Laboratoire de Physique Théorique
Thèses en ligne de l'Université Toulouse III - Paul SabatierNot a member yet
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Atteintes médullaires et extramédullaires des leucémies aigues myéloïdes : rôle de CD36
No full textLa leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une maladie maligne des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques dont l'incidence annuelle est de 4/100000. Elle est caractérisée par l'accumulation de blastes immatures dans la moelle osseuse et le sang. La chimiothérapie d'induction conduit à une rémission complète des patients dans 90% des cas. Malgré ce taux élevé, le pronostic reste mauvais en raison de résistances à la chimiothérapie, à l'origine de rechutes.
Précédemment, nous avons montré dans des modèles précliniques in vivo (modèles de xénogreffes dérivées de lignées ou de cellules de patients) que les cellules de LAM qui résistent à la chimiothérapie ont un métabolisme mitochondrial oxydatif très élevé qui contribue à la chimiorésistance. Des analyses transcriptomiques et par cytométrie en flux avaient mis en évidence que CD36, une protéine membranaire aux fonctions multiples, était enrichie dans cette population chimiorésistante. L'objectif de ma thèse a été de caractériser le rôle de CD36 dans le développement de la maladie médullaire et extramédullaire et dans la réponse à un traitement chimiothérapeutique.
Une des fonctions bien décrite de CD36 est sa capacité à transporter des lipides. Nous avons donc fait l'hypothèse selon laquelle ce transport soutenait l'oxydation des acides gras et le métabolisme mitochondrial, mais nos expériences ont montré que cette fonction était mineure dans les blastes leucémiques. Dans des tumeurs solides, CD36 est nécessaire à la migration et à la dissémination métastatique des cellules. Etant donné qu'une maladie extramédullaire est présente chez environ un quart des patients atteints de LAM, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle CD36 pouvait contribuer à la dissémination des blastes leucémiques, et que la maladie extramédullaire constituait une maladie comparable à un état métastatique plus résistant à la chimiothérapie. Par des techniques d'invalidation par shRNA et grâce à l'utilisation d'anticorps bloquants dans des lignées cellulaires et des cellules primaires de patients, nous avons montré que la protéine CD36 augmente la migration des cellules leucémiques vers différents types de stroma in vitro. In vivo, CD36 augmente la localisation des blastes leucémiques dans différents tissus extramédullaires, en particulier dans les tissus adipeux, le foie et les poumons. Dans trois modèles précliniques différents, nous avons montré que l'inhibition de CD36 augmente la durée de vie des souris lorsque celles-ci sont traitées par chimiothérapie. Chez l'homme, l'expression de la protéine CD36 est positivement corrélée avec la localisation extramédullaire des blastes et avec une survie réduite chez les patients de la cohorte de l'Institut Universitaire du Cancer de Toulouse. Ces travaux nous ont permis de proposer un nouveau rôle pour la protéine CD36 dans la localisation extramédullaire des blastes et dans la progression de la maladie après chimiothérapie. Une grande partie de la recherche se focalise sur les cellules leucémiques présentes dans la moelle osseuse. Considérer la LAM comme une maladie métastatique dans laquelle les niches extramédullaires participent au développement de la maladie et à la résistance aux traitements pourrait apporter une vision plus holistique de la LAM et permettre d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques par l'inhibition de CD36 et le ciblage de la maladie extramédullaire.Acute myeloid leukemia (AML) is a malignant disease of hematopoietic stem and progenitor cells with an annual incidence of 4/100,000. AML is characterized by the accumulation of immature blast cells in the bone marrow and blood. Induction chemotherapy leads to a complete remission of patients in 90% of cases. Despite this high rate, the prognosis remains poor due to resistance to chemotherapy, which leads to relapse. Previously, we have shown in preclinical in vivo models (xenografts of patient cells or cells lines) that AML cells that are resistant to chemotherapy display a high oxidative mitochondrial metabolism that contributes to chemoresistance. Transcriptomic analyses and flow cytometry experiments shown that CD36, a membrane protein with multiple functions, was enriched in chemoresistant cells. The aim of my thesis was to characterize the role of CD36 in medullary and extramedullary disease progression, and in the response of leukemic blasts to chemotherapeutic treatment.
One of the well described functions of CD36 is its ability to transport lipids. We therefore hypothesized that this function could support fatty acid oxidation and mitochondrial metabolism, but our experiments showed that this function is minor in leukemic blasts. In solid cancers, CD36 fosters cell migration and metastatic spread. As an extramedullary disease is present in about a quarter of AML patients, we hypothesized that CD36 might contribute to the dissemination of leukemic blasts, and that extramedullary disease is comparable to a chemotherapy-resistant metastatic state. Using shRNA invalidation and blocking antibodies in cell lines and primary patient cells, we showed that CD36 increases leukemic cell migration toward different types of stroma cells in vitro. In vivo, CD36 increases the localization of leukemic blasts in various extramedullary tissues, in particular in adipose tissues, liver and lung. In three different preclinical models, we have shown that the inhibition of CD36 increases the life span of chemotherapy-treated mice. In humans, CD36 protein expression is positively correlated with extramedullary localization of blasts, and with a reduced survival in patients of the Toulouse University Cancer Institute cohort. This work allowed us to propose a new role for CD36 in the extramedullary localization of blasts and in the progression of the disease after chemotherapy. The research core on AML is focused on leukemic cells present in the bone marrow. Considering AML as a metastatic disease in which extramedullary niches are involved in disease's development and treatment resistance could provide a more holistic view of AML, opening new therapeutic strategies through CD36 inhibition and targeting of extramedullary disease
Ligands bidentes pour la synthèse de complexes de cuivre et d'or : étude de leur réactivité
