Tesis Doctorals en Xarxa
Not a member yet
46997 research outputs found
Sort by
Genotipificación de Trypanosoma cruzi en pacientes con enfermedad de Chagas - megacolon
Get PDF[spa] La enfermedad de Chagas (EC) es causada por el protozoario Trypanosoma cruzi, y afecta a 6- 7 millones de personas en 21 países de América. La EC tiene diferentes formas de transmisión, siendo la vectorial y la vertical las más frecuentes. Entre las principales complicaciones de la enfermedad figuran las afectaciones cardíacas, que afectan a un 30%-35% de afectados y las digestivas, que afectan a un 10%-20% de personas con la infección por T. cruzi. Los síntomas crónicos de la enfermedad aparecen décadas después de la infección. En 2009, un consenso internacional clasificó las cepas de T. cruzi en seis unidades discretas de tipificación (UDT): TcI a TcVI. Las infecciones mixtas son muy frecuentes. La capacidad infectiva, el tropismo tisular variable y la sensibilidad al tratamiento antiparasitario son atribuidos a la variabilidad genética y al gran polimorfismo que exhiben los clones del parásito.
El objetivo de este trabajo es caracterizar las UDT de T. cruzi en muestras de sangre y tejido de 40 pacientes con afección digestiva (megacolon) que se sometieron a resección del segmento afectado por un procedimiento quirúrgico en centros especializados de Cochabamba (Bolivia), utilizando nuevos protocolos de procesado y detección.
En concreto, se utilizaron estrategias para favorecer la solubilidad y la homogeneización de las capas mucosas del tejido intestinal y poder extraer fácilmente el ADN de los mismos. Se utilizó PCR en tiempo real cuantitativa para la detección, amplificación, y caracterización molecular de T. cruzi, dirigida al ADN satelital. La identificación de los UDTs de T. cruzi fue realizada por PCR basado en la amplificación de los objetivos SL-IRac, SL-IR I y II, 24Sα rDNA y A10 mediante PCRs convencionales multilocus que permitieron el análisis directo en las muestras clínicas de las poblaciones parasitarias naturales.
Los resultados encontrados revelaron la presencia de T. cruzi en muestras de sangre y tejido colónico, con un predominio de los UDTs TcII y TcV. La UDT TcVI solo se identificó en muestras de sangre.Medicina i Recerca Translaciona
Structural behavior of fiber reinforced concrete bridges
Get PDFTesi amb menció de Doctorat Internacional(English) The application of fiber-reinforced concrete (FRC) in bridge structures presents a significant advancement in structural performance, reinforcement optimization, and serviceability enhancement. This study examines the impact of FRC on bridge design, focusing on its ability to reduce reinforcement demands, improve crack control, and enable internal force redistribution. Despite these advantages, challenges related to fiber distribution, orientation, and potential brittle failure necessitate careful consideration in both design and construction.
The integration of FRC in U-shaped light-train viaducts, as demonstrated in the Metrorrey Line 2 viaduct, highlights its potential to replace conventional reinforcement partially or entirely in sections with low reinforcement ratios. In particular, FRC enhances shear strength in bottom slabs and webs, leading to a reduction in transverse reinforcement requirements and simplifying reinforcement layouts. While FRC alone sustains ultimate limit state (ULS) loads in sections with low internal forces, in heavily loaded sections, its primary contribution lies in improving serviceability limit state (SLS) performance through better crack control and reduced reinforcement needs. Transversally posttensioned viaducts further amplify the benefits of FRC, as reduced internal force demands facilitate significant reinforcement reductions. However, despite theoretical possibilities for eliminating reinforcement, rebar bands remain necessary to ensure robustness, ease tendon placement, and enhance constructability.
Following on the previous findings, the replacement of skin reinforcement in the webs by FRC is assessed in a road bridge. Several numerical models are prepared, from which it can be observed that such reinforcement can be eliminated. However, the elimination of the skin reinforcement produced a failure with a reduced deformation capacity. Depending on the structural case, allowing fibers to undergo strains beyond ultimate crack width can allow to attain redistribution and higher deformation capacities. Nonetheless, the risk of brittle failure in continuous elements with large cross-sections poses a challenge. Addressing these risks requires further research to experimentally validate redistribution mechanisms and establish calibrated design methodologies that account for fiber failure.
Two experimental campaigns highlight the variability in fiber distribution and its implications for mechanical performance. Standard construction practices resulted in significant variations in fiber concentration, particularly in self-compacting concrete (SCC), where segregation was more pronounced. In addition, poor fiber alignment in precast elements led to substantial strength reductions, necessitating a revaluation of quasi-isotropic fiber orientation assumptions in design codes. These findings emphasize the importance of controlled casting methods to ensure stable fiber distributions and orientations, ensuring reliable material behavior in bridge applications.
Overall, while FRC offers notable advantages in reducing reinforcement requirements, enhancing crack control, and enabling redistribution, its successful implementation in bridge structures depends on rigorous construction methodologies and refined design considerations.(Català) L'aplicació del formigó reforçat amb fibres (FRF) en ponts representa un avenç significatiu en el seu rendiment estructural, en l'optimització de l'armat i en la millora de la funcionalitat. Aquesta investigació analitza l'impacte del FRF en el disseny de ponts, centrant-se en la seva capacitat per reduir les exigències d'armat, millorar el control de la fissuració i permetre la redistribució d'esforços interns. Malgrat aquests avantatges, les dificultats relacionades amb la distribució i orientació de les fibres, així com el risc potencial de trencaments fràgils, requereixen una consideració acurada tant en el disseny com en la construcció.
La integració del FRF en viaductes en U per a trens lleugers, com s’ha demostrat en el viaducte de la Línia 2 de Metrorrey, posa de manifest el seu potencial per substituir parcialment o totalment l'armat convencional en seccions amb baixos ràtios d’armat. En particular, el FRF millora la resistència al tall en les lloses inferiors i en les ànimes, fet que permet reduir les necessitats de l'armat transversal i simplificar la disposició de les barres. Mentre que en seccions amb reduïts esforços interns, el FRF, per si sol, pot resistir les càrregues en l'estat límit últim (ELU), en seccions més sol·licitades la seva principal contribució rau en la millora del comportament en l'estat límit de servei (ELS), gràcies a un millor control de la fissuració i una reducció de la necessitat d’armat. Els viaductes posttesats transversalment amplifiquen encara més els beneficis del FRF, ja que la reducció dels esforços interns facilita disminucions significatives en la quantitat d'armat. No obstant això, malgrat la possibilitat teòrica d'eliminar el reforç, les bandes d'armat continuen sent necessàries per garantir la robustesa, facilitar la col·locació de tendons i millorar la constructibilitat.
A partir d'aquests resultats, s'ha avaluat la substitució de l'armat de pell en les ànimes per FRF en un pont de carretera. S'han desenvolupat diversos models numèrics que han demostrat que aquest reforç es podia eliminar. No obstant això, la seva eliminació ha resultat en una fallada potencial amb una baixa capacitat de deformació. Depenent del cas estructural, permetre que les fibres es deformin més enllà de l'amplada de fissura última pot permetre assolir redistribucions i majors capacitats de deformació. No obstant això, el risc de trencament fràgil en elements continus amb grans seccions transversals planteja un desafiament. Per abordar aquests riscos, cal dur a terme més investigacions per validar experimentalment els mecanismes de redistribució i desenvolupar metodologies de disseny calibrades que tinguin en compte la fallada de les fibres.
