1826 research outputs found
Sort by
The Culicoides species of the subgenus Avaritia (Diptera : Ceratopogonidae) : systematic and taxonomic revision of the world fauna species of interest in Orbivirus transmission
No full textAutrefois, la systématique se limitait à une approche classificatoire de la diversité, les rangs reflétant des
rapprochements morphologiques. Actuellement, la systématique cherche à expliciter les raisons de cette
diversité, c’est à dire l’évolution des espèces dans l’espace et dans le temps. Dans un contexte de maladie
vectorielle émergente, les espèces du sous-genre Avaritia (Diptera : Ceratopogonidae, genre Culicoides), sont
particulièrement impliquées dans la transmission de certains virus (Reoviridae : Orbivirus). Nous proposons ici
une révision systématique et taxonomique des espèces du sous-genre Avaritia à l’échelle mondiale aboutissant à
un schéma de classification basé sur l’évolution de l’histoire de vie de ces espèces, ainsi que le développement
des outils morphologiques et moléculaires permettant leurs identifications.
Une clé d’identification interactive des espèces de Culicoides de la région Ouest paléarctique (IIKC) richement
illustrée, a été développée sur une centaine de taxons et validée par six utilisateurs. Un site internet dédié
http://www.iikculicoides.net/ permet de naviguer dans la base de données illustrée, d’identifier en ligne, et de
télécharger gratuitement l’application. La limitation de ce type d’outil inhérente à la morphologie même des
espèces cryptiques, nous a conduit à développer et valider une PCR quantitative capable d’estimer
simultanément avec précision l’abondance relative de deux espèces cryptiques, C. (Avaritia) obsoletus et
C. (A.) scoticus, pouvant être présentes ensemble dans des lots de spécimens mélangés. L’approche mondiale et
la base multi-marqueurs de la phylogénie moléculaire réalisée ont permis, (1) de démontrer la monophylie du
sous-genre Avaritia, (2) de mettre en évidence la présence de quatre clades monophylétiques correspondants au
groupes d’espèces : Obsoletus, Grahami, Boophagus et Imicola, (3) de réviser la taxonomie et les caractères
discriminants des espèces au sein de ces groupes et, (4) de poser clairement une hypothèse évolutive quant à la
position des espèces du groupe Orientalis dans ce schéma phylogénétique.
Adaptés à une utilisation en routine à l’échelle d’un réseau de surveillance entomologique, les outils
morphologiques et moléculaires développés permettent d’évaluer la dynamique spatio-temporelle des vecteurs.
Cette thèse constitue une contribution à la révision systématique et taxonomique du genre Culicoides dans son
ensemble, révision qui demeure nécessaire et incontournable pour la compréhension de la biologie des espèces et
notamment des espèces vectrices de pathogènes.In the past, systematics was limited to a classificatory approach of diversity, ranks being based on a close morphology. Nowadays, systematics aims to understand the reasons for this diversity, i.e. to species evolution in space and time. Talking about vector transmitted emerging diseases, the species belonging to the subgenus
Avaritia (Diptera: Ceratopogonidae, genus Culicoides), are particularly involved in the transmission of
Orbiviruses (Family: Reoviridae). We revised the systematic and the taxonomy of the species belonging to the
subgenus Avaritia at a world scale to propose a classification scheme based on the species life history, and
developed morphological and molecular tools for their identification.
An interactive identification key of the Culicoides species of the West palaearctic region (IIKC), richly
illustrated, was developed based on one hundred species or so and validated by six users. A dedicated website
http://www.iikculicoides.net/ allows users, to browse the illustrated database, to identify online, and to download
the free software. The development of these tools unfortunately limited by the inherent close morphology of the
cryptic species leads us to develop and to validate a quantitative PCR able to estimate simultaneously the relative
abundance of the both cryptic species, C. (Avaritia) obsoletus and C. (A.) scoticus, in mixed samples where both
species are present. The world-wide scale and the multi-gene based molecular phylogeny implemented have
shown that: (1) the subgenus Avaritia was monophyletic, (2) four monophyletic clades within the subgenus
represented by the groups: Obsoletus, Grahami, Boophagus and Imicola, (3) a taxonomic revision of the
discriminant characters within groups between species and, (4) an evolutive hypothesis for the position of the
Orientalis group into the phylogenetic scheme.