Get PDFCette thèse s'est intéressée à la synthèse de complexes de cuivre(III) et à l'étude de leur réactivité vis-à-vis des étapes élémentaires composant les cycles catalytiques des processus d'oligomérisation d'oléfines (insertion migratoire, ß-H élimination/transfert, isomérisation, couplage oxydant). Dans ce but, une méthodologie combinant calculs théoriques et tests expérimentaux a été exploitée. Le premier chapitre de cette thèse présente de manière générale l'oligomérisation d'éthylène pour la formation d'a-oléfines linéaires et explique l'intérêt d'utiliser un catalyseur à base de cuivre d'un point de vue industriel et fondamental. D'après les calculs théoriques prédictifs réalisés, l'insertion migratoire dans une liaison Cu(III)-C semble plus accessible que dans une liaison Cu(I)-C. Le premier verrou de cette thèse est donc l'accès à ces complexes de cuivre(III). Le deuxième chapitre expose de façon générale la chimie du cuivre et son utilisation en catalyse. De façon plus approfondie, une étude bibliographique sur les complexes de cuivre(III) stables est reportée afin de comprendre quels critères aident à la stabilisation de ces complexes. Les espèces de cuivre(III) étant connues pour être très instables, les techniques expérimentales utilisées pour la détection de ces espèces hautement réactives sont également décrites. En revanche, les complexes organométalliques de cuivre(III) connus et stables ne conviennent pas à la réactivité envisagée. En s'appuyant sur des calculs théoriques ainsi que sur les résultats précédemment obtenus dans le groupe sur la chimie de l'or, deux stratégies, décrites dans les chapitres trois et quatre, ont été envisagées pour obtenir un complexe de cuivre(III) stable. Le troisième chapitre de cette thèse traite de la première stratégie pour l'accès à des complexes de cuivre(III) basée sur l'addition oxydante C-I intramoléculaire assistée par un effet chélate. Des études théoriques ont été menées et les ligands naphthylphosphine et naphthylamine péri-iodée ont été choisis. Des couplages C-Br, C-C et C-P ont été observés et permettent de supposer un intermédiaire de cuivre(III). La formation originale et inédite d'un phosphonium cyclique péri-ponté est constatée. Des conditions catalytiques ont été mises au point ainsi que l'activation de liaisons moins réactives (C-Br et C-Cl). La réouverture du cycle par addition oxydante à l'or est également observée. Le quatrième chapitre porte sur la deuxième stratégie d'accès au complexe de cuivre(III), l'addition oxydante intermoléculaire à partir d'un complexe de cuivre(I) coudé, porteur d'un ligand bidente LX. Le choix des ligands ß-dikétiminates a été fait en accord avec les calculs théoriques prédictifs. La non-innocence de ces ligands a conduit à leur modification. Les anilido-imines ont constitué une alternative intéressante permettant de former des complexes p de cuivre(I) avec des alcènes et des diènes-1,3. Le cinquième chapitre a pour objet la synthèse de complexes anilido-imines d'or(I) et l'étude de leur réactivité vis-à-vis de l'addition oxydante. Les complexes d'or(III) sont plus stables que les complexes de cuivre(III), la formation de nouveaux complexes d'or(III) peut permettre de mieux appréhender la stabilisation du cuivre(III).This thesis focused on the synthesis of copper(III) complexes and the study of their reactivity toward the elementary steps induce in catalytic cycles of olefin oligomerization processes (migratory insertion, ß-H elimination/transfer, isomerization, oxidative coupling). For this purpose, a methodology combining theoretical calculations and experimental tests was used. The first chapter of this thesis presents in general oligomerization of ethylene for the obtaining of linear a-olefin and explains the interest of using a copper catalyst from an industrial and fundamental point of view. According to the predictive theoretical calculations performed, the migratory insertion process in a Cu(III)-C bond seems more accessible than in a Cu(I)-C bond. The first lock of this thesis is therefore access to these copper(III) complexes. The second chapter gives a general overview of copper chemistry and its use in catalysis. In more depth, a bibliographic report on stable copper(III) complexes is reported in order to understand which criteria help stabilize this complexes. Copper(III) species being known to be very unstable, the experimental techniques used for the detection of these highly reactive species are also described. On the other hand, the known and stable organometallic copper(III) complexes are not suitable for the reactivity envisaged. Based on theoretical calculations as well as on the results previously obtained in the group on gold chemistry, two strategies described in chapters three and four, were considered to obtain a stable copper(III) complexes. The third chapter of this thesis deals with the first strategy for access to copper(III) complexes based on intramolecular C-I oxidative addition assisted by a chelate effect. Theoretical studies were carried out and the naphthylphosphine and naphthylamine peri-iodide ligands were chosen. C-Br, C-C and C-P couplings have been observed and allow to suppose a copper(III) intermediate. The original and unprecedented formation of a cyclic peri-bridged phosphonium is observed. Catalytic conditions have been developed as well as the activation of less reactive bonds (C-Br and C-Cl) were developed. The reopening of the ring by oxidative addition to gold is also observed. The fourth chapter deals with the second access strategy for the copper(III) complex, intermolecular oxidative addition from a bent copper(I) complex, carrying an LX bidente ligand. The choice of ß-diketiminate ligands was performed in accordance with the predictive theoretical calculations. The non-innocence of these ligands led to their functionalization. Anilido-imines have constituted an interesting alternative allowing the formation of copper(I) p-complexes with alkenes and 1,3-dienes. The fifth chapter is about the synthesis of gold(I) anilido-imines complexes and the study of their reactivity toward oxidative addition. Gold(III) complexes are more stable than copper(III) complexes, the formation of new gold(III) complexes can help better understand the stabilization of copper(III) complexes
Diffusion de l'information et prise de décision collective
Get PDFLa grégarité compte parmi les phénomènes les plus communs du vivant et produit à son tour des phénoménologies parmi les plus impressionnantes observables dans le monde. Chez plusieurs espèces animales, des structures complexes émergent, alors qu'elles semblent à priori inaccessibles à l'échelle individuelle comme les formes spectaculaires prises par les bancs de sardines ou les étourneaux. De nombreux travaux sont dédiés à l'étude des déplacements collectifs et cherchent à comprendre comment des interactions locales permettent l'émergence de fonctionnements et structures complexes des groupements. La simple mise en mouvement d'un groupe nécessite coordination et transfert d'information rapide pour répondre aux contraintes environnementales et ainsi conserver l'intégrité du groupe. De nombreux mécanismes sont proposés dans la littérature pour rendre compte des règles d'interactions qui permettent de tels phénomènes. Bien souvent, ce sont des forces sociales qui sont utilisées et les modèles qui les utilisent ont prouvé leur robustesse dans la reproduction de ces phénomènes. Il me semble cependant qu'au niveau conceptuel, assimiler des interactions sociales à des forces présente de nombreuses limites notamment dans la prise en compte de comportements intermittents. J'ai dans ce travail de thèse investigué l'apport d'une hypothèse alternative basée sur des transitions probabilistes entre des états comportementaux. Nous