Addicionalment, dues campanyes experimentals van posar de manifest la variabilitat en la distribució de les fibres i les seves implicacions en el comportament mecànic. Sota pràctiques constructives estàndard es van observar variacions significatives en la concentració de fibres, especialment en el formigó autocompactant (FAC), on la segregació va ser més pronunciada. A més, la mala orientació de les fibres en els elements prefabricats va provocar reduccions substancials en la resistència, fet que fa necessari reconsiderar les suposicions d'orientació quasi-isòtropa de les fibres en les normatives de disseny. Aquests resultats subratllen la importància de controlar els mètodes de formigonat per garantir distribucions i orientacions de fibra estables i, així, un comportament fiable del material en aplicacions de ponts.
En general, encara que el FRF ofereix avantatges destacables en la reducció de les necessitats d'armat, la millora del control de la fissuració i la facilitació de redistribucions, la seva implementació exitosa en estructures de ponts depèn de metodologies constructives rigoroses i de consideracions de disseny refinades.(Español) La aplicación del hormigón reforzado con fibras (HRF) en puentes representa un avance significativo en el rendimiento estructural de este, en la optimización del armado, y en la mejora de la funcionalidad. Esta investigación analiza el impacto del HRF en el diseño de puentes, centrándose en su capacidad para reducir las exigencias de armado, mejorar el control de fisuración y permitir la redistribución de esfuerzos internos. A pesar de estas ventajas, los desafíos relacionados con la distribución y orientación de las fibras, así como el riesgo potencial de roturas frágiles, requieren una consideración cuidadosa tanto en el diseño como en la construcción.
La integración del HRF en viaductos en U para trenes ligeros, como se ha demostrado en el viaducto de la Línea 2 de Metrorrey, pone de manifiesto su potencial para sustituir parcial o totalmente el refuerzo convencional en secciones con bajos ratios de armado. En particular, el HRF mejora la resistencia al cortante en las losas inferiores y en las almas, lo que permite reducir las necesidades de la armadura transversal y simplificar la disposición de las barras. Mientras que en secciones con reducidos esfuerzos internos el HRF, por sí solo, puede resistir las cargas de estado límite último (ELU), en secciones más solicitadas su principal contribución radica en la mejora del comportamiento en el estado límite de servicio (ELS), gracias a un mejor control de fisuración y una reducción en la necesidad de refuerzo. Los viaductos postensados transversalmente amplifican aún más los beneficios del HRF, ya que la reducción de los esfuerzos internos facilita disminuciones significativas en la cantidad de armadura. No obstante, a pesar de la posibilidad teórica de eliminar el refuerzo, las bandas de armadura siguen siendo necesarias para garantizar la robustez, facilitar la colocación de tendones y mejorar la constructibilidad.
A partir de estos hallazgos, se ha evaluado la sustitución de la armadura de piel en las almas por HRF en un puente de carretera. Se han desarrollado varios modelos numéricos que han mostrado que dicho refuerzo podía eliminarse. Sin embargo, su eliminación ha resultado en un potencial fallo con una baja capacidad de deformación. Dependiendo del caso estructural, permitir que las fibras se deformen más allá de la anchura de fisura última puede permitir alcanzar redistribuciones y mayores capacidades de deformación. No obstante, el riesgo de la rotura frágil en elementos continuos con grandes secciones transversales plantea un desafío. Para abordar estos riesgos, es necesario llevar a cabo más investigaciones con el fin de validar experimentalmente los mecanismos de redistribución y desarrollar metodologías de diseño calibradas que tengan en cuenta el fallo de las fibras.
Adicionalmente, dos campañas experimentales pusieron de manifiesto la variabilidad en la distribución de las fibras y sus implicaciones en el comportamiento mecánico. Bajo prácticas constructivas tipo se observaron variaciones significativas en la concentración de fibras, especialmente en el hormigón autocompactante (HAC), donde la segregación fue más pronunciada. Además, la mala orientación de las fibras en los elementos prefabricados provocó reducciones sustanciales en la resistencia, lo que hace necesario reconsiderar las suposiciones de orientación casi isótropas de las fibras en las normativas de diseño. Estos resultados enfatizan la importancia de controlar los métodos de hormigonado para garantizar distribuciones y orientaciones de fibra estables y, con ello, un comportamiento fiable del material en aplicaciones de puentes.
En general, aunque el HRF ofrece ventajas destacables en la reducción de las necesidades de refuerzo, la mejora del control de fisuración y la habilitación de redistribuciones, su implementación exitosa en estructuras de puentes depende de metodologías constructivas rigurosas y de consideraciones de diseño refinadas.DOCTORAT EN ENGINYERIA DE LA CONSTRUCCIÓ (Pla 2012
A gill-ty parasite: Biological aspects of the ectoparasitic flatworm Sparicotyle chrysophrii Van Beneden & Hesse, 1863 and its interactions with gilthead seabream (Sparus aurata Linnaeus, 1758)
No full textEs va desenvolupar un model d'infecció experimental in vivo en un sistema de recirculació (RAS), on orades infectades pel platelmint ectoparàsit Sparicotyle chrysophrii es trobaven en tancs amb col·lectors d'ous per a aquest paràsit. Aquest enfocament va permetre monitoritzar la progressió de la malaltia i ajustar la pressió infectiva del paràsit. El model va replicar amb èxit els signes clínics observats en orades infectades en gàbies marines i, després de 40 dies d'exposició, es van detectar reduccions en hemoglobina i hematòcrit, juntament amb un augment de granulòcits eosinòfils, cèl·lules caliciformes en els filaments branquials i centres melanomacrofàgics esplènics. A més, es va observar una disminució en el greix hepàtic.
Aquest model va facilitar l'estudi detallat del proteoma plasmàtic en orades infectades, revelant importants alteracions en proteïnes associades a la coagulació, funció eritrocitària i immunitat. Van destacar, per exemple, canvis en el component 3 del complement i en apolipoproteïnes, la concentració de les quals va disminuir amb la càrrega parasitària. Aquests descobriments van ser validats mitjançant mesuraments addicionals d'hemoglobina, colesterol i activitat del complement. En conjunt, l'estudi aporta dades clau sobre els canvis fisiològics provocats per S. chrysophrii, suggerint possibles dianes terapèutiques i enfocaments per millorar la gestió aqüícola.
En paral·lel, es va estudiar la resposta mucosal de les orades davant la infecció, on es van observar alteracions en la diferenciació de cèl·lules caliciformes i en l'expressió de mucines en els filaments branquials. Aquestes mucines, amb patrons complexos de glicosilació, van mostrar una hiperplàsia en cèl·lules caliciformes que sembla facilitar l'expulsió del paràsit i millorar l'intercanvi gasós, contribuint així a mitigar la hipòxia induïda per la infecció.
Profunditzant en els mecanismes immunitaris, es va analitzar la resposta de les immunoglobulines en orades amb infeccions primària i secundària. Les orades reexposades al paràsit van mostrar una càrrega parasitària menor i un creixement superior respecte a les infectades per primera vegada, suggerint una resposta immune adaptativa i una protecció parcial. A més, les reexposades van presentar nivells elevats d'IgM i IgT en moc branquial i una major quantitat de cèl·lules expressant aquestes immunoglobulines en melsa i brànquies, que es van unir a estructures antigèniques del paràsit.
D'altra banda, l'estudi també va confirmar la naturalesa hematòfaga de S. chrysophrii en detectar grups hemo i dipòsits d'hematina en les cèl·lules digestives del paràsit, a més d'observar una reducció significativa en els nivells de ferro lliure en els hostes infectats. Aquest descobriment es va complementar amb l'estimació del volum mitjà de sang ingerida per cada paràsit adult, representant així la primera evidència d'hematofàgia en S. chrysophrii.
