted from an effective treatment process and not merely a dilution effect with domestic wastewater. The findings confirmed the effective removal of critical compounds like COD, BiAS, sulfides, phenols, and hydrocarbons. Contaminants like Zn, Cu, Ba, Crtot, and Sb showed >50% removal efficiency, though results varied with sampling procedures. TXT BAT conclusions promote reuse and recycling to reduce freshwater use and wastewater generation. Prato, home to Europe’s largest wastewater recycling plant, faces challenges with high hardness in reclaimed water from Baciacavallo WWTP. It was demonstrated that an ultrafiltration-nanofiltration (UF-NF) pilot plant can reduce water hardness by more than 98%, regardless of the operating conditions. Furthermore, a simplified steady-state model of the chloride cycle revealed that replacing ion-exchange resin technology, used in Prato for water softening, with a UF-NF system leads to a substantial reduction in chloride concentration, enabling the reuse of reclaimed wastewater for other purposes such as irrigation.
This research demonstrated that NF can treat dyeing wastewater and reuse the permeate for the dyeing process, thereby avoiding freshwater consumption and recovering salts. To this end, a laboratory NF pilot plant was employed to treat and reuse wastewater from the dyeing of cotton with reactive dyes. Permeate reuse had no impact on the final product's color reproducibility and allowed saving up to 24% of NaCl and 32% of Na2CO3. Moreover, electrochemical oxidation was applied to treat the NF concentrate, resulting in a color degradation level exceeding 95%. This outcome suggests the potential for the reuse of the concentrate, accompanied by the recovery of additional resources. Textile sludge (TXS) disposal, mainly via landfilling or incineration, is an environmental challenge. Therefore, in this work, biochemical methane potential (BMP) tests were conducted on three types of sludge (i.e., municipal, textile, and mixed) to assess anaerobic digestion (AD) as a potential sustainable treatment alternative. The results demonstrated the feasibility and benefits of AD for the valorization of TXS, with co-digestion as a promising approach to maximize biogas production efficiency. Finally, the study addressed microplastic (MP) pollution, proposing a method to quantify and identify MPs in wastewater. Understanding WWTP efficiency in MP removal supports efforts to mitigate emerging environmental concerns. The study outlines strategies to improve the environmental sustainability of textile districts. By adopting technologies like NF and AD, industries could reduce resource use, enhance wastewater treatment, and recover byproducts. It also highlights the need to tackle issues like microplastics with advanced monitoring, promoting sustainable practices in the European textile sector.(Català) La indústria tèxtil és intensiva en aigua. Amb un consum de 200-400 litres d'aigua per kg de producte, és el 3r major consumidor d’aigua de la UE. El document de referència sobre les millors tècniques disponibles per a la indústria tèxtil (TXT Bref) destaca que el volum i la càrrega química de l'aigua descarregada són preocupacions ambientals clau a la UE, incloses Itàlia i Espanya. Aquest estudi aborda els reptes relacionats amb l'aigua als districtes tèxtils de Prato (Itàlia) i Catalunya (Espanya), buscant desenvolupar estratègies de sostenibilitat mitjançant una gestió innovadora de les aigües residuals, el reciclatge de recursos i el tractament de llots. Les conclusions del TXT BAT introdueixen nivells d'emissió associats (BAT-AELs) per a les descàrregues directes i indirectes d'aigües residuals. Les empreses tèxtils amb descàrregues indirectes hauran de complir aquests nivells, llevat que l’estació depuradora d'aigües residuals (EDAR)que rebi els seus efluents pugui eliminar els contaminants. En aquest estudi, es van realitzar càlculs de balanç de massa en dues EDAR de Prato per verificar que l'eliminació de contaminants originats pels processos tèxtils fos el resultat d'un procés de tractament eficaç i no només de la dilució. Els resultats van confirmar l'eliminació de compostos com DQO, BiAS, sulfurs, fenols i hidrocarburs, i una reducció superior al 50% de Zn, Cu, Ba, Crtot i Sb , tot i que els resultats variaven segons els procediments de mostreig. Les conclusions del TXT BAT promouen la reutilització i el reciclatge per reduir l'ús d'aigua potable i la generació d'aigües residuals. Prato, on es troba la major planta de reciclatge d'aigües residuals d'Europa, s'enfronta a problemes relacionats amb l'elevada duresa de les aigües residuals procedents de la planta de Baciacavallo. Es va demostrar que una planta pilot d'ultrafiltració-nanofiltració (UF-NF) redueix la duresa de l'aigua en més del 98%, independentment de les condicions operatives. Un model simplificat del cicle del clorur va mostrar que substituir la tecnologia de resines d'intercanvi iònic, utilitzada a Prato per a l'estovament de l'aigua, per UF-NF redueix la concentració de clorurs, permetent l'ús de l'aigua reciclada per a reg.