avons dans un premier temps approfondi une étude expérimentale réalisée dans l'équipe permettant de mettre en lumière la constitution du voisinage influent, prérequis nécessaire à la formation d'interactions. Nous avons notamment pu rendre compte de la possibilité que les interactions dépendent de la distance. Dans un deuxième temps, nous avons construit un modèle individu-centré, modélisant la dynamique de transition entre stationnarité et départ collectif, en une puis deux dimensions. Nous avons quantifié la propagation d'une information, le départ d'un individu, dont la nature très particulière lui permet de rétroagir sur sa propre propagation. Nous avons ainsi révélé une phénoménologie très diverse, dépendante de la vitesse de déplacement des individus qui est un paramètre du système. Nous avons également pu mettre en lumière des propriétés de criticalité très affectées par les fluctuations liées à la stochasticité des transitions. Par ailleurs, nous avons construit un système d'équations aux dérivées partielles en support des simulations réalisées. Ce système a permis d'une part, de démontrer mathématiquement des propriétés et phénoménologies produites par les simulations, mais aussi de faire un parallèle conceptuel avec des équations de réaction-diffusion de type Fisher-Kolmogorov-Petrovskii-Piskunov. Enfin nous avons démontré dans une dernière étude que notre modèle était capable de conserver l'intégrité du groupe en dépit de l'absence d'une force explicite d'attraction. Cela nous a permis à la fois de définir ce qu'était la cohésion d'un groupe, et de quantifier une partie de ces caractéristiques. Nous avons finalement réussi à donner un modèle minimal qui permet la conservation de la cohésion du groupe.Gregarity is one of the most common phenomena of the living and in turn produces some of the most impressive phenomenons observable in the world. In several animal species, complex structures emerge, whereas they seem a priori inaccessible at an individual scale, such as the spectacular forms taken by schools of sardines or starlings. Numerous researches are dedicated to the study of collective movements and seek to understand how local interactions allow the emergence of complex functioning and structures of groups. The simple movement of a group requires coordination and rapid information transfer to meet environmental constraints and thus maintain the integrity of the group. Many mechanisms are proposed in the literature to account for the rules of interactions that allow such phenomena. Very often, social forces are used and the models that use them have proven their robustness in the reproduction of these phenomena. However, at the conceptual level, assimilating social interactions to forces has many limitations, particularly when taking into account intermittent behaviours. In this thesis, I investigate the contribution of an alternative hypothesis based on probabilistic transitions between behavioural states. We first deepened an experimental study carried out in the team to shed light on the constitution of the influential neighbourhood, a necessary prerequisite for the formation of interactions. In particular, we were able to account for the possibility that interactions depend on distance. In a second step, we propose an individual-based model, modeling the transition dynamics between a state of rest and collective departure, in one and then in two dimensions. We have quantified the propagation of information, the departure of an individual, whose very particular nature allows him to retroact on its own propagation. We have thus revealed a very diverse phenomenology dependent on the speed of movement of individuals, which is a parameter of the system. We have also been able to highlight criticality properties that are highly affected by fluctuations, linked to the stochasticity of transitions. In addition, we have built a system of partial differential equations to support the simulations performed. This system allows us on one hand to demonstrate mathematically properties and phenomenons produced by the simulations, but also to draw a conceptual parallel with reaction-diffusion equations of the Fisher-Kolmogorov-Petrovskii-Piskunov type. Finally, we have demonstrated in a last study that our model was capable of preserving the integrity of the group despite the absence of an explicit force of attraction. This allowed us both to define what the cohesion of a group was, and to quantify some of these characteristics. We have finally succeeded in giving a minimal model that allows the preservation of group cohesion
Transmission et physiopathologie de l'infection VIH : leçons tirées de l'étude des virus utilisant CXCR4 comme corécepteur
No full textL'entrée du VIH-1 dans ses cellules cibles nécessite l'interaction de sa glycoprotéine d'enveloppe (Env) à la surface du virus avec le récepteur, CD4, puis avec un corécepteur, CCR5 ou CXCR4, selon le tropisme viral. Les virus qui utilisent CCR5 (virus R5) sont majoritairement représentés chez les patients. Ceux qui utilisent CXCR4, seuls (virus X4) ou en sus de CCR5 (virus R5X4) ne sont que rarement transmis mais leur fréquence s'accroit au cours de l'infection. Un lien entre tropisme viral et pathogénicité de l'infection a été proposé. Les virus utilisant CXCR4 sont plus fréquemment que les virus R5 associés à une accélération du déclin des LTCD4. Des contre-exemples à ce paradigme général de la pathogénicité accrue des virus X4 sont cependant nombreux, suggérant qu'il existe une hétérogénéité dans la pathogénicité des virus X4 dont les bases moléculaires ne sont pas connues. Lors de ma thèse, j'ai étudié le rôle du ligand naturel de CXCR4, i.e. la chimiokine CXCL12, comme force motrice de l'évolution de ces virus au cours de l'infection. La liaison de la chimiokine bloque en effet l'entrée virale in vitro, suggérant qu'elle représente une contrainte aux virus X4 in vivo. Nous avons émis l'hypothèse que ceux-ci évolueraient dans le sens d'un échappement à cette contrainte, conduisant à façonner leurs propriétés phénotypiques, en particulier leur pathogénicité. Pour étudier cette hypothèse, nous avons mesuré la sensibilité à l'inhibition par CXCL12 d'une trentaine de virus isolés de patients à différents stades de l'infection. Ces expériences ont permis d'identifier que des virus résistants (RES) à l'inhibition par CXCL12 sont fréquents chez les patients présentant des taux bas de LTCD4, fréquemment dans les phases tardives de l'infection, plus rarement au cours de la primo-infection. Ces résultats ont orienté mes travaux vers deux axes, l'un ayant trait aux mécanismes de la résistance des virus à CXCL12 et son incidence sur la pathogenèse de l'infection, l'autre aux mécanismes de la contre-sélection des virus X4 au cours de la transmission. J'ai montré que la résistance à CXCL12 est associée à des modifications des propriétés antigéniques d'Env et résulte de l'exploitation par les virus de molécules de CXCR4 faiblement affines pour CXCL12. Mes résultats suggèrent aussi que la résistance à CXCL12 accroit la capacité des virus à dépléter les LTCD4, notamment les LTCD4 effecteurs mémoires activés du sang périphérique. Mes