Finalment, es van analitzar proteïnes relacionades amb la biogènesi de vesícules extracel·lulars (VE) a partir de dades genòmiques del paràsit, les quals van ser observades en el tegument sincitial de la regió haptoral i caracteritzades mitjançant proteòmica. Es van identificar proteïnes amb funcions variades, com hidrolases peptídiques, transport de ferro i detoxificació d'hemo. Entre aquestes proteïnes destacades hi ha la calpaïna, ferritina, proteïna 14-3-3, heat shock 70 i superòxid dismutasa, totes elles proposades com a possibles dianes terapèutiques o profilàctiques. Aquest estudi pioner sobre la secreció de VE per un platelmint ectoparàsit obre noves oportunitats per al desenvolupament de fàrmacs i vacunes contra aquest patogen.Se desarrolló un modelo de infección experimental in vivo en un sistema de recirculación (RAS), donde doradas infectadas por el platelminto ectoparásito Sparicotyle chrysophrii se ubicaban en tanques con colectores de huevos para este parásito. Este enfoque permitió monitorizar la progresión de la enfermedad y ajustar la presión infectiva del parásito. El modelo replicó exitosamente los signos clínicos observados en doradas infectadas en jaulas marinas, y, tras 40 días de exposición, se detectaron reducciones en hemoglobina y hematocrito, junto con un aumento de granulocitos eosinófilos, células caliciformes en los filamentos branquiales y centros melanomacrofágicos esplénicos. Además, se observó una disminución en la grasa hepática.
Este modelo facilitó el estudio detallado del proteoma plasmático en doradas infectadas, revelando importantes alteraciones en proteínas asociadas a la coagulación, función eritrocitaria e inmunidad. Destacaron, por ejemplo, cambios en el componente 3 del complemento y en apolipoproteínas, cuya concentración disminuyó con la carga parasitaria. Estos hallazgos fueron validados mediante mediciones adicionales de hemoglobina, colesterol y actividad del complemento. En conjunto, el estudio aporta datos clave sobre los cambios fisiológicos provocados por S. chrysophrii, sugiriendo posibles dianas terapéuticas y enfoques para mejorar la gestión acuícola.
En paralelo, se estudió la respuesta mucosal de las doradas ante la infección, donde se observaron alteraciones en la diferenciación de células caliciformes y en la expresión de mucinas en los filamentos branquiales. Estas mucinas, con patrones complejos de glicosilación, presentaron una hiperplasia en células caliciformes que parece facilitar la expulsión del parásito y mejorar el intercambio gaseoso, contribuyendo así a mitigar la hipoxia inducida por la infección.
Profundizando en los mecanismos inmunitarios, se analizó la respuesta de las inmunoglobulinas en doradas con infecciones primaria y secundaria. Las doradas reexpuestas al parásito mostraron una carga parasitaria menor y un crecimiento superior respecto a las infectadas por primera vez, sugiriendo una respuesta inmune adaptativa y una protección parcial. Además, las reexpuestas presentaron niveles elevados de IgM e IgT en mucus branquial y mayor cantidad de células expresando estas inmunoglobulinas en bazo y branquias, que se unieron a estructuras antigénicas del parásito.
Por otro lado, El estudio también confirmó la naturaleza hematófaga de S. chrysophrii al detectar grupos hemo y depósitos de hematina en las células digestivas del parásito, además de observar una reducción significativa en los niveles de hierro libre en los hospedadores infectados. Este hallazgo se complementó con la estimación del volumen promedio de sangre ingerido por cada parásito adulto, representando así la primera evidencia de hematofagia en S. chrysophrii.
Finalmente, se analizaron proteínas relacionadas con la biogénesis de vesículas extracelulares (VE) a partir de datos genómicos del parásito, las cuales fueron observadas en el tegumento sincitial de la región haptoral y caracterizadas mediante proteómica. Se identificaron proteínas con funciones variadas, como hidrolasas peptídicas, transporte de hierro y detoxificación de hemo. Entre estas proteínas destacadas están la calpaína, ferritina, proteína 14-3-3, heat shock 70 y superóxido dismutasa, todas ellas propuestas como posibles dianas terapéuticas o profilácticas. Este estudio pionero sobre la secreción de VE por un platelminto ectoparásito abre nuevas oportunidades para el desarrollo de fármacos y vacunas contra este patógeno.An experimental in vivo infection model was developed in a recirculating aquaculture system (RAS), where gilthead sea bream (Sparus aurata) infected by the ectoparasitic flatworm Sparicotyle chrysophrii were placed in tanks equipped with egg collectors for this parasite. This approach allowed for monitoring the disease progression and adjusting the infective pressure of the parasite. The model successfully replicated the clinical signs observed in gilthead sea bream infected in marine cages, and after 40 days of exposure, reductions in haemoglobin and haematocrit were detected, along with an increase in eosinophilic granulocytes, goblet cells in the gill filaments, and splenic melanomacrophage centres. Additionally, a decrease in hepatic fat was observed.
This model enabled a detailed study of the plasma proteome in infected sea bream, revealing significant alterations in proteins associated with coagulation, erythrocyte function, and immunity. Notable changes included alterations in complement component 3 and apolipoproteins, with a decrease in their concentration correlating with parasite load. These findings were validated through additional measurements of haemoglobin, cholesterol, and complement activity. Altogether, the study provides key insights into the physiological changes induced by S. chrysophrii, suggesting possible therapeutic targets and approaches to enhance aquaculture management.
In parallel, the mucosal response of the gilthead sea bream to infection was studied, revealing alterations in goblet cell differentiation and mucin expression in the gill filaments. These mucins, with complex glycosylation patterns, showed hyperplasia in goblet cells, which appears to facilitate parasite expulsion and improve gas exchange, thus helping to mitigate the hypoxia induced by infection.
Exploring immune mechanisms further, the immunoglobulin response in gilthead sea bream with primary and secondary infections was analysed. Sea bream re-exposed to the parasite showed a lower parasite load and superior growth compared to those infected for the first time, suggesting an adaptive immune response and partial protection. Additionally, re-exposed fish showed elevated levels of IgM and IgT in branchial mucus and an increased number of cells expressing these immunoglobulins in the spleen and gills, which bound to antigenic structures of the parasite.
On the other hand, the study also confirmed the haematophagous nature of S. chrysophrii by detecting haem groups and haematin deposits in the parasite's digestive cells, along with a significant reduction in free iron levels in infected hosts. This finding was complemented by an estimate of the average volume of blood ingested by each adult parasite, representing the first evidence of haematophagy in S. chrysophrii.