In order to look at vector spatiotemporal dynamics, both morphological and molecular tools were designed to be
used at the scale of entomological surveillance networks. This thesis is a contribution to the systematic and the
taxonomic revision of the genus Culicoides as a whole. Such kind of revision remains necessary and must be
addressed to a better knowledge of the species biology particularly species involved in pathogens transmission
Strain coupling versus decoupling of mantle and crust duringorogenesis
No full textCe manuscrit de thèse est formé de trois principaux chapitres qui utilisent différentes techniques et répondent aux différentes questions liées à l’origine des corps de péridotites et de leur comportement dans la croûte. Le premier chapitre est consacré à la géochimie et à la pétrogenèse des péridotites avec un modèle d’origine des roches encaissantes pré- et synorogénique. Le deuxième chapitre correspond à une étude combinée structurale et pétrophysique du massif de Mohelno dans le but d’expliquer le comportement mécanique des « nappes de charriage» de péridotites dans le cadre de l’évolution polyphasée de la racine orogénique. Le troisième chapitre traite du développement de la serpentinisation et de l’anisotropie de susceptibilité magnétique dans les niveaux crustaux supérieurs pendant les derniers stades d’exhumation. Finalement, le dernier chapitre est un résumé des résultats obtenus jusqu’à présent combinés avec de nouvelles données pétrologiques et une perspective de modèle géotectonique à grande échelle de la branche orientale de la croûte inférieure orogénique du massif de Bohême. En conclusion, il est montré que l’incorporation de fragments de péridotites dans la croûte inférieure chaude et leur exhumation conjointe se déroule lors d’un cycle tectonique indépendant au sein d’un flux chenalisé à la marge orientale de l’orogène. Il est finalement suggéré que le manteau à la base de la croûte orogénique épaissie est déformable, probablement affecté par des zones de cisaillement hétérogènes et qu’il « ajuste » ses fabriques aux déformations situé dans le système orogénique situé juste au dessus.his thesis consists of three principal chapters responding to different questions related to peridotite origin and their behavior in crust. The first chapter deals with geochemistry and petrogenesis of peridotite together with a model of origin of host rock before orogenesis. Chapter is focused on the geochemical, petrogenetic and geochronological investigations of one of the most prominent lower crustal complex in the core of Variscan orogen – the Náměšť Granulite Massif (Bohemian Massif). This chapter is specifically dealing with a new set of whole-rock geochemical data, petrophysical properties of the rocks and (SHRIMP) U-Pb zircon in situ dating of mineral fabrics in granulites. The next chapter deals with combined structural and petrofabric study of Mohelno peridotite and attempt to explain mechanical behavior of peridotite thrust sheet in the frame of polyphase tectonic history of continental root. Our dataset shows mechanical coupling between peridotite sheet and host granulite, pointing to relatively low rheological contrast between upper-mantle and lower-crustal rocks in lower crust conditions. The third chapter is devoted to analysis of development of serpentinisation and AMS fabric in shallow crustal levels during final exhumation stages. An attempt is made to understand magnetic fabric from this highly serpentinized peridotite, its link to the olivine and pyroxene microstructure and tectonic evolution of the whole area. Finally, the last part are general conclusions of so far achieved results combined with some new petrological data and a perspective of large scale geotectonic model of the eastern branch of the Bohemian Massif orogenic lower crust
Smart polymeric coastings for biocatalysis and drug delivery applications
No full textCette thèse se situe dans le domaine des matériaux dits intelligents et plus généralement dans celui des biomatériaux. Elle décrit d’abord la conception de nouveaux systèmes biocatalytiques mécanosensibles basés sur des films multicouches de polyélectrolytes. Un premier système est constitué d’une strate réservoir chargée d'enzymes et recouverte d’une strate barrière. Le substrat enzymatique mis au contact du film ne permet pas d'amorcer une activité biocatalytique, grâce à l’efficacité de la strate barrière. Lorsqu'un étirement longitudinal est appliqué au film, le processus biocatalytique démarre suite à l’exposition des
enzymes à l'interface film/solution. Le deuxième système étudié possède une architecture similaire mais les
substrats enzymatiques sont cette fois-ci dans le réservoir et les enzymes sont adsorbées sur la barrière.