La investigació també va demostrar que la NF pot tractar aigües residuals de tintura i reutilitzar el permeat en el propi procés de tintura, evitant el consum d'aigua descalcificada i recuperant sals. En un pilot de NF, el tractament i reutilització d'aigües residuals de la tintura de cotó amb colorants reactius va presentar un estalvi de fins al 24% de NaCl i un 32% de Na2CO3 sense afectar la reproducibilitat del color. A més, es va aplicar una oxidació electroquímica sobre el concentrat de NF, aconseguint una degradació del color superior al 95%, el que suggereix la viabilitat de la seva reutilització i la recuperació de recursos. La disposició de llots tèxtils (TXS) en abocadors o la seva incineració presenta reptes ambientals. Es van realitzar proves de potencial bioquímic de metà (BMP) en tres tipus de llots (municipals, tèxtils i mixtes) per avaluar la digestió anaeròbica (AD) com a alternativa sostenible. Els resultats van demostrar la viabilitat de la AD per a la valorització dels TXS, amb la codigestió com a enfocament prometedor per maximitzar l'eficiència de la producció de biogàs. Finalment, l'estudi va abordar la contaminació per microplàstics (MP), proposant un mètode per quantificar-los a les aigües residuals. Comprendre l'eficiència de les EDAR en l'eliminació de MPs és crucial per mitigar aquesta preocupació emergent. Aquest estudi proposa estratègies per millorar la sostenibilitat ambiental dels districtes tèxtils mitjançant tecnologies com la NF i la AD, reduint l'ús de recursos, millorant el tractament d'aigües residuals i recuperant subproductes. També destaca la necessitat d'abordar la presència de microplàstics amb un monitoratge avançat, promovent pràctiques sostenibles al sector tèxtil europeu.(Español) La industria textil es intensiva en agua. Con un consumo de 200-400 litros de agua por kg de producto, es el 3º mayor consumidor de agua de la UE. El documento de referencia sobre las mejores técnicas disponibles para la industria textil (TXT Bref) destaca que el volumen y carga química del agua descargada son preocupaciones ambientales clave en la UE, incluidas Italia y España. Este estudio aborda los desafíos relacionados con el agua en los distritos textiles de Prato (Italia) y Cataluña (España), buscando desarrollar estrategias de sostenibilidad mediante la gestión innovadora de aguas residuales, el reciclaje de recursos y el tratamiento de lodos. Las conclusiones del TXT BAT introducen niveles de emisión asociados (BAT-AELs) para las descargas directas e indirectas de aguas residuales. Las empresas textiles con descargas indirectas deberán cumplir con estos niveles, a menos que una estación depuradora (EDAR) instalada aguas abajo pueda eliminar los contaminantes. En este estudio, se realizaron cálculos de balance de masa en dos EDAR de Prato para verificar que la eliminación de contaminantes originados en procesos textiles fuera el resultado de un tratamiento eficaz y no solo debido a la dilución. Los resultados confirmaron la eliminación de compuestos como DQO, BiAS, sulfuros, fenoles e hidrocarburos, y reducciones superiores al 50% de Zn, Cu, Ba, Crtot y Sb , aunque los resultados variaron según los procedimientos de muestreo. Las conclusiones del TXT BAT promueven la reutilización y reciclaje para reducir el uso de agua potable y la generación de aguas residuales. Prato, donde se encuentra la mayor planta de reciclaje de aguas residuales de Europa, se enfrenta a problemas relacionados con la elevada dureza de las aguas residuales procedentes de la planta de Baciacavallo. Se demostró que una planta piloto de ultrafiltración-nanofiltración (UF-NF) reduce la dureza del agua en más del 98%, independientemente de las condiciones operativas. Un modelo simplificado del ciclo del cloruro mostró que reemplazar la tecnología de resinas de intercambio iónico, utilizada en Prato para el ablandamiento del agua, por UF-NF reduce la concentración de cloruros, permitiendo el uso del agua reciclada para riego. La investigación también demostró que la NF puede tratar aguas residuales de tintura y reutilizar el permeado en el propio proceso de tintura, evitando el consumo de agua descalcificada y recuperando sales. En un piloto de NF, el tratamiento y reutilización de aguas residuales de la tintura de algodón con colorantes reactivos mostró un ahorro de hasta un 24% de NaCl y un 32% de Na2CO3 sin afectar la reproducibilidad del color. Además, se aplicó una oxidación