Finally, proteins associated with the biogenesis of extracellular vesicles (EV) were analysed based on genomic data from the parasite, which were observed in the syncytial tegument of the haptoral region and characterised through proteomics. Proteins with diverse functions were identified, including peptidase hydrolases, iron transport, and haem detoxification. Among these notable proteins were calpain, ferritin, 14-3-3 protein, heat shock 70, and superoxide dismutase, all proposed as potential therapeutic or prophylactic targets. This pioneering study on EV secretion by an ectoparasitic flatworm opens new avenues for the development of drugs and vaccines against this pathogen.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Aqüicultur
Spatial analysis of the ninive 5 culture in northern mesopotamia (3000-2500 BCE)
No full textL'obra analitza la disposició espacial i l'estructura dels assentaments d'una cultura específica de l'Edat del Bronze primerenca al nord de Mesopotàmia (nord-est de Síria i nord de l'Iraq, principalment), la cultura Ninevite 5 (3000-2500 ANE), coneguda pels seus materials ceràmics amb característiques decoracions pintades i incises/excises. L'objectiu principal d'aquest estudi és analitzar totes les dades conegudes de tots els jaciments arqueològics registrats que contenen ocupacions d'aquest període, comparar les seves disposicions espacials i intentar desenvolupar un model que expliqui l'ordre i distribució dels assentaments a tota la regió. A més, aquesta anàlisi espacial es complementa amb l'ús de dades arqueològiques que poden explicar les raons darrere de la disposició espacial descrita. Finalment, l'obra inclou un extens catàleg dels jaciments arqueològics registrats, amb informació individualitzada sobre cadascun d'ells.La obra analiza la disposición espacial y la estructura de los asentamientos de una cultura específica de la Edad del Bronce temprana en el norte de Mesopotamia (nordeste de Siria y norte de Irak, principalmente), la cultura Ninevite 5 (3000-2500 ANE), conocida por sus materiales cerámicos con características decoraciones pintadas e incisas/excises. El objetivo principal de este estudio es analizar todos los datos conocidos de todos los yacimientos arqueológicos registrados que contienen ocupaciones de este periodo, comparar sus disposiciones espaciales e intentar desarrollar un modelo que explique la orden y distribución de los asentamientos en toda la región. Además, este análisis espacial se complementa con el uso de datos arqueológicos que pueden explicar las razones detrás de la disposición espacial descrita. Finalmente, la obra incluye un extenso catálogo de los yacimientos arqueológicos registrados, con información individualizada sobre cada uno de ellos.The work analyzes the spatial arrangement and structure of the settlements of a specific culture from the early Bronze Age in northern Mesopotamia (northeastern Syria and northern Iraq, mainly), the Ninevite 5 culture (3000–2500 BCE), known for its characteristic painted and incised/excised ceramic materials. The main objective of this study is to analyze all known data from all the recorded archaeological sites that contain occupations from this period, comparing their spatial layouts, and attempting to develop a spatial model that explains the arrangement and distribution of the settlements across the entire region. Additionally, this spatial analysis is complemented by the use of archaeological data that may explain the reasons behind the described spatial arrangement. Finally, the work includes an extensive catalog of the recorded archaeological sites, with individualized information each one of them.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Arqueologia Prehistòric
The predictive ability of c-peptide in distinguishing type 1 diabetes from type 2 diabetes in an outpatient population
Get PDFAquest estudi investiga el paper dels nivells plasmàtics de pèptid C com a biomarcador per distingir entre la diabetis tipus 1 (T1D) i la diabetis tipus 2 (T2D) en entorns ambulatoris. Amb la diabetis convertint-se en un problema de salut global important, el diagnòstic errònia de T1D com a T2D ha estat cada cop més comú. L'estudi té com a objectiu millorar la precisió del diagnòstic i la gestió dels pacients mitjançant avaluacions del pèptid C mentre s'examina el seu impacte en la qualitat de vida relacionada amb la salut (CVRS) en pacients amb prediabetis, DT1 i DT2.
L'estudi es realitza en dues fases. La fase I inclou una revisió sistemàtica i una metaanàlisi per explorar l'associació entre els nivells de pèptid C i la classificació de la diabetis. Els resultats suggereixen que un tall de pèptid C de ≤0,16 nmol/L és molt eficaç per diferenciar la T1D de la T2D, amb una forta sensibilitat i especificitat. La fase II es basa en aquests resultats amb una cohort de 301 pacients de serveis ambulatoris, classificats per tipus de diabetis i estat de prediabetis. La subfase 1 valida el tall del pèptid C per a la diabetis recentment diagnosticada, mostrant una precisió del 83% i una sensibilitat del 74%. La subfase 2 avalua la CVRS i revela diferències significatives entre els grups de pacients, especialment en la mobilitat, l'autocura i els factors psicològics com l'ansietat i la depressió.
L'estudi també posa de manifest les llacunes en el coneixement de la diabetis, amb un 65,8% dels participants que no tenen prou comprensió, cosa que indica la necessitat d'una millor educació. En conclusió, la investigació confirma que els nivells de pèptid C són un marcador fiable per distingir T1D de T2D i estan associats amb els resultats de la HRQoL. Els resultats suggereixen que millorar l'educació en diabetis podria millorar l'autogestió del pacient i l'adherència al tractament.Este estudio investiga el papel de los niveles plasmáticos de péptido C como biomarcador para distinguir entre diabetes tipo 1 (DT1) y diabetes tipo 2 (DT2) en entornos ambulatorios. Dado que la diabetes se está convirtiendo en un importante problema de salud mundial, el diagnóstico erróneo de diabetes tipo 1 como diabetes tipo 2 se ha vuelto cada vez más común. El estudio tiene como objetivo mejorar la precisión del diagnóstico y el tratamiento de los pacientes mediante evaluaciones del péptido C mientras examina su impacto en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en pacientes con prediabetes, diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.
El estudio se lleva a cabo en dos fases. La fase I incluye una revisión sistemática y un metanálisis para explorar la asociación entre los niveles de péptido C y la clasificación de la diabetes. Los hallazgos sugieren que un límite de péptido C de ≤0,16 nmol/L es muy eficaz para diferenciar la diabetes tipo 1 de la diabetes tipo 2, con una gran sensibilidad y especificidad. La fase II se basa en estos resultados con una cohorte de 301 pacientes de departamentos ambulatorios, categorizados por tipo de diabetes y estado de prediabetes. La subfase 1 valida el límite de péptido C para diabetes recién diagnosticada, mostrando una precisión del 83 % y una sensibilidad del 74 %. La subfase 2 evalúa la CVRS y revela diferencias significativas entre grupos de pacientes, particularmente en movilidad, autocuidado y factores psicológicos como la ansiedad y la depresión.
El estudio también destaca las lagunas en el conocimiento sobre la diabetes: el 65,8% de los participantes carece de comprensión suficiente, lo que indica la necesidad de una mejor educación. En conclusión, la investigación confirma que los niveles de péptido C son un marcador confiable para distinguir la diabetes tipo 1 de la diabetes tipo 2 y están asociados con los resultados de la CVRS. Los hallazgos sugieren que mejorar la educación sobre la diabetes podría mejorar el autocuidado del paciente y la adherencia al tratamiento.This study investigates the role of plasma C-peptide levels as a biomarker for distinguishing between Type 1 Diabetes (T1D) and Type 2 Diabetes (T2D) in outpatient settings. With diabetes becoming a major global health issue, the misdiagnosis of T1D as T2D has been increasingly common. The study aims to improve diagnostic accuracy and patient management through C-peptide assessments while examining its impact on health-related quality of life (HRQoL) in patients with prediabetes, T1D, and T2D.
The study is conducted in two phases. Phase I includes a systematic review and meta-analysis to explore the association between C-peptide levels and diabetes classification. Findings suggest that a C-peptide cutoff of ≤0.16 nmol/L is highly effective in differentiating T1D from T2D, with strong sensitivity and specificity. Phase II builds on these results with a cohort of 301 patients from outpatient departments, categorized by diabetes type and prediabetes status. Subphase 1 validates the C-peptide cutoff for newly diagnosed diabetes, showing an accuracy of 83% and sensitivity of 74%. Subphase 2 assesses HRQoL and reveals significant differences across patient groups, particularly in mobility, self-care, and psychological factors such as anxiety and depression.