résultats suggèrent que dans des sites anatomiques où la chimiokine CXCL12 est exprimée (e.g. tissus lymphoïdes), les virus RES infecteront plus efficacement les LTCD4, en particulier les cellules naïves. Ils seront donc plus enclins à altérer l'homéostasie des LTCD4, expliquant leur association avec des taux de LTCD4 bas chez les patients. Le fait que ces virus RES soient rares lors de la phase de primo-infection m'a aussi amenée dans le cadre d'un second axe à m'interroger sur les mécanismes qui conduisent les virus X4 à être contre-sélectionnés lors de la transmission. Ces résultats suggéraient que contrairement à l'idée prévalente, CXCL12 n'est pas le facteur majeur de la contre-sélection des virus X4 et que d'autres déterminants sont impliqués. Mes travaux suggèrent que des différences de tropisme cellulaire, d'antigénicité des Envs ou encore de sensibilité aux interférons de type I n'expliquent pas entièrement pourquoi les virus X4 sont moins efficacement transmis que les virus R5. D'autres hypothèses seront donc proposées à cet égard à la lumière de données récentes de la littérature. Dans son ensemble ce travail améliore notre compréhension de la physiopathologie et de la transmission du VIH-1. Aussi, l'identification que les virus RES utilisent des formes de CXCR4 différentes de celles utilisées par CXCL12 permet d'envisager de contrecarrer ces virus pour prévenir la déplétion des LTCD4 chez les patients VIH+ sous cART tout en préservant les fonctions homéostatiques essentielles de la chimiokine.The entry of HIV-1 into its target cells requires the interaction of its envelope glycoprotein (Env) on the surface of the virus with the receptor, CD4, and then with a co-receptor, CCR5 or CXCR4, depending on the viral tropism. Viruses that use CCR5 (R5 viruses) are predominantly represented in patients. Those using CXCR4, alone (X4 viruses) or in addition to CCR5 (R5X4 viruses) are rarely transmitted but their frequency increases during the course of the infection. A link between viral tropism and pathogenicity of the infection has been proposed. CXCR4-using viruses are more frequently associated with accelerated CD4TL decline than R5 viruses. Counterexamples to this general paradigm of increased pathogenicity of X4 viruses are, however, numerous, suggesting that there is heterogeneity in the pathogenicity of X4 viruses for which the molecular basis is not known. In my thesis, I studied the role of the natural ligand of CXCR4, i.e. the chemokine CXCL12, as a driving force of the evolution of these viruses during infection. Chemokine binding indeed blocks viral entry in vitro, suggesting that it represents a constraint to X4 viruses in vivo. We hypothesized that the viruses would evolve in the direction of escape from this constraint, leading to the shaping of their phenotypic properties, in particular their pathogenicity. To study this hypothesis, we measured the sensitivity to CXCL12 inhibition of about 30 viruses isolated from patients at different stages of infection. These experiments allowed us to identify that viruses resistant (RES) to CXCL12 inhibition are frequent in patients with low levels of CD4TL, frequently in the late stages of infection, more rarely during the primary infection. These results directed my work towards two axes, one dealing with the mechanisms of virus resistance to CXCL12 and its impact on the pathogenesis of the infection, the other with the mechanisms of X4 virus counter-selection during transmission. I showed that CXCL12 resistance is associated with changes in Env antigenic properties and results from viruses exploiting CXCR4 molecules that are weakly affine for CXCL12. My results also suggest that resistance to CXCL12 increases the ability of viruses to deplete CD4TL, including activated memory effector CD4TL from the peripheral blood. My results suggest that in anatomical sites where CXCL12 chemokine is expressed (e.g. lymphoid tissues), RES viruses will more efficiently infect CD4TL, especially naive cells. They will therefore be more likely to alter LTCD4 homeostasis, explaining their association with low LTCD4 levels in patients. The fact that these RES viruses are rare during the primary infection phase also led me in a second axis to question the mechanisms that lead X4 viruses to be counter-selected during transmission. These results suggested that contrary to the prevalent idea, CXCL12 is not the major factor in the counter-selection of X4 viruses and that other determinants are involved. My work suggests that differences in cell tropism, Envs antigenicity or type I interferon sensitivity do not fully explain why X4 viruses are less efficiently transmitted than R5 viruses. Other hypotheses will therefore be proposed in this respect in the light of recent data from the literature. Overall, this work improves our understanding of the pathophysiology and transmission of HIV-1. Also, the identification that RES viruses use different forms of CXCR4 than those used by CXCL12 allows us to consider counteracting these viruses to prevent CD4TL depletion in HIV+ patients on cART while preserving the essential homeostatic functions of the chemokine
Etude de la nitruration de nanoparticules de fer zérovalent
Get PDFActuellement, la demande en aimants permanents croit régulièrement car ceux-ci sont utilisés dans de nombreux dispositifs électroniques de la vie quotidienne. Cependant, ils sont composés de matériaux soit toxiques (comme le cobalt) soit extrêmement polluants à extraire (comme le néodyme ou le samarium) et rares en Europe. Pour réduire notre dépendance vis-à-vis des terres rares, et disposer de matériaux plus respectueux de l'environnement, l'étude de nouvelles phases magnétiques est donc cruciale. Parmi les matériaux envisageables, les nitrures de fer sont très prometteurs et en particulier la phase alpha"-Fe_16N_2. En effet, ce matériau semi-dur possède une aimantation à saturation supérieure à celle du fer massif et une anisotropie comparable à celle des matériaux magnétiques composés de terres rares. De plus, les éléments qui le composent ne présentent aucune toxicité. Ces caractéristiques le rendent idéal pour l'élaboration d'aimants permanents. Ainsi ce travail porte sur l'étude de la nitruration de nanoparticules de fer comme voie d'accès potentielle à la phase alpha"-Fe_16N_2. Elaborer ce matériau à l'échelle nanométrique possède plusieurs avantages : 1) un ratio surface/volume plus important qui augmente la réactivité et a priori facilite l'incorporation d'azote, ce qui permet d'être dans des conditions de traitement plus douces (<200°C) et d'avoir un meilleur contrôle de forme ; 2) la réduction de taille induit a priori une augmentation de l'anisotropie de la phase nitrurée, et donc un durcissement de l'aimant. Le protocole de synthèse proposé pour la formation de ces nanoparticules s'articule donc en deux étapes : tout d'abord la synthèse contrôlée de nanoparticules de fer (0) et dans une deuxième partie l'étude de la réactivité en phase sèche de ces nanoparticules vis-à-vis d'un composé azoté (diazote ou ammoniac). Deux types de traitement en phase gaz ont été mis en œuvre : un procédé sous pression et un procédé sous flux.