electroquímica sobre el concentrado de NF, logrando una degradación del color superior al 95%, lo que sugiere la viabilidad de su reutilización y la recuperación de recursos. La disposición de lodos textiles (TXS) en vertederos o su incineración presenta desafíos ambientales. Se realizaron pruebas de potencial bioquímico de metano (BMP) en tres tipos de lodos (municipales, textiles y mixtos) para evaluar la digestión anaeróbica (AD) como tratamiento sostenible. Los resultados demostraron la viabilidad de la AD para la valorización de TXS, con la codigestión como enfoque prometedor para maximizar la producción de biogás. Finalmente, el estudio abordó la contaminación por microplásticos (MP), proponiendo un método para cuantificarlos en aguas residuales. Comprender la eficiencia de las EDAR en la eliminación de MPs es crucial para mitigar esta preocupación emergente. Este estudio propone estrategias para mejorar la sostenibilidad ambiental de los distritos textiles mediante tecnologías como la NF y la AD, reduciendo el uso de recursos, mejorando el tratamiento de aguas residuales y recuperando subproductos. También resalta la necesidad de abordar la presencia de microplásticos con monitoreo avanzado, promoviendo prácticas sostenibles en el sector textil europeo.DOCTORAT EN ENGINYERIA AMBIENTAL (Pla 2012
Caracterización genómica del carcinoma ampular peripancreático para la detección de nuevas oportunidades de tratamiento biológico dirigido a nuevas dianas terapéuticas
Get PDFAntecedents: El carcinoma d’ampolla de Vater (CAV) és una malaltia poc freqüent, caracteritzada per una gran heterogeneïtat clínicopatològica, amb un pronòstic extremadament desfavorable i escasses opcions de tractament. A dia d’avui, les seves característiques moleculars no estan adequadament estudiades, i no se sap si podrien tenir implicacions terapèutiques.
Objectiu: Caracteritzar el perfil molecular del CAV i avaluar la utilitat clínica de l’anàlisi genòmica per identificar alteracions tractables i guiar teràpies personalitzades.
Mètodes: Es va realitzar una anàlisi retrospectiva de les característiques clíniques, anatomopatològiques i genòmiques de pacients amb CAV tractats en un centre de referència en càncer com és l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, entre els anys 2008 i 2023. Les mutacions genètiques es van categoritzar segons les vies moleculars, i les alteracions potencialment accionables es van classificar segons l’escala ESCAT. Les troballes moleculars clau es van validar en una cohort externa.
Resultats: Es van incloure 78 pacients amb una edat mitjana de 66 anys; el 51,6% eren dones, i la majoria van ser tractats inicialment amb cirurgia (74,4%). Histològicament, es van classificar com a pancreatobiliars (48,7%), intestinals (24,3%) i mixtos (8,3%), o desconeguts (21,8%). Els percentatges de pacients diagnosticats en els estadis I, II, III i IV van ser del 23,1%, 11,5%, 37,2% i 28,2%, respectivament. Cal destacar que el subtipus intestinal va mostrar una major freqüència d’alteracions en la via TGF-β (25,9% vs. 6,1%, p=0,03), i de forma no significativa en la via WNT (33,3% vs. 15,2%, p=0,09). En la cohort completa, es van trobar alteracions moleculars potencialment accionables en el 52% dels pacients. Els tumors KRASWT van mostrar un enriquiment d’alteracions potencialment accionables ESCAT I-IIIA tant en la nostra cohort (37,2% vs. 9,4%; p=0,006) com en la cohort de validació externa (23,0% vs. 9,3%; p=0,01), incloent un 25,6% amb amplificació/mutació d’ERBB2, un 14,0% amb estat de deficiència de recombinació homòloga i un 7,4% amb estat d’inestabilitat de microsatèl·lites. Sis pacients van rebre teràpies dirigides segons les alteracions després de la progressió a la quimioteràpia, amb una taxa de resposta del 50% i dos pacients es van mantenir en tractament més d’un any.
Conclusions: Els pacients amb CAV presenten un enriquiment d’alteracions accionables, especialment en tumors KRASWT, fet que suggereix que podrien beneficiar-se especialment d’enfocaments basats en l’oncologia de precisió en tumors rars.Antecedentes: El carcinoma de ampolla de Vater (CAV) es una enfermedad poco frecuente, caracterizada por una gran heterogeneidad clínico-patológica, con un pronóstico extremadamente desfavorable y escasas opciones de tratamiento. A día de hoy sus características moleculares no están adecuadamente estudiadas, y no se conoce si podría tener implicaciones terapéuticas.