The study also highlights gaps in diabetes knowledge, with 65.8% of participants lacking sufficient understanding, indicating the need for better education. In conclusion, the research confirms that C-peptide levels are a reliable marker for distinguishing T1D from T2D and are associated with HRQoL outcomes. The findings suggest that enhancing diabetes education could improve patient self-management and treatment adherence."Universitat Rovira i Virgili. Programa de doctorat en Infermeria i Salut
Search for a spin-zero particle in Higgs boson decays or top-associated production using the ATLAS detector
Get PDFAquesta tesi conté dues cerques de partícules pseudoescalars lleugeres utilitzant 140 fb⁻¹ de dades de col·lisions protó-protó () a una energia en el centre de masses de 13 TeV, recopilades pel detector ATLAS al LHC durant la Run 2. Ambdues cerques se centren en estats finals amb múltiples , utilitzant tècniques innovadores per a la identificació de quarks . Només es consideren esdeveniments amb dos leptons, per tal de reduir les contribucions de processos hadrònics difícils de modelar. La primera cerca explora la producció de pseudoescalars lleugers en desintegracions del bosó de Higgs, → , amb una massa del bosó entre 12 i 60 GeV. Cada pseudoescalar es desintegra en dos quarks , → , la qual cosa resulta en un estat final amb quatre quarks en total. El bosó de Higgs es produeix en associació amb un bosó que es desintegra en electrons o muons. No s'observa cap excés significatiu d’esdeveniments respecte a la predicció del Model Estàndard. S’estableixen límits superiors amb un nivell de confiança del 95% per a la fracció de desintegració del bosó de Higgs en dos pseudoescalars lleugers, BR( → → 4), d’entre un 3% i un 25%. La segona cerca se centra en la producció de pseudoescalars lleugers en associació amb quarks top, . Aquest mecanisme de producció permet explorar el rang de masses del pseudoescalar entre 12 i 100 GeV. Es requereix que el parell es desintegri leptònicament en electrons, muons o tots dos. El pseudoescalar lleuger s’estudia a través de la seva desintegració en quarks . Com que no s’observa cap excés significatiu, es presenten límits superiors per a la secció eficaç de producció d’un pseudoescalar lleuger en associació amb quarks top, ( → ) × BR( → ). Aquests límits varien entre 0,1 i 0,9 pb⁻¹.Esta tesis contiene dos búsquedas de partículas pseudoescalares ligeras utilizando 140 fb⁻¹ de datos de colisiones protón-protón () a una energía en el centro de masas de 13 TeV, recopilados por el detector ATLAS en el LHC durante el periodo de Run 2. Ambas búsquedas se centran en estados finales con múltiples , utilizando técnicas novedosas para la identificación de quarks . Solo se consideran eventos con dos leptones, con el fin de reducir las contribuciones de procesos hadrónicos difíciles de modelar. La primera búsqueda explora la producción de pseudoescalares ligeros en desintegraciones del bosón de Higgs, → , con una masa del bosón entre 12 y 60 GeV. Cada pseudoescalar se desintegra en dos quarks , → , lo que resulta en un estado final con cuatro quarks en total. El bosón de Higgs se produce en asociación con un bosón que se desintegra en electrones o muones. No se observa ningún exceso significativo de eventos con respecto a la predicción del Modelo Estándar. Se establecen límites superiores un nivel de confianza del 95% para el branching ratio del bosón de Higgs en dos pseudoescalares ligeros, BR( → → 4), de entre un 3% y un 25%. La segunda búsqueda se centra en la producción de pseudoescalares ligeros en asociación con quarks top, . Este mecanismo de producción permite explorar el rango de masas del pseudoescalar entre 12 y 100 GeV. Se requiere que el par se desintegre leptónicamente en electrones, muones o ambos. El pseudoescalar ligero se estudia a través de su desintegración en quarks . Dado que no se observa ningún exceso significativo, se presentan límites superiores para la sección eficaz de producción de un pseudoescalar ligero en asociación con quarks top, ( → ) × BR( → ). Estos límites varían entre 0,1 y 0,9 pb⁻¹.This thesis contains two searches for light pseudoscalar particles using 140 fb⁻¹ proton-proton () collision data at a centre-of-mass energy of 13 TeV collected by the ATLAS detector at the Large Hadron Collider during Run 2. Both searches focus on multi- final states, using novel techniques for -quark identification. Only events with two leptons are considered, in order to reduce contributions from difficult-to-model hadronic background processes. The first search explores light pseudoscalar production in Higgs boson decays, → , with an -boson mass between 12 and 60 GeV. Each pseudoscalar decays to two -quarks, → , which translates into a final state with four -quarks in total. The Higgs boson is produced in association with a boson that decays to either electrons or muons. No significant excess of events above the expected Standard Model background is observed. Upper limits at 95% confidence level are set for the branching ratio of the Higgs boson decaying to two light pseudoscalars, BR( → → 4), between 3% and 25%. The second search targets light pseudoscalar production in association with top quarks, . This production mechanism allows to explore the pseudoscalar mass range from 12 to 100 GeV. The pair is required to decay leptonically to electrons, muons or both. The light pseudoscalar is studied via its decay to -quarks. As no significant excess is observed, upper limits for the production cross section of a light pseudoscalar in association with top quarks, ( → ) × BR( → ), are presented. They range between 0.1 and 0.9 pb⁻¹.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Físic
Insights and Paradoxes of Scaling-up dynamics: evidence from high-growth firms across Europe
Get PDFEls estudiosos han cridat cada cop més l'atenció sobre el dinamisme de les empreses d'alt creixement (HGF), però un treball limitat ha explorat sistemàticament la seva evolució al llarg del temps. A més, tot i que l'escala sovint s'emmarca com un esforç complex, hi ha una manca d'investigació que examini com hi ha darrere dels processos que contribueixen a l'escala i a un creixement elevat persistent. Aquesta tesi té com a objectiu millorar la nostra comprensió de l'escalada i l'HGF, explorant diverses lents com ara factors institucionals, processos d'aprenentatge, mentalitat d'escala i serendipitat.Los académicos han llamado cada vez más la atención sobre el dinamismo de las empresas de alto crecimiento (HGF), sin embargo, un trabajo limitado ha explorado sistemáticamente su evolución a lo largo del tiempo. Además, aunque el escalamiento a menudo se presenta como una tarea compleja, faltan investigaciones que examinen el cómo detrás de los procesos que contribuyen al escalamiento y al alto crecimiento persistente. Esta disertación busca mejorar nuestra comprensión de la ampliación de escala y el HGF, explorando varios lentes, como factores institucionales, procesos de aprendizaje, mentalidad de ampliación y serendipia.Scholars have increasingly called attention to the dynamism of High-Growth Firms (HGF), however limited work has systematically explored their evolution over time. Moreover, although scaling is often framed as a complex endeavour, there is a lack of research examining the how behind the processes that contribute to scaling and persistent high-growth. This dissertation seeks to enhance our understanding of scaling-up and HGF, exploring various lenses such as institutional factors, learning processes, scaling mindset, and serendipity.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Creació i Gestió d'Empreses (IDEM
Utilidad de los biomarcadores de disfunción cardíaca en enfermedades de origen placentario como la preeclampsia durante el embarazo
Get PDFLa preeclàmpsia és una complicació greu de l’embaràs associada a una elevada morbimortalitat tant materna com fetal. Es caracteritza per una disfunció placentària mediada per una angiogènesi deficient, mecanisme que també està implicat en altres entitats com el retard de creixement intrauterí i el part preterme espontani. Tradicionalment es considerava que la preeclàmpsia es resolia després del part; tanmateix, cada cop hi ha més evidència de la seva associació amb riscos per a la salut a llarg termini, tant per a la mare com per a la descendència.
La relació entre preeclàmpsia i malaltia cardiovascular materna en etapes posteriors de la vida ha estat àmpliament documentada en estudis epidemiològics, tot i que els mecanismes fisiopatològics que connecten ambdues entitats encara no es tan ben establerts. Alguns autors plantegen que el desenvolupament de la preeclàmpsia pot ser degut a una adaptació cardiovascular inadequada durant l’embaràs. D’altres, en canvi, proposen que és la preeclàmpsia la que indueix dany cardiovascular, a través de l’estrès hemodinàmic generat per les elevades demandes fetals en un entorn placentari ineficaç, així com per l’alliberament sistèmic de factors oxidatius i inflamatoris originats a la placenta, capaços de provocar dany endotelial.