Nous avons donc d'abord étudié la synthèse de nanoparticules de fer. Deux précurseurs, le bis triméthylsilylamidure de fer (II) {Fe[N(SiMe_3)_2]_2}_2 et le bis(bisdiphénylamido) fer (II) {Fe[NPh_2]_2}_2 ont été comparés. Plusieurs voies de synthèse ont été mises en œuvre : décomposition seule du précurseur, ajout de différents ligands ou synthèse en présence d'une matrice polymère ; et différents paramètres ont été testés (température, ratio des réactifs, temps de synthèse...). Ce travail d'optimisation, principalement mené sur la base d'analyses en microscopie électronique et de mesures magnétiques, nous a permis d'obtenir des nanoparticules de forme parallélépipédique dont les propriétés de surface sont en adéquation avec les traitements permettant l'incorporation de l'azote. Le traitement de nanoparticules de fer (0) par exposition à N_2 ou NH_3 a confirmé la plus grande réactivité de l'ammoniac et a permis de synthétiser différentes phases de nitrures de fer comme Fe_3N, Fe_4N et Fe_2N, souvent sous forme de mélanges de phases. L'optimisation des paramètres de synthèse a toutefois permis de former la phase Fe_2N avec un grand degré de pureté. Elle a donc pu être complètement caractérisée par DRX, VSM, ICP-AES et microscopie haute résolution. Ce travail valide le choix de la stratégie de synthèse en deux étapes, et a permis de sélectionner les nanoparticules de fer les mieux adaptées à la formation des phases de nitrures de fer.The need in permanent magnets is increasing steadily because they are used in many electronic devices in our daily life. However, they are composed of materials that are either toxic (like cobalt) or extremely polluting to extract (like neodymium or samarium) and rare in Europe. To reduce our dependence on rare earths and have more environment friendly and sustainable materials at our disposal, the study of new magnetic phases is essential. Among the suitable materials, iron nitrides are very promising and especially the alpha"-Fe_16N_2 phase. This semi-hard material has a saturation magnetization greater than bulk iron, a magnetic anisotropy close to that of rare earths-based magnetic materials, and it is constituted by inexpensive and non-toxic elements. All the above make this phase ideal for the development of new permanent magnets. Thus the subject of this thesis is the study of the nitriding process of iron (0) nanoparticles in order to obtain the alpha"-Fe_16N_2 phase. Producing this material at the nanometric scale has several advantages: 1) a higher surface/volume ratio which increases reactivity and should facilitate the incorporation of nitrogen, which allows to use milder treatment conditions (<200°C) and to have a better shape control; 2) the reduction in size should induce an increase of the anisotropy of the nitride phase, and therefore a harder magnet. The procedure proposed for the formation of these nanoparticles starts with the controlled synthesis of iron (0) nanoparticles, and, in a second part, with the study of the reactivity of these nanoparticles with a nitrogen source (dinitrogen or ammonia). Two types of gas phase treatment were implemented: a pressure process and a flow process. Firstly, we studied the synthesis of iron nanoparticles. Two precursors, iron (II) bis trimethylsilylamide {Fe[N(SiMe_3)_2]_2}_2 and bis (bisdiphenylamido) iron (II) {Fe[NPh_2]_2}_2 were compared. Several synthetic routes have been followed: decomposition of the precursor alone, addition of different ligands or synthesis in the presence of a polymer matrix; and various parameters were tested (temperature, ratio of reactants, synthesis time, etc.). This optimization work, mainly carried out based on electron microscopy analysis and magnetic measurements, has enabled us to obtain nanoparticles whose surface properties are in line with the treatments allowing the incorporation of nitrogen, and of parallelepiped shape. The treatment of nanoparticles of iron (0) by exposure to N_2 or NH_3 confirmed that ammonia has a stronger reactivity towards the iron surface and made it possible to synthesize different phases of iron nitride such as Fe_3N, Fe_4N and Fe_2N, often in the form of phase mixtures. However, the optimization of the synthesis parameters made it possible to form the Fe_2N phase with a high degree of purity which could be fully characterized by DRX, VSM, ICP-AES and high-resolution microscopy. This work validates the choice of the two-step synthesis strategy and makes it possible to select the best suited iron nanoparticles to the formation of iron nitride phases
Impact du changement climatique sur la circulation océanique dans les systèmes d'upwelling de bord Est de l'hémisphère Sud
Get PDFParmi les océans du monde, les Systèmes d'Upwelling de Bord Est (EBUS, de l'anglais "Eastern Boundary Upwelling Systems") présentent un intérêt particulier car ils relient les bassins océaniques tropicaux aux latitudes moyennes et sont donc soumis à de fortes fluctuations associées à la fois à la variabilité naturelle du climat et au forçage anthropique. Comprendre comment le réchauffement climatique modifie la circulation océanique et les écosystèmes marins dans les EBUS reste un défi scientifique en raison de la complexité des processus en jeu. La génération actuelle de modèles couplés de circulation générale souffre encore des limitations associées à la non prise en compte de manière réaliste de certains aspects de la dynamique des upwellings côtiers et de la circulation à méso-échelle. Dans cette thèse, nous avons étudié les processus de formation du pattern de changement climatique et de la variabilité naturelle dans le Pacifique Sud-Est (SEP, de l'anglais "South East Pacific") sur la base de simulations numériques de dernière génération mises à disposition de la communauté pour étudier le changement climatique en présence de la variabilité climatique interne. Ces ressources incluent le CESM Large Ensemble (CESM-LENS) modèle réalisé par le NCAR aux Etats Unis et des simulations à long terme du climat mondial résolvant la méso-échelle réalisées au Centre IBS Center for Climate Physics (ICCP) en Corée du sud. En supposant un quasi-équilibre entre le forçage radiatif externe et les processus de couche de mélange de la circulation de l'océan de surface, il est possible d'identifier les processus océaniques et atmosphériques responsables de la tendance de la température de surface de la mer (SST, de l'anglais "Sea Surface température") sur la période 2006-2100. Nous montrons tout d'abord que la localisation latitudinale du réchauffement minimum de la SST dans le SEP s'écarte significativement de celle prédite par la théorie pour laquelle le refroidissement évaporatif maximum est contrôlé par le pattern de chaleur latente climatologique (précipitations moyennes). Le bilan de chaleur des simulations CESM-LENS révèle que l'advection océanique est responsable du pattern de réchauffement de type El Niño dans la région équatoriale et le long des côtes du Pérou et du Chili. Le centre de la zone de réchauffement minimum est principalement déterminé par le refroidissement relatif du flux de chaleur latente et le rayonnement solaire, partiellement compensé par l'advection méridienne de l'océan. Les détails de la tendance au réchauffement le long des côtes du Pérou et du Chili résultent également d'un équilibre entre l'advection induite à la fois