L’étirement du film induit une réaction catalytique mais également la libération des produits obtenus. Le
dernier système vise à permettre la manipulation de molécules uniques à l’aide de matériaux mécanosensibles : le but est de déformer des enzymes fixées de façon covalente dans une matrice en étirant cette dernière. Une première méthode repose sur la réticulation de films multicouches et une seconde sur l’utilisation d’hydrogels.
Une autre étude concerne la dynamique de perméation de protéines dans un film multicouche de polyélectrolytes à croissance exponentielle. La quantité de protéines chargées dans ces films est modulable et peut atteindre des concentrations très importantes. De plus, il existe une forte corrélation entre la concentration de protéines dans le film et leurs propriétés de diffusion et de libération.This PhD work is about mechanosensitive smart materials and concerns the biomaterials field. It first deals with the development of mechanosensitive biocatalytic polymeric coatings based on polyelectrolyte multilayers. The first one is made from a reservoir filled with enzymes and capped with a barrier. There is no biocatalytic activity at rest when a substrate solution is in contact, thanks to the
efficiency of the barrier. The reaction can be activated by a stretch, through exhibition of the enzymes on top of the film. A second system has a similar architecture, but here the reservoir contains enzymatic substrates and enzymes are deposited on top of the barrier. In this case, stretching the system triggers a “reactive” release of the obtained products: it allows the substrates to cross the barrier so to meet the enzymes located on top, leading to production and release of the products. The last system links both
concepts of manipulation of single molecules and mechanosensitive materials: the goal is to unfold enzymes covalently bound in a polymeric matrix by stretching it macroscopically. Two solutions were proposed : either reticulation of polyelectrolyte films is used as main concept, or it involves the fabrication of hydrogels.
The second part of the work is about the study of loading, diffusion and spontaneous release of proteins in an exponentially growing polyelectrolyte film. It is shown that it is possible to modulate the concentration of proteins within the film and to reach high amounts. A strong correlation has also been found between the concentration, the mobility and the release rate
Multi-level parcellation and analysis of fMRI data. Application to the study of brain functional networks
No full textDurant les dernières décennies, l'IRM fonctionnelle a permis de cartographier les différentes fonctions cérébrales et, plus récemment, d'identifier les réseaux fonctionnels qui décrivent les interactions qui peuvent s'établir entre régions cérébrales, proches ou distantes, lors de l'exécution d'une tâche cognitive. Pour identifier ces réseaux, une stratégie récente repose sur une parcellisation préliminaire du cerveau en régions fonctionnellement homogènes, puis sur l'identification des réseaux fonctionnels significatifs depuis une mesure des interactions entre l'ensemble des régions. Ainsi, la première partie de cette thèse propose une nouvelle méthode de parcellisation du cerveau en régions fonctionnellement homogènes. La méthode proposée est exploratoire et multi-niveaux : elle fournit plusieurs niveaux de parcellisation, et nous avons montré que les régions définies par notre méthode se superposent de manière satisfaisante aux structures anatomiques du cortex. Dans la deuxième partie de la thèse, nous avons proposé une méthode originale d'identification des réseaux fonctionnels. L'approche développée permet la significativité des réseaux étant donné leur taille et le seuil utilisé pour leur détection. Une telle approche permet de détecter des réseaux de faible taille qui impliquent des liens très significatifs, et également des réseaux plus grands impliquant des liens moins significatifs. Enfin, nous avons développé une approche permettant de classer les réseaux obtenus, de manière à réaliser une étude de groupe. L'information disponible sur l'ensemble des sujets permet alors de définir des classes qui synthétisent les caractéristiques des réseaux les plus partagés au sein d'une population de sujets.Over the last decade, functional MRI has emerged as a widely used tool for mapping functions of the brain.