Aquesta disfunció cardiovascular sembla encara més marcada quan la preeclàmpsia s’acompanya de retard de creixement intrauterí, fet que suggereix una interacció entre la gravetat de la disfunció placentària i la capacitat d’adaptació del sistema cardiovascular matern. Tenint en compte que ambdós mecanismes podrien coexistir i contribuir conjuntament als diferents fenotips de preeclàmpsia, el present estudi proposa la mesura tant de factors angiogènics, indicatius de disfunció placentària, com de biomarcadors relacionats amb la malaltia cardiovascular i metabòlica prèviament associats a la preeclàmpsia, al llarg dels tres trimestres de la gestació.
Els resultats obtinguts permeten establir una relació entre les complicacions placentàries i els biomarcadors de disfunció cardiovascular i metabòlica, fet que suggereix l’existència d’alteracions cardiovasculars tant en el primer com en el tercer trimestre de l’embaràs.
Així mateix, es demostra la utilitat d’aquests biomarcadors en la predicció de complicacions placentàries com la preeclàmpsia o el retard de creixement intrauterí. Mitjançant models de regressió logística, s’avalua si la mesura d’aquests biomarcadors en el primer trimestre de l’embaràs aporta capacitat predictiva addicional als models basats en factors de risc materns i paràmetres ecogràfics.
Finalment, atesa l’àmplia disponibilitat dels biomarcadors cardiovasculars, fins i tot en serveis d’urgències o centres d’atenció primària, s’analitza si la seva capacitat per confirmar o descartar la preeclàmpsia és comparable a la de la ràtio dels factors angiogènics, que encara no està implementada de manera generalitzada en centres sanitaris de menor complexitat.La preeclampsia es una complicación grave del embarazo asociada a una elevada morbimortalidad tanto materna como fetal. Se caracteriza por una disfunción placentaria mediada por una angiogénesis deficiente, mecanismo que también está implicado en otras entidades como la restricción de crecimiento intrauterino y el parto pretérmino espontáneo. Tradicionalmente se consideraba que la preeclampsia se resolvía tras el parto; sin embargo, cada vez existe mayor evidencia de su asociación con riesgos para la salud a largo plazo, tanto en la madre como en la descendencia.
La relación entre preeclampsia y enfermedad cardiovascular materna en etapas posteriores de la vida ha sido ampliamente documentada en estudios epidemiológicos, aunque los mecanismos fisiopatológicos que conectan ambas entidades no están bien establecidos. Algunos autores plantean que el desarrollo de la preeclampsia puede deberse a una adaptación cardiovascular inadecuada al embarazo. Otros, en cambio, proponen que es la preeclampsia la que induce daño cardiovascular, a través del estrés hemodinámico generado por las elevadas demandas fetales en un entorno placentario ineficaz, así como por la liberación sistémica de factores oxidativos e inflamatorios originados en la placenta, capaces de provocar daño endotelial.
Esta disfunción cardiovascular parece ser aún más marcada cuando la preeclampsia se acompaña de restricción de crecimiento intrauterino, lo que sugiere una interacción entre la gravedad de la disfunción placentaria y la capacidad de adaptación del sistema cardiovascular materno.
Considerando que ambos mecanismos podrían coexistir y contribuir conjuntamente a los distintos fenotipos de preeclampsia, el presente estudio propone la medición tanto de factores angiogénicos, indicativos de disfunción placentaria, como de biomarcadores relacionados con enfermedad cardiovascular y metabólica previamente asociados a la preeclampsia, a lo largo de los tres trimestres del embarazo.
Los resultados obtenidos permiten establecer una relación entre las complicaciones placentarias y los biomarcadores de disfunción cardiovascular y metabólica, lo que sugiere la existencia de alteraciones cardiovasculares tanto en el primer como en el tercer trimestre del embarazo.
Asimismo, se demuestra la utilidad de estos biomarcadores en la predicción de complicaciones placentarias como la preeclampsia o restricción de crecimiento intrauterino. A través de modelos de regresión logística, se evalúa si la medición de estos biomarcadores en el primer trimestre del embarazo aporta capacidad predictiva adicional a modelos basados en factores de riesgo maternos y parámetros ecográficos.
Finalmente, dada la amplia disponibilidad de los biomarcadores cardiovasculares, incluso en servicios de urgencias o centros de atención primaria, se analiza si su capacidad para confirmar o descartar la preeclampsia es comparable a la de la ratio de los factores angiogénicos, que aún no se encuentra implementada de forma generalizada en centros sanitarios de menor complejidad.Preeclampsia is a severe complication of pregnancy associated with significant maternal and fetal morbidity and mortality. It is characterized by placental dysfunction caused by impaired formation of new blood vessels in the placenta, a mechanism that also plays a role in conditions such as intrauterine growth restriction and spontaneous preterm birth. Although preeclampsia was traditionally thought to resolve after delivery, growing evidence supports its association with long-term health risks for both the mother and her child.
The relationship between preeclampsia and maternal cardiovascular disease in later life has been well documented in epidemiological studies, although the underlying physiological and pathological mechanisms are still not fully understood. Some authors suggest that preeclampsia may result from an inadequate cardiovascular adaptation to the demands of pregnancy, while others propose that the condition itself induces cardiovascular damage. This damage may be caused by the hemodynamic stress resulting from increased fetal demands in the context of inefficient placental function, as well as by the systemic release of oxidative and inflammatory substances originating from the placenta that contribute to dysfunction of the endothelial lining of blood vessels.
Cardiovascular impairment appears to be even more pronounced when preeclampsia is accompanied by restricted fetal growth, which suggests an interaction between the severity of placental dysfunction and the ability of the maternal cardiovascular system to adapt. Considering that both mechanisms may coexist and jointly contribute to the various clinical forms of preeclampsia, the present study proposes measuring both angiogenesis-related factors, which indicate placental dysfunction, and biomarkers associated with cardiovascular and metabolic diseases that have previously been linked to preeclampsia, across all three trimesters of pregnancy.
The results reveal a relationship between placental complications and biomarkers of cardiovascular and metabolic dysfunction, suggesting that such alterations may already be present in early pregnancy and persist into the later stages.
Furthermore, the study demonstrates the usefulness of these biomarkers in predicting complications of placental origin such as preeclampsia and restricted fetal growth. Using statistical models, it evaluates whether measuring these biomarkers in the first trimester of pregnancy provides additional predictive value when compared to models based only on maternal risk factors and ultrasound measurements.
Finally, given the wide availability of cardiovascular biomarkers, even in emergency departments and primary care settings, the study assesses whether their effectiveness in confirming or ruling out preeclampsia is comparable to that of the angiogenesis factor ratio, which is not yet routinely used in lower-complexity healthcare facilities.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicin
Precision tolerance: antigen-specific phosphatidylserine-liposome based platform for autoimmune diseases
Get PDFLa pèrdua de la tolerància immunològica és un factor clau en el desenvolupament de les malalties autoimmunes, la prevalença de les quals continua en augment i afecta actualment al 5–10 % de la població mundial. Les estratègies terapèutiques convencionals se centren en l'alleujament simptomàtic, teràpies substitutives o la immunosupressió d'ampli espectre. No obstant això, aquests enfocaments no aborden la disfunció immunològica subjacent i s'associen a greus efectes adversos. A pesar que els recents avanços han donat lloc a estratègies prometedores, persisteix una necessitat de desenvolupar teràpies segures i específiques enfront d'autoantígens capaços de restablir una tolerància immunològica duradora. Aquest treball explora una plataforma inmunoterapèutica basada en la biomimètica del mecanisme d'eliminació de cèl·lules apoptòtiques. Es van dissenyar liposomes enriquits en fosfatidilserina (PS) que encapsulen autoantígens rellevants per a la malaltia, amb l'objectiu d'induir tolerància específica enfront de l'antigen i restablir l'homeòstasi immunològica. Estudis previs han demostrat l'adaptabilitat d'aquest enfocament a diferents respostes autoimmunitàries, contribuint a la reinducció de la tolerància en models murins de diabetis tipus 1 (T1D) i esclerosi múltiple. A més, cèl·lules dendrítiques (DCs) derivades de pacients amb T1D van mostrar un fenotip tolerogènic i una modulació funcional després del tractament.