par le changement des courants d'Ekman et la compensation géostrophique. Les résultats révèlent également que le pattern de changement climatique de la SST a une projection significative sur les modes de variabilité naturelle dans le SEP, ce qui suggère qu'il peut être compensé par la variabilité naturelle. Dans une suite de simulations de modèles à haute résolution, nous étudions la téléconnection océanique d'ENSO (de l'anglais "El Niño Southern Oscillation") le long des côtes du Pérou et du Chili sur le flux turbulent, considéré ici comme une source de variabilité naturelle dans le SEP. Nous avons montré en particulier que l'ENSO peut alimenter l'énergie de la circulation à des échelles de temps décennales le long des côtes du Pérou et du Chili en modulant les instabilités du système de courants côtiers. Globalement, la thèse illustre la complexité des processus associés à la téléconnection équatoriale dans le SEP à différentes échelles de temps, qui ne sont pas encore accessibles à partir du système d'observations actuel trop court.Among the world oceans, the Eastern Boundary Upwelling Systems (EBUS) are of particular interest because they connect the tropical ocean basins with the mid-latitudes and so are subject to large fluctuations associated with both the natural climate variability and the anthropogenic forcing. Understanding how global warming will modify the oceanic circulation and the marine ecosystems in the EBUS remains a scientific challenge due to the complex of processes at play. Current generation of Coupled General Circulation Models (CGCMs) still suffers limitations associated to not resolving realistically some aspects of the coastal upwelling dynamics and mesoscale circulation. Still they remain powerful tools to better understand the formation of climate change patterns in a key region of the world for the Earth's radiation budget. In this thesis, we have investigated processes of formation of the climate change pattern and of natural variability in the EBUS of the South Hemisphere, with particular emphasis in the South Eastern Pacific (SEP). We take advantage on latest generation resources to the community for studying climate change in the presence of internal climate variability, including the CESM Large Ensemble performed by NCAR and meso-scale-resolving global climate long-term simulations performed at the IBS Center for Climate Physics. Assuming quasi-equilibrium between the radiative external forcing and mixed layer and upper-ocean processes, oceanic and atmospheric processes responsible for the SST trend over the period 2006-2100 are derived. It is first shown that the latitudinal location of the minimum warming in the SEP deviates significantly from that predicted by theory for which maximum evaporative cooling is controlled by the pattern of mean climatological latent heat/precipitation. The explicit heat budget of the CESM-LE simulations reveals that advection forms the El Niño-like warming pattern in the equatorial region and along the coast of Peru and Chile, while the minimum warming center is mostly determined by the relative cooling of both latent heat and solar radiation, partly compensated by meridional advection. Details in the warming trend along the coast of Peru and Chile are also shown to result from a balance between advection induced by both change in Ekman currents and geostrophic compensation. The results also reveal that the SST climate change pattern has a significant projection on the patterns of natural variability in the SEP (i.e. El Niño and the South Pacific Meridional Mode), suggesting that it can be off-set by natural variability. In a suite of high-resolution model simulations we investigate the ENSO oceanic teleconnection along the coast of Peru and Chile on the turbulent flow, considered here as a source of natural variability in the SEP. It is shown in particular that ENSO can fuel energy in the circulation at decadal timescales along the coast of Peru and Chile through modulating instabilities in the coastal current system. Overall, the thesis illustrates the complex of processes associated to the equatorial teleconnection in the SEP at different timescales, which are not yet accessible from the current too-short observing system
Insuffisance rénale aiguë : rôle du métabolisme, place du facteur de transcription HNF-1b et identification de nouveaux biomarqueurs diagnostiques
Get PDFL'insuffisance rénale aiguë (IRA), définie comme une altération brutale de la fonction de filtration rénale, est un véritable problème de santé publique par sa fréquence et son importante morbi-mortalité. La physiopathologie de ce syndrome est encore incomplètement comprise mais elle implique une adaptation métabolique insuffisante de l'épithélium tubulaire rénal dont les mécanismes régulateurs ne sont pas complètement connus. Ce déficit d'adaptation est à l'origine d'une souffrance cellulaire expliquant en partie les lésions tissulaires. De plus, ce syndrome est souvent ignoré ou identifié trop tardivement, en raison de critères diagnostiques imparfaits. Ces lacunes expliquent qu'il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement spécifique efficace. Mon travail de thèse s'est organisé autour de ces trois problématiques : physiopathologique, thérapeutique et diagnostique. Le premier axe de mon travail, physiopathologique, a évalué le rôle du facteur de transcription Hepatocyte Nuclear Factor 1 ß (HNF-1ß) dans la régulation du métabolisme, notamment énergétique, au sein de l'épithélium tubulaire rénal. Nous avons démontré que l'invalidation de ce facteur de transcription dans une lignée tubulaire proximale murine, induit une réorientation du métabolisme énergétique en conditions basales, avec réduction du métabolisme oxydatif mitochondrial et augmentation de la glycolyse, sans d'autre explication que la modulation de PGC-1alpha. Ces anomalies, proches de celles induites par l'hypoxie dans les cellules sauvages, ne permettent pas d'adaptation supplémentaire des cellules invalidées à un stress. L'invalidation d'Hnf1b induit également des modifications métaboliques au-delà de la production énergétique à l'image de la synthèse des phospholipides, potentiellement en lien avec un régulation directe de la choline kinase-alpha. Ce travail confirme un rôle d'Hnf1b dans le métabolisme cellulaire énergétique, pouvant expliquer une partie du phénotype des patients souffrant d'une mutation de ce facteur mais le plaçant aussi comme un régulateur de la réponse à l'agression en situation générale. Le deuxième axe, thérapeutique, s'est intéressé aux anomalies de la voie de biosynthèse de novo du Nicotinamide Adénine Dinucléotide (NAD) à partir du tryptophane en contexte d'IRA. En comparant, par approche métabolomique ciblée, la composition des urines de patients développant ou non une IRA, après chirurgie cardiaque, nous avons pu confirmer dans un nombre plus important de patients, certaines anomalies observés dans des études antérieures. Néanmoins, à l'inverse d'observations publiées, une supplémentation en nicotinamide, précurseur alternatif de la biosynthèse du NAD, ne permet pas de restaurer le stock intra-rénal de NAD ni d'améliorer les conséquences rénales d'une ischémie-reperfusion chez la souris. Ces résultats incitent à la prudence quant à l'efficacité attendue de ce traitement, en cours d'essai thérapeutique.