More recently, it has been used for identifying networks of cerebral connectivity that represent the interactions between different brain areas. In this context, a recent strategy is based on a preliminary parcellation of the brain into functional regions, and then identifying functional networks from a measurement of interactions between each area. The first part of this thesis describes a novel approach for parcellation that produces regions that are homogeneous at several levels. These regions are shown to be consistent with the anatomical landmarks of the processed subjects. In the second part, we propose a new family of statistics to identify significant networks of functional connectivity. This approach enables the detection of small, strongly-connected networks as well as larger networks that involve weaker interactions. Finally, within a classification framework, we developed a group-level study, producing networks that synthesize characteristics of functional networks across the population under study
Molecular mechanism of the hepatitis C vitus core protein chaperone properties : physicochemical investigation by fluorescence and surface plasmon resonance
No full textLa protéine core de virus de l’hépatite C (HCV) est l’une des dix protéines codées par l’ARN génomique de 9.6kb du virus. C’est une protéine chaperonne multifonctionnelle impliquée dans plusieurs processus viraux comme la prolifération cellulaire, la différentiation, l’encapsidation de l’ARN, la formation de la nucléocapside, et la variabilité génétique. Grâce à ses propriétés de chaperonne, le domaine D1 dimérise la région 3’ non traduite (3’UTR) de l’ARN génomique. Cependant le mécanisme de cette activité chaperonne ainsi que l’interaction entre la protéine Core et différents oligonucléotides de la partie 3’ de l’ARN restent inconnus. Dans ce but, nous avons utilisé différentes approches de fluorescence et la
résonance plasmonique de surface. Ainsi, en utilisant le peptide D1, correspondant à un fragment de la protéine core, ainsi que plusieurs dérivés de ce peptide nous avons caractérisé les paramètres de l’interaction et montré que la protéine core se lie spécifiquement aux oligonucléotides en tige-boucle de la partie 3’. Ensuite, nous avons suivi la conformation de ces oligonucléotides et montré que la protéine core n’est pas capable de déstabiliser leur
structure secondaire. Enfin, nous avons décrit au niveau moléculaire le mécanisme permettant à la protéine core d’hybrider des oligonucléotides complémentaires et montré que la cinétique d’hybridation repose sur une réaction à deux étapes impliquant un contact boucle-boucle. Ce
travail devrait nous permettre de mieux comprendre le rôle de la protéine core lors de l’encapsidation et la transcription de l’ARN et notamment dans les mécanismes de
recombinaison expliquant les variations génétiques du virus.Open reading frame (ORF) of 9.6kb HCV genomic RNA encodes at least 10 proteins, 4 structural and 6 non-structural, during translation process. The core is one of those 4 structural proteins and considered as a multifunctional chaperone involving in several viral processes like cell proliferation, differentiation, RNA packaging, nucleocapsid formation and recombinant genetic variability. With the virtue of its chaperone properties, Domain D1 dimerises the 3’ untranslated region (3’ UTR) of the genomic RNA. However, the mechanism of the core chaperone activity in the dimerisation of the genomic RNA and in binding with its
target nucleic acids are still unknown and were investigated in this present project. To reach this objective, we used fluorescence and surface plasmon resonance (SPR) techniques. By using the native D1 domain and peptides derived from this domain, we first characterized the binding parameters and the conformational changes associated with the binding of these peptides to the native and mutated sequences from HCV 3’ UTR sequences. Next, we investigated the destabilization of model and HCV ODNs secondary structure by the D1 domain and its mutants and found that core peptides only marginally destabilise the secondary structures of ODNs. In a last step, we described the molecular mechanisms of the core chaperone properties based on the hybridization kinetics of various HCV and model oligonucleotides. These chaperone properties of core are thought to intervene in processes like the encapsidation, the synthesis of the complementary strand of the genomic RNA and the recombination mechanisms participating to the genetic variability of the virus
Thin film coatings using simultaneous spraying of organic compounds in electrostatic interaction.
No full textLa pulvérisation simultanée sur une surface solide de deux composés (organique ou inorganique) qui, en présence l'un de l'autre, interagissent spontanément, conduit à la formation de nouveaux revêtements de films minces. Ce procédé, issu du dépôt couche-par-couche de polyanions et de polycations, peut constituer, dans certains cas, une alternative intéressante d'un point de vue industriel au dépôt couche par couche car s'effectuant en une seule étape. L’objectif de ce travail était de démontrer la validité de ce concept sur un grand nombre de systèmes, de mettre à jour les règles gouvernant ces constructions et de comprendre les phénomènes mis en jeu lors du procédé. Nos travaux s’articulent autour de trois axes principaux : (i) Nous nous intéressons d’abord aux systèmes polyanion/polycation. Nous étudions l’influence de paramètres tels que les flux pulvérisés de chacun des composés et le pH des solutions de polyélectrolytes sur la vitesse de croissance et la morphologie des films. (ii) Le troisième volet consiste à étendre l'étude des systèmes polyanion/polycation aux systèmes polyélectrolyte/ petite molécule organique multichargée de charge opposée au polyélectrolyte. (iii) Enfin, nous nous penchons sur la pulvérisation simultanée de trois composés. Deux variables permettent alors de contrôler la composition du film : les débits des solutions des différents constituants et, à débit de solution donné, la concentration des solutions.