La hipòtesi d'aquest treball és que la immunoteràpia basada en PS-liposomes pot restablir de manera segura i eficaç la tolerància específica enfront d'antígens en diverses malalties autoimmunitàries, mitjançant la inducció d'un perfil tolerogènic en les cèl·lules immunitàries. L'objectiu principal va ser aprofundir en la comprensió del mecanisme d'acció d'aquesta immunoteràpia, amb la finalitat de dissenyar l'enfocament més adequat que garanteixi la seva eficàcia i seguretat. Per a això, es van encapsular amb èxit diferents autoantígens en els PS-liposomes. Els estudis de biodistribució realitzats en models murins, van identificar la via intravenosa (i.v.) com la més rellevant des del punt de vista clínic, per la seva ràpida distribució sistèmica i la seva acumulació específica en òrgans immunològicament rellevants. Amb la finalitat de demostrar una modulació antigen-específica, es van tractar ratolins transgènics BDC2.5mi amb PS-liposomes encapsulant el pèptid 2.5mi. Als quatre dies de tractament, es va observar una expansió significativa de cèl·lules T reguladores convencionals i no convencionals específiques de l'antigen, així com de subconjunts de cèl·lules B reguladores. Per a avaluar la rellevància translacional, es van utilitzar cèl·lules mononuclears de sang perifèrica de pacients amb Miastènia greu i Artritis Reumatoide per a diferenciar monòcits en cèl·lules dendrítiques. Així mateix, es van aïllar i van diferenciar monòcits del líquid sinovial. Aquestes DCs humanes van internalitzar eficaçment els PS-liposomes i, després de la seva captació, van adquirir un fenotip tolerogènic. Així mateix, la captació de liposomes i el seu processament va conduir a la presentació d'antigen encapsulat a través de molècules del MHC de classe II. En coherència amb això, les DCs toleritzades van mostrar una funcionalitat tolerogènica específica de l'antigen, inhibint la proliferació autòloga de limfòcits T CD4⁺ i CD8⁺. D'altra banda, cèl·lules B humanes també van demostrar la capacitat d'internalitzar PS-liposomes fluorescents. Després de la captació, aquestes cèl·lules van produir majors nivells de les citocines antiinflamatòries IL-10 i TGF-β en comparació amb les cèl·lules B incapaces d'interactuar. Finalment, per a abordar la seguretat de l'administració i.v. en humans, es van realitzar assajos de hemocompatibilitat i anàlisis de citocines associades a la síndrome d'alliberament de citocines, obtenint-se resultats favorables. A més, es va desenvolupar un assaig de potència robust i reproduïble capaç d'avaluar l'activitat biològica de cada lot de PS-liposomes. En conjunt, aquests resultats recolzen la viabilitat clínica de la plataforma, destacant la seva capacitat per a induir tolerància específica enfront d'antígens, modular respostes immunitàries tant en models murins com en humans, i mantenir un perfil de seguretat favorable.La pérdida de la tolerancia inmunológica es un factor clave en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes, cuya prevalencia continúa en aumento y afecta actualmente al 5–10 % de la población mundial. Las estrategias terapéuticas convencionales se centran en el alivio sintomático, terapias sustitutivas o la inmunosupresión de amplio espectro. Sin embargo, estos enfoques no abordan la disfunción inmunológica subyacente y se asocian a graves efectos adversos. A pesar de que los recientes avances han dado lugar a estrategias prometedoras, persiste una necesidad de desarrollar terapias seguras y específicas frente a autoantígenos capaces de restablecer una tolerancia inmunológica duradera. Este trabajo explora una plataforma inmunoterapéutica basada en la biomimética del mecanismo de eliminación de células apoptóticas. Se diseñaron liposomas enriquecidos en fosfatidilserina (PS) que encapsulan autoantígenos relevantes para la enfermedad, con el objetivo de inducir tolerancia específica frente al antígeno y restablecer la homeostasis inmunológica. Estudios previos han demostrado la adaptabilidad de este enfoque a distintas respuestas autoinmunitarias, contribuyendo a la reinducción de la tolerancia en modelos murinos de diabetes tipo 1 (T1D) y esclerosis múltiple (EM). Además, células dendríticas (DCs) derivadas de pacientes con T1D mostraron un fenotipo tolerogénico y una modulación funcional tras el tratamiento.
La hipótesis de este trabajo es que la inmunoterapia basada en PS-liposomas puede restablecer de manera segura y eficaz la tolerancia específica frente a antígenos en diversas enfermedades autoinmunitarias, mediante la inducción de un perfil tolerogénico en las células inmunitarias. El objetivo principal fue profundizar en la comprensión del mecanismo de acción de esta inmunoterapia, con el fin de diseñar el enfoque más adecuado que garantice su eficacia y seguridad. Para ello, se encapsularon con éxito diferentes autoantígenos en los PS-liposomas. Los estudios de biodistribución realizados en modelos murinos, identificaron la vía intravenosa (i.v.) como la más relevante desde el punto de vista clínico, por su rápida distribución sistémica y su acumulación específica en órganos inmunológicamente relevantes. Con el fin de demostrar una modulación antígeno-específica, se trataron ratones transgénicos BDC2.5mi con PS-liposomas encapsulando el péptido 2.5mi. A los cuatro días de tratamiento, se observó una expansión significativa de células T reguladoras convencionales y no convencionales específicas del antígeno, así como de subconjuntos de células B reguladoras. Para evaluar la relevancia traslacional, se utilizaron células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de pacientes con Miastenia Gravis (MG) y Artritis Reumatoide (AR) para diferenciar monocitos en células dendríticas. Asimismo, se aislaron y diferenciaron monocitos del líquido sinovial. Estas DCs humanas internalizaron eficazmente los PS-liposomas y, tras su captación, adquirieron un fenotipo tolerogénico. Así mismo, la captación de liposomas y su procesamiento condujo a la presentación de antígeno encapsulado a través de moléculas del MHC de clase II. En coherencia con ello, las DCs tolerizadas mostraron una funcionalidad tolerogénica específica del antígeno, inhibiendo la proliferación autóloga de linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺. Por otro lado, células B humanas también demostraron la capacidad de internalizar PS-liposomas marcados fluorescentemente. Tras la captación, estas células produjeron mayores niveles de las citoquinas antiinflamatorias IL-10 y TGF-β en comparación con las células B incapaces de interactuar. Finalmente, para abordar la seguridad de la administración i.v. en humanos, se realizaron ensayos de hemocompatibilidad y análisis de citoquinas asociadas al síndrome de liberación de citoquinas, obteniéndose resultados favorables. Además, se desarrolló un ensayo de potencia robusto y reproducible capaz de evaluar la actividad biológica de cada lote de PS-liposomas. En conjunto, estos resultados respaldan la viabilidad clínica de la plataforma, destacando su capacidad para inducir tolerancia específica frente a antígenos, modular respuestas inmunitarias tanto en modelos murinos como en humanos, y mantener un perfil de seguridad favorable.The breakdown of the immune tolerance drives the development of autoimmune diseases, the prevalence of which is steadily rising and currently affects an estimated 5–10% of the global population. Conventional therapeutic strategies predominantly focus on symptomatic relief, replacement therapies, or broad-spectrum immunosuppression. These approaches fail to address the underlying immunological dysregulation and are often associated with significant adverse effects. While recent advances in immunotherapy have yielded promising strategies to modulate autoimmune responses, a critical need remains for safe antigen-specific approaches capable of restoring long-lasting immune tolerance. This doctoral work explores an innovative immunotherapeutic platform based on the biomimicry of apoptotic cell clearance mechanism. Specifically, phosphatidylserine (PS)-enriched liposomes encapsulating disease-relevant autoantigens were engineered to induce antigen-specific immune tolerance and restore homeostasis in autoimmune settings. Previous studies have demonstrated the adaptability of this approach to different autoimmune responses contributing to the safe long-tern re-establishment of tolerance in the T1D and MS murine models. Furthermore, human dendritic cells (DCs) derived from T1D patients exhibited a tolerogenic phenotype and functional modulation following uptake of insulin-loaded PS-liposomes.