Le troisième axe, diagnostique, s'est intéressé à l'identification de biomarqueurs urinaires permettant le diagnostic d'une IRA. Nous avons identifié, par approche peptidomique sur des urines prélevées précocement après chirurgie cardiaque, de nombreux peptides différentiellement présents en cas d'IRA. Leur combinaison en une signature permet un diagnostic précoce de l'AKI avec de bonnes performances (AUC = 0.79) dans divers contextes. La poursuite de ces analyses, avec utilisation de nouvelles approches (métabolomique) ou de combinaisons d'approches (multiomics, scores clinico-biologiques), donnent déjà de bons résultats accroissant encore ce bénéfice diagnostique avec même un potentiel prédictif. Bien que préliminaire et difficilement transposable en l'état à la pratique, ce type d'approche offre des perspectives intéressantes dans le diagnostic et la prédiction de cette affection. Ce travail de thèse, a permis de mettre en évidence de nouveaux éléments utiles concernant la physiopathologie, le traitement et le diagnostic de l'IRA.Acute Kidney Injury (AKI), defined as an abrupt decrease in glomerular filtration rate, is associated with an increased rate of death and chronic kidney disease. Its pathophysiology remains elusive but includes metabolic maladaptation of the kidney tubule cells. This maladaptation results in cell death that accounts in part for the observed tissular lesions. AKI is often missed or only detected at a late stage, also because of suboptimal diagnostic criteria. These shortcomings preclude the development of effective treatment and early detection despite years of active research. My thesis project explored the pathophysiology, therapy and diagnosis of AKI. The first part of my work addressed the role of transcription factor Hepatocyte nuclear factor 1b (HNF-1b) in the cell metabolism of tubular epithelial cells. Hnf1b invalidation in a mouse proximal tubule cell line induced a metabolic switch associated to a reduced mitochondrial oxidative metabolism and increased glycolysis recapitulating what is observed in wild-type cells during hypoxic challenge. Hnf1b invalidation also induced wider metabolic changes such as alteration of phospholipid biosynthesis. This work unraveled a new role of HNF-1b by regulating the energetic metabolism, that could underlie some kidney phenotypes observed in HNF1B patients, but also prompts to consider HNF-1b as master regulator of epithelial response to aggression in a more general context.
The second part of my thesis focused on the treatment of AKI. I studied the de novo biosynthetic pathway of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in AKI. Using a targeted metabolomic strategy on urine samples, we confirmed previously published abnormalities in a large cohort of 167 patients. However, contrary to published literature, nicotinamide supplementation, an alternative precursor to tryptophan for NAD biosynthesis, was not able to either restore the intra-renal NAD stock, nor improve kidney outcomes after ischemia-reperfusion injury in mice. Although currently being evaluated in various clinical trials, our results encourage to remain cautious about benefit expected from such a treatment. The diagnosis of AKI was the third concern of my work. Using urinary peptidome analysis on early postoperative samples after cardiac surgery, we identified various peptides differentially abundant between AKI and non AKI patients. Their combination into a signature allowed early diagnosis of AKI (AUROC = 0.79) in this setting, but also in non-selected patients admitted to the ICU. Preliminary data show that their combination with clinical data and potentially with other omics traits (metabolites) are promising to further increase the predictive performance. Although currently not directly applicable in the clinical setting, this kind of approach offers new perspectives to diagnose AKI. This thesis work shed light on new useful elements about the pathophysiology, treatment and diagnosis of AKI
Simulation de la réflectance de la végétation et inversion des propriétés bio-optiques basées sur un modèle de transfert radiatif tridimensionnel
Get PDFLes données de télédétection sont de plus en plus utilisées, en particulier via les méthodes d'inversion, pour la surveillance de la végétation en raison de l'amélioration de la précision des mesures et de la résolution spatiale/spectrale/temporelle, ainsi que des progrès des méthodes d'interprétation des données de télédétection. Les modèles de transfert radiatif unidimensionnels simulent souvent avec une mauvaise précision la réflectance de la végétation, si bien que leur utilisation dans des procédures d'inversion des mesures de télédétection en termes de paramètres bio-optiques conduit à des paramètres estimés qui peuvent être très imprécis. Les modèles de transfert radiatif tridimensionnels sont beaucoup plus précis, car ils peuvent prendre en compte de manière réaliste l'architecture des couverts végétaux (FC), si bien qu'ils peuvent modéliser avec précision les mécanismes radiatifs complexes qui surviennent au sein des FC. Cependant, l'emploi des modèles 3D, et en particulier leur inversion, se heurte à trois problèmes majeurs. (1) Les modèles de simulation actuels ne permettent pas de simuler de manière continue l'évolution de la végétation du fait de la méconnaissance de la variation spatiale et temporelle des paramètres clés du sol. Cette difficulté est une contrainte importante pour la mise en œuvre de l'inversion de séries temporelles d'images de télédétection. (2) Les méthodes d'inversion spectrale foliaire existantes sont principalement applicables aux couverts homogènes tels que chaque unité spatiale d'inversion comprend plusieurs éléments de paysages (e.g., arbres). Cependant, l'observation de scènes qui comportent de nombreuses composantes dont la dimension est du même ordre de grandeur ou inférieure à la résolution spatiale du capteur, conduit à l'apparition de nombreux pixels mixtes. C'est en particulier le cas des villes, où la précision de l'inversion des propriétés optiques foliaires des arbres tend à être imprécise, voire très imprécise. (3) Les indices de végétation existants sont facilement saturés dans les zones à forte couverture végétale, ce qui limite fortement leur capacité d'inversion. Pour résoudre les problèmes mentionnés ci-dessus concernant l'inversion des images de télédétection, nous avons couplé le modèle DART (Discrete Anisotropic Radiative Transfer) de transfert radiatif 3D avec un modèle de croissance. Cette approche permet de simuler avec une meilleure précision l'évolution de la réflectance des couverts en fonction de leur développement. L'inversion de la végétation en milieu urbain est particulièrement complexe du fait de sa distribution éparse et de l'impact de l'architecture urbaine. Nous avons résolu ce problème via le développement de la méthode appelée "Etalonnage de DART". Nous avons aussi analysé les comportements des isolignes de végétation et proposé un décalage vers la droite du point d'intersection des isolignes calculé à partir de simulations DART pour atténuer l'effet de saturation de l'indice de végétation ajusté au sol (SAVI) dans les zones à fort FC. Dans cette thèse, la simulation de la réflectance de la végétation et l'inversion des propriétés bio-optiques basées sur un modèle de transfert radiatif tridimensionnel constituent l'objet de recherche tant en termes de simulation que d'inversion. La première moitié de cette thèse se concentre sur la modélisation et la simulation de la réflectance d'une scène de végétation en 3D avec un modèle de croissance couplé. La seconde moitié se concentre sur