Cette étude démontre que la pulvérisation simultanée de composés organiques chargés qui interagissent permet non seulement de construire des films fins bien caractérisés mais constitue également un outil précieux pour l'étude des complexes de polyélectrolytes en solution.Simultaneous Spray Coating of Interacting Species (SSCIS) is a new process dedicated to coat substrates with thin organic or inorganic films. This process that emerged from the spray-assisted step-by-step deposition of polyanions and polycations constitutes an industrially interesting alternative because it takes place in one step. The aim of this work was to validate this concept on a large number of organic systems, to establish the rules governing this buildup process and to understand the phenomena underlying the process. This work is divided into three parts : (i) First, we focus our studies on polyanion/polycation systems. We investigate the influence of parameters such as the flux of the components and the pH on the growth rate and the morphologies of the films. (ii) Next, we extend the study to polyelectrolyte/small multicharged molecule systems. (iii) Finally, we investigate the film buildup by simultaneous spraying of three components. Two variables can be controlled to adjust the composition of the film : the flux of the different solutions and, by keeping the fluxes constant, the concentrations of the different solutions. This study shows that the SSCIS method not only allows to deposit well defined nanoscale coatings, but it also constitutes an ideal tool to investigate polyelectrolyte complexes that form in solution
Identification and analysis of a T-Box regulatory element controlling the expression of the enzymes involved in the tRNA dependent synthesis of asparagine in Clostridium acetobutylicum
No full textCe projet a permis de comprendre au niveau structural et mécanistique le fonctionnement du système d’antiterminaison chez Clostridium acetobutylicum et de conclure que ce mécanisme de régulation de l’expression des gènes est totalement dépendant du contexte physiologique de chaque espèce bactérienne. La redondance des gènes de la synthèse de l’Asn-ARNtAsn chez C. acetobutylicum a permis de révéler un mécanisme complexe de régulation de ces gènes en réponse au stress environnemental et aux changements physiologiques subis par C. acetobutylicum. Ce mécanisme est basé sur
la régulation au niveau transcriptionnel de l’expression des gènes codant pour la voie indirecte de synthèse de l’Asn-tRNAAsn. Durant notre recherche on a montré que cette
régulation est effectuée par un riboswitch de type T-Box spécifique d’un ARN de transfert, l’ARNtAsn. L’utilisation d’une combinaison d’études in vitro et in vivo, a permis de montré une ambigüité dans l’usage du codon au niveau de la «spécifier loop» de cette T-Box. Cette ambigüité permet la reconnaissance des deux espèces d’ARNt; l’ARNtAsn(GUU) et
l’ARNtGlu(UUC). Enfin, la découverte de la synchronisation de 2 riboswitch de type T-Box est une découverte majeure qui permettra une avancée dans la compréhension du rôle de la T-Box dans son contexte cellulaire. Ces découvertes ouvrent la voie à une meilleure compréhension de la régulation des gènes chez les bactéries Gram positives pathogènes qui dans leur grande majorité utilisent ce riboswitch.The T-box control system is a very common mechanism that Gram+ bacteria use to regulate the transcription of a variety of genes, like those involved in tRNA aminoacylation, in response to amino acid starvation. This regulation system is based on the stabilization of an antiterminator structure by the interaction with a cognate
uncharged tRNA. Analysis of Gram+ Clostridium acetobutylicum (Cac) genome revealed an aberrant redundancy for the genes putatively involved in asparagine (Asn) and AsntRNAAsn synthesis. Through our investigations using various approaches, we showed that Cac only uses the indirect pathway to form Asn and Asn-tRNAAsn. We demonstrated that an entire transamidation pathway is organized as an operon under the control of a tRNAAsn-dependent T-Box riboswitch. One of our important findings gave some explanation to the function of this gene redundancy, which might be interconnected to control tRNA-dependent Asn synthesis, which might in turn be involved in controlling Cac metabolic switch from acid to solvent production. Moreover, we gave new exciting explanations on how the T-Box recognizes its cognate tRNA. Our work brought some evidences that a T-Box can use more than one codon to control gene expression and that; therefore, they have more than one tRNA ligand. Finally, we demonstrated that one
antitermination event can be reprogrammed through a synchronization mediated by a protein effector, and guided by another T-Box. Thanks to this process, a T-Box would be
able to adequately respond to the level of two metabolically related amino acids. This finding paves the way for a better understanding of the antitermination mechanism in Gram+ bacteria
Development of new tools and approches to study intrinsically disordered proteins.