The central hypothesis of this work is that PS-liposome-based immunotherapy can safely and effectively restore antigen-specific tolerance in several antigen-driven autoimmune disorders by modulating interacting immune cells toward a tolerogenic state. The main objective was to gain an in-depth understanding of how the immunotherapy works to design the best approach to ensure efficacy and safety in the future clinical trial. To this end, different autoantigens were successfully encapsulated within PS-liposomes. Biodistribution studies in murine models using various administration routes identified intravenous (i.v.) delivery as the most clinically relevant, owing to its rapid systemic distribution and targeted accumulation in immunologically significant organs such as the liver and spleen, where professional phagocytes efficiently internalized the liposomes. To demonstrate antigen-specific immune modulation, transgenic BDC2.5mi mice were treated with PS-liposomes encapsulating the 2.5mi peptide. After four days, there was a notable expansion of antigen-specific conventional and non-conventional regulatory T cells, as well as regulatory B cell subsets. By day thirteen, the therapy also induced antigen-specific exhausted and anergic T cells, suggesting its potential to promote long-term immune tolerance. To assess translational relevance, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with Myasthenia Gravis (MG) and Rheumatoid Arthritis (RA) were used to differentiate monocytes into DCs. Additionally, putative monocytes from the synovial fluid were also isolated and differentiated. These human DCs effectively internalized PS-liposomes and, upon uptake, exhibited a tolerogenic phenotype characterized by upregulation of PS receptors, HLA-DR, chemokine receptors, and key tolerogenic markers such as DC-SIGN and PD-L1, alongside a downregulation of costimulatory molecules such as CD86 and CD54. Notably, PS-liposome uptake also led to antigen processing and presentation via MHC class II molecules. In line with this, tolerised DCs presented antigen-specific tolerogenic functionality impairing the autologous CD4+ and CD8+ T cell. Moreover, human B cells also demonstrated the ability to internalize fluorescently labelled PS-liposomes. These cells subsequently produced elevated levels of the anti-inflammatory cytokines IL-10 and TGF-β compared to non-interacting B cells, further supporting the tolerogenic potential of the platform. Finally, to address the safety of the i.v. administration into humans, hemocompatibility assays and cytokine release syndrome (CRS)-associated cytokine profiling were performed yielding favourable safety outcomes. Additionally, a robust and reproducible potency assay was developed to evaluate the biological activity of each PS-liposome batch, providing a critical quality control tool for translational development. Collectively, these findings support the clinical translation of PS-liposome platform, highlighting its capacity to induce antigen-specific tolerance, modulate immune responses in both murine and human systems, and maintain a favourable safety profile.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Immunologia Avançad
Constitución, tercera edad y sistema de pensiones en el Perú
Get PDFLa investigació Constitució, tercera edat i sistema de pensions al Perú aborda dos aspectes transcendentals relacionats a la gent gran. A la primera part es configura el paràmetre de constitucionalitat del dret fonamental de l'adult major a rebre una protecció especial a partir d'un estudi detallat del que regula la Constitució Política del Perú, els criteris interpretatius emanats de la jurisprudència del Tribunal Constitucional del Perú, dels tractats internacionals de Drets Humans i dels estàndards emesos per la Cort Interamericana de Dret declarar la responsabilitat internacional dels Estats.
Aquesta primera part es complementa, per una banda, amb la presentació d'estadístiques i dades de les Nacions Unides i de l'Institut Nacional d'Estadística i Informàtica del Perú (INEI) que aproximen el fenomen de l'envelliment mundial i nacional, respectivament, i d'altra banda, amb l'exposició de documents, plans internacionals, cartes i declaracions no vinculants de les Nacions Unides, de la Comissió Organització dels Estats Americans (OEA) els quals permeten aprofundir una aproximació a aquest fenomen.
A la segona part de la investigació, es configura el paràmetre de constitucionalitat del dret fonamental a la pensió sota la mateixa perspectiva. És a dir, com a dret autònom i com a forma de materialitzar el dret de les persones adultes grans a una protecció especial. Es complementa amb l'estudi de la realitat previsional de les persones adultes grans al Perú amb estadístiques dels beneficiaris de les pensions i amb el desenvolupament de l'actual sistema legal de pensions del règim públic i privat.La investigación Constitución, tercera edad y sistema de pensiones en el Perú aborda dos aspectos trascendentales relacionados a las personas mayores. En la primera parte se configura el parámetro de constitucionalidad del derecho fundamental del adulto mayor a recibir una protección especial a partir de un estudio detallado de lo regulado por la Constitución Política del Perú, los criterios interpretativos emanados de la jurisprudencia del Tribunal Constitucional del Perú, de los tratados internacionales de Derechos Humanos y de los estándares emitidos por la Corte Interamericana de Derechos Humanos en el marco de su función contenciosa y consultiva al momento de declarar la responsabilidad internacional de los Estados.
Dicha primera parte se complementa, por un lado, con la presentación de estadísticas y datos de las Naciones Unidas y del Instituto Nacional de Estadística e Informática del Perú (INEI) que aproximan al fenómeno del envejecimiento mundial y nacional, respectivamente, y por otro lado, con la exposición de documentos, planes internacionales, cartas y declaraciones no vinculantes de las Naciones Unidas, de la Comisión Económica para América Latina y el Caribe (CEPAL) y de la Organización de los Estados Americanos (OEA) los cuales permiten profundizar una aproximación a dicho fenómeno.
En la segunda parte de la investigación, se configura el parámetro de constitucionalidad del derecho fundamental a la pensión bajo la misma perspectiva. Es decir, como derecho autónomo y como forma de materializar el derecho de las personas adulto mayores a una protección especial. Se complementa con el estudio de la realidad previsional de las personas adultas mayores en el Perú con estadísticas de los beneficiarios de las pensiones y con el desarrollo del actual sistema legal de pensiones del régimen público y privado.The research "Constitution, Old Age, and the Pension System in Peru" addresses two key aspects related to older persons. The first section establishes the constitutionality of the fundamental right of older persons to special protection based on a detailed study of the provisions of the Peruvian Constitution, the interpretive criteria derived from the jurisprudence of the Constitutional Court of Peru, international human rights treaties, and the standards issued by the Inter-American Court of Human Rights within the framework of its contentious and advisory function in declaring the international responsibility of States.
This first part is complemented, on the one hand, by the presentation of statistics and data from the United Nations and the National Institute of Statistics and Informatics of Peru (INEI) that approximate the phenomenon of global and national aging, respectively, and on the other hand, by the presentation of documents, international plans, letters and non-binding declarations from the United Nations, the Economic Commission for Latin America and the Caribbean (ECLAC) and the Organization of American States (OAS) which allow a deeper approach to this phenomenon.
En la segunda parte de la investigación, se configura el parámetro de constitucionalidad del derecho fundamental a la pensión bajo la misma perspectiva. Es decir, como derecho autónomo y como forma de materializar el derecho de las personas adulto mayores a una protección especial. Se complementa con el estudio de la realidad previsional de las personas adultas mayores en el Perú con estadísticas de los beneficiarios de las pensiones y con el desarrollo del actual sistema legal de pensiones del régimen público y privado.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Dre