l'inversion des paramètres bio-optiques de la végétation en utilisant le modèle de transfert radiatif 3D DART. Les applications potentielles comprennent la fourniture de données de validation analytique de haute qualité pour la conception de capteurs et un support de données adéquat pour la modélisation d'inversion de télédétection quantitative, la conversion d'échelle spatiale et temporelle.Remote sensing data are increasingly used, particularly through inversion methods, for vegetation monitoring due to its improved measurement accuracy and spatial/spectral/temporal resolution and the advances in remote sensing data interpretation methods. Traditional one-dimensional radiative transfer models are often inaccurate when simulating the reflectance of vegetation, which translates into inaccurate inversion of remote sensing observations in terms of bio-optical parameters. Three-dimensional radiative transfer models are usually much more accurate because they consider a realistic architecture of foliage coverage (FC). However, the application of 3D radiative transfer simulation and inversion encounters three major problems. (1) Existing simulation models do not have continuous-time phase simulation capability due to the lack of knowledge of the spatial and temporal variation of key ground parameters. However, remote sensing images are mostly time series data, making it difficult to use together with time series of remote sensing data. (2) Existing leaf spectral inversion methods are mainly applicable to densely vegetated areas. However, in scenes with complex components and many mixed pixels, such as cities, the inversion accuracy of leaf optical properties is seriously degraded. (3) Existing vegetation indices are easy to saturate in high FC areas, severely limiting their inversion capability. The problems mentioned above are addressed with the coupling of the Discrete Anisotropic Radiative Transfer (DART) model and a growth model. Also, the accurately inverting of the spectral signatures of leaves in urban areas is achieved by introducing an innovative calibration of DART. Finally, we analyze the vegetation isolines behaviours and propose the intersection point right shift phenomenon based on the DART simulation data to mitigate the soil-adjusted vegetation index (SAVI) saturation effect in high FC areas. In this thesis, vegetation reflectance simulation and bio-optical property inversion based on a three-dimensional radiative transfer model is the research object in terms of both simulation and inversion. The first half of this thesis focuses on the modelling and reflectance simulation of a 3D vegetation scene with a coupled growth model. The second half focuses on the inversion of vegetation bio-optical parameters using the 3D radiative transfer model. Potential applications include providing high-quality analytical validation data for sensor design and adequate data support for quantitative remote sensing inversion modelling, spatial and temporal scale conversion
Origine, évolution et minéralisation en métaux rares des pegmatites de l'Afrique de l'Ouest
Get PDFLes métaux rares sont essentiels au développement de l'industrie de pointe et à la transition vers une énergie décarbonnée. Les pegmatites granitiques sont des métallotectes de ces métaux, dont l'origine est discutée entre la fusion partielle de métasédiments, ou la différenciation magmatique d'un pluton enrichi. Le secteur de Mangodara (Sud-Ouest du Burkina Faso) expose des pegmatites à métaux rares associées à des roches métamorphiques, migmatitiques et magmatiques, dans un contexte de gneiss-granitoïdes du Craton Ouest-Africain Paléoprotérozoïque. Nous investiguons la pétrogenèse de ces pegmatites à travers une approche multiple pétrographique, géochimique et géochronologique. Le secteur étudié constitue un dôme régional, représentatif de la croûte moyenne à inférieure (4-7 kbar, baromètre Aluminium dans la hornblende), avec au cœur un gneiss tonalitique- trondhjémitique riche en plagioclase, enveloppé par un gneiss granodioritique interprété comme étant une diatexite, contenant des lambeaux d'amphibolites, paragneiss (sillimanite-grenat/staurotide) et migmatites de protolithes birimiens. Des roches plutoniques, formant deux séries géochimiques l'une Na-riche et l'autre K-riche, sont en contact diffus avec ces gneiss ou intrusifs dans ces derniers. Quatre types de pegmatites ont été identifiées dans le secteur. Les pegmatites de type titanite-allanite et apatite-zircon sont métalumineuses, peu évoluées, et issues la ségrégation tardive du gneiss tonalitique-trondhjémitique. Les pegmatites de type grenat-colombite (Li, Nb) sont peralumineuses, de famille Mixte Lithium-Césium-Tantale et Niobium-Yttrium-Fluor (LCT+NYF). Elles sont issues de la fusion partielle de paragneiss avec un contrôle du fractionnement des métaux rares dans la source par les micas, les phosphates et le grenat, et une contamination par les liquides résiduels des pegmatites métalumineuses. Les pegmatites de type grenat-REE (Ti, Y, HREE) sont des pegmatites NYF, issues de la ségrégation tardive du gneiss granodioritique, avec un contrôle du fractionnement des métaux rares par l'allanite, les phosphates et l'amphibole. La cristallisation de la pegmatite de type titanite-allanite est datée à 2094,3 ± 8,8 Ma par la méthode U-Pb sur zircon. Le refroidissement régional à moins de 500 °C est indiqué par des âges U-Pb sur apatite dans le gneiss tonalitique-trondhjémitique (2094 ± 21 Ma), dans le gneiss granodioritique (2041 ± 33 Ma) et dans la pegmatite de type apatite-zircon (2055 ± 20 Ma).
La genèse des pegmatites à métaux rares de Mangodara dérive à la fois de processus de ségrégation et de fusion partielle dans la croûte moyenne, mais le contrôle de minéraux porteurs de métaux rares est déterminant sur le fractionnement des métaux rares, et la signature pétrogénétique des pegmatites. Cela ouvre des perspectives de recherche des minéralisations liées aux métaux rares dans les zones de transition migmatitiques-magmatique.Rare metals are essential to the development of high-tech industry and to the transition toward a low-carbon energy. The Mangodara district (South West of Burkina Faso, West African Craton) exposes rare metals pegmatites associated with metamorphic, migmatitic and magmatic rocks, in a paleaoproterozoic complex of gneiss-granitoids. We investigate the petrogenesis of these pegmatites, discussed between the partial melting of metasediments and the magmatic differentiation of an enriched pluton, through a multi-disciplinary petrographical, geochemical and geochemical and geochronological approach. The studied zone consists of a regional dome, situated in the middle crust (4-7 kbar, Al in hornblende), cored by a tonalitic-trondhjemitic gneiss rich in plagioclase, and mantled by a granodioritic diatexite hosting rafts of amphibolites, paragneisses (sillimanite-garnet/staurolite) and migmatites of birimian protoliths. Plutonic rocks, forming two geochemical Na-rich and K-rich series, are in diffuse contact gneisses or intrusives within. Four types of pegmatites have been identified in the district. Titanite-allanite type pegmatites and apatite-zircon type pegmatites are metaluminous, few evolved, deriving from the late segregation of the tonalitic-trondhjemitic gneiss. Garnet-columbite type pegmatites (Li, Nb) are peraluminous, from the petrogenetic family Mixed Lithium-Cesium-Tantalum and Niobium-Yttrium-Fluor (LCT+NYF). They come from the partial melting of paragneiss with a control of rare metals fractionation in the source by micas, phosphates and garnet, and a contamination by residual liquids from the metaluminous