No full textLes protéines intrinsèquement désordonnées (IDP), pendant longtemps ignorées, s’avèrent d’un grand intérêt biologique. En effet, malgré leur manque de structure secondaire, ces protéines ont une activité et sont impliquées dans de nombreuses interactions protéine-protéine ou protéine-ligand, notamment en ce qui concerne les maladies neurodégénératives. L'étude des IDP devient un enjeu majeur afin de comprendre cette partie de la biologie, méconnue jusqu'à il y a peu. Malheureusement, une grande majorité des outils développés en biologie pour les protéines repliées ne sont pas applicables aux IDP puisqu'elles supposent la présence d'une structure tertiaire. Bien que de plus en plus de groupes de recherches s'intéressent à ces protéines et aux façons de les étudier, il est nécessaire de créer ou de découvrir de nouveaux moyens d'analyser les IDP. Trois grandes méthodes d'analyse des IDP ont été développées durant cette thèse. Dans un premier temps, nous parlerons de la détermination de la dimension fractale des protéines afin de connaître leur comportement hydrodynamique. Nous avons pour cela utilisé une méthode propre à la chimie des polymères que nous avons appliqué à des peptides polyproline ainsi qu'à une IDP salivaire riche en proline. Dans un deuxième temps, nous décrirons comment prédire ces conformations à partir des déplacements chimiques. Cette réflexion a menée à l’écriture de deux logiciels gratuits RamaDA/RamaDP. Enfin, le dernier point donnera un aperçu de l'étude complète de l’interaction entre une protéine structurée et son partenaire désordonné à partir de multiples données expérimentales, des outils précédents et d'un générateur aléatoire de conformations.Intrinsically disordered proteins (IDP), ignored for a long time, turn out to be of biological interest. Indeed, although they lak of secondary structure, these proteins have an activity and are implicated in numerous protein-protein or protein-ligand interactions, in particular concerning neurodegenerative diseases. The study of IDP becomes a major issue in order to understand this part of biology, unknown until lately. Unfortunately, a vast majority of already developped tools in biology for folded proteins can not be applied to IDP because this tools are based on the presence of secondary structure. Though more and more research groups are interested in these proteins and in the ways of studying them, it is necessary to create or discover new means of analysing IDP. Three important analyse methods of IDP have been developped during this PhD. First, we will talk about the determination of the proteins’ fractal dimension in order to know their hydrodynamic behaviour. We have used a method dedicated to polymers that we have applied on polyproline peptides and on a proline-rich salivary IDP. Then, we will describe how to predict conformations from the protein chemical shifts. This discussion led to the development of two freely available softwares RamaDA/RamaDP. Finally, the last chapter will give an overview of the complete study of the interaction between a folded protein and its disordered partner, thanks to various expérimental data, the previous tools and a random conformation generator
Régulation financière et inégalités
No full textAlors que la relation entre finance et croissance a fait l'objet de nombreuses études,l'influence du développement financier sur les inégalités est un domaine de recherche dans lequel les résultats sont encore largement incertains. La plupart des études existantes se basent sur des mesures quantitatives du développement financier, tel que le ratio du volume de crédit sur le PIB, alors que le contexte institutionnel ou "qualitatif" semble au moins aussi influent que le volume des transactions financières.
Nous utilisons une base de donnée récente du Fond Monétaire International, intituléeNous utilisons une base de donnée récente du Fond Monétaire International, intitulée ''A New Database of Financial Reforms'', et développée par Abiad, Detragiache, et Tressel (2008). Elle code la réglementation financière au travers de sept indices de dérégulation
(contrôle du crédit, barrières à l'entrée, supervision,…). Notre panel comprend 68 pays sur la période 1973-2005. Nous trouvons que tous nos indices de dérégulation sont positivement et très significativement corrélés avec l'indice de Gini. Selon notre coefficient, le mouvement de
dérégulation observé entre 1973 et 2005 serait associé en moyenne à un accroissement de 16% de l'indice de Gini. Nous montrons que la dérégulation bénéficie au revenu relatif du
quintile le plus riche, au détriment des 80% les plus pauvres. Notre hypothèse est que la dérégulation financière, en permettant un fonctionnement plus libre et plus efficace des marchés financiers, accentue leurs effets sur les inégalités. La dérégulation a donc un effet
similaire à celui d'un développement financier quantitatif (nous trouvons également une corrélation positive et très significative entre le ratio "crédit privé/PIB" et l'indice de Gini). Nos résultats montrent également que la dérégulation financière a un effet plus significatif que
le développement quantitatif, ce qui confirme l'importance du contexte institutionnel. Puisque la dérégulation financière conduit aussi à une accélération de la croissance, l'augmentation des inégalités s'explique davantage par un enrichissement des plus riches qu'un
appauvrissement des plus pauvres. Nous faisons l'hypothèse que la dérégulation offre de nouvelles opportunités de croissance aux plus riches, en leur permettant d'emprunter
davantage, d'obtenir de meilleurs salaires en tant que travailleurs qualifiés, ou de tirer des rendements plus larges de leur épargne. Nous confirmons cette hypothèse en montrant que la dérégulation financière a un effet plus inégalitaire dans les économies "à forte valeur ajoutée"
(caractérisées par des rendements croissants et une main d'oeuvre qualifiée)
Assessment of protein kinases as therapeutic targets. Application to the rational design of allosteric covalent inhibitors.
No full textLes protéines kinases sont l’une des familles de cibles thérapeutiques les plus étudiées par l’industrie pharmaceutique. Elles représentent pourtant un défi majeur car beaucoup d’inhibiteurs de kinases sont rejetés des phases cliniques, pour des problèmes de sélectivité ou par manque d’efficacité. Le succès récent d’inhibiteurs covalents de la kinase EGFR laisse à penser que cette nouvelle génération d’inhibiteurs peut résoudre les problèmes précités, en réagissant avec une cystéine peu conservée du site de liaison de l’ATP, ce qui leur confère une très bonne affinité. Afin d’évaluer l’étendue des opportunités pour la conception d’inhibiteurs covalents adressant d’autres membres de la famille, nous avons voulu identifier en automatique les kinases humaines disposant d’une cystéine accessible dans leur site de liaison. Puisque la forme de ce site dépend de la conformation adoptée, nous avons procédé à une étude préliminaire consistant à distinguer les diverses conformations adoptées parmi l’ensemble des structures 3D de kinases disponibles. Une fois ces résultats obtenus, nous avons conçu un inhibiteur susceptible d’inactiver la kinase KIT de manière covalente en réagissant avec une cystéine faiblement conservée et qui n’est accessible que lorsque KIT adopte la conformation inactive « DFG out ». La liaison covalente entre notre inhibiteur et KIT a été validée par spectrométrie de masse. Des tests d’activité sur l’ensemble des kinases ont confirmé l’affinité de cet inhibiteur pour KIT et son très bon profil de sélectivité. De fait, ce travail constitue un référentiel pour la conception d’une nouvelle génération d’inhibiteurs de kinases hautement efficaces et sélectifs.The protein kinase family is one of the most pursued classes of therapeutic targets in the pharmaceutical industry. It is also one of the most challenging families since many kinase inhibitors are rejected from clinical trials, because of either selectivity problems or a lack of efficacy. The recent success of a few covalent inhibitors of EGFR kinase indicates that this new generation of inhibitors could solve both of these problems at the same time, by reacting with an unconserved cysteine residue of the ATP binding site using an electrophilic group attached to the ligand, and providing high affinity. In order to investigate the opportunities for the design of covalent inhibitors addressing other members of the kinase family, our main focus consisted in automatically identifying all human kinases bearing a reactive cysteine in their binding site. Since the shape of the binding site depends on the kinase conformation, we performed a preliminary study to distinguish the different adopted conformations among all the available kinase 3D structures. With our results in hand, we designed a inhibitor liable to covalently bind and inactivate KIT kinase by reacting with a cysteine residue specific to a small kinase subset and accessible only in the inactive “DFG out” kinase conformation that KIT can adopt. The covalent bond between our inhibitor and KIT was confirmed by mass spectrometry. Activity assays on a large panel of kinases confirmed the affinity of this inhibitor for KIT and its very good selectivity profile. Finally, this work gives insights on how to design a new generation of highly selective and efficient kinase inhibitors