Objetivo: Caracterizar el perfil molecular del CAV y evaluar la utilidad clínica del análisis genómico para identificar alteraciones tratables y guiar terapias personalizadas.
Métodos: Realizamos un análisis retrospectivo de las características clínicas, anatomopatológicas y genómicas en pacientes con CAV tratados en un centro de referencia de cáncer como es el Hospital Universitari Vall d’Hebron, entre 2008 y 2023. Las mutaciones genéticas se categorizaron según las vías moleculares, y las alteraciones potencialmente accionables se clasificaron de acuerdo con la escala ESCAT. Los hallazgos moleculares clave se validaron en una cohorte externa.
Resultados: Incluimos a 78 pacientes con una edad media de 66 años; el 51.6% eran mujeres, y la mayoría fueron tratados con cirugía de entrada (74.4%). Histológicamente, se clasificaron como pancreatobiliar (48.7%), intestinal (24.3%) y MIX (8.3%), o no conocido (21.8%). Los porcentajes de pacientes diagnosticados en los estadios I, II, III y IV fueron 23.1%, 11.5%, 37.2% y 28.2%, respectivamente. Cabe destacar que el subtipo intestinal mostró una mayor frecuencia de alteraciones en la vía TGF-β (25.9% vs. 6.1%, p=0.03), y de forma no significativa en la vía de WNT (33.3% va 15.2%, p=0.09). En la cohorte completa, se encontraron alteraciones moleculares potencialmente accionables en el 52% de los pacientes. Los tumores KRASWT mostraron un enriquecimiento en alteraciones potencialmente accionables ESCAT I-IIIA tanto en nuestra cohorte (37.2% vs. 9.4%; p=0.006) como en la cohorte de validación externa (23.0% vs. 9.3%; p=0.01), incluyendo un 25.6% de amplificación/mutación de ERBB2, 14.0% con estado de deficiencia de recombinación homóloga y 7.4% con estado de inestabilidad de microsatélites. Seis pacientes recibieron terapias dirigidas según las alteraciones después de la progresión a quimioterapia, con una tasa de respuesta del 50% y dos pacientes se mantuvieron en tratamiento más de un año.
Conclusiones: Los pacientes con CAV presentan un enriquecimiento de alteraciones accionables, especialmente en tumores KRASWT, lo que sugiere que podrían beneficiarse particularmente de enfoques basados en oncología de precisión en tumores raros.Background: Ampullary carcinoma (AC) is a rare disease characterized by substantial clinicopathological heterogeneity, an extremely poor prognosis, and limited treatment options. To date, its molecular landscape has not been adequately studied, and their potential therapeutic implications remain unknown.
Aims: To characterize the molecular profile of AC and assess the clinical utility of genomic analysis in identifying actionable alterations and guiding personalized therapies
Methods: We conducted a retrospective analysis of the clinical and genomic characteristics of patients with AC treated at Vall d’Hebron University Hospital, a tertiary cancer referral center, between 2008 and 2023. Genetic mutations were categorized according to molecular pathways, and potentially actionable alterations were classified based on the ESCAT scale. Key molecular findings were validated in an external cohort.
Results: A total of 78 patients were included, with a median age of 66 years; 51.6% were female, and most were treated with primary surgery (74.4%). Histologically, tumors were classified as pancreatobiliary (48.7.3%), intestinal (24.3%), and mixed (5.1%) or unknown (21.8%). The proportions of patients diagnosed at stages I, II, III, and IV were 23.1%, 11.5%, 37.2% and 28.2%, respectively. Notably, the intestinal subtype exhibited a higher frequency of alterations in the TGF-β pathway (25.9% vs. 6.1%, p=0.03) and a non-significant trend in the WNT pathway (33.3% vs. 15.2%, p=0.09). Potentially actionable molecular alterations were identified in 52% of patients. Importantly, KRASWT tumors showed an enrichment in potentially actionable ESCAT I-IIIA alterations in both our cohort (37.2% vs. 9.4%; p=0.006) and the external validation cohort (23.0% vs. 9.3%; p=0.01), including 25.6% with ERBB2 amplification/mutation, 14.0% with homologous recombination deficiency, and 7.4% with microsatellite instability. Six patients received targeted therapies based on these alterations after progression on chemotherapy, achieving a response rate of 50%, with two patients remaining on treatment for more than one year.
Conclusions: Patients with AC exhibit an enrichment of actionable alterations, especially in KRASWT, suggesting that they could particularly benefit from precision oncology approaches for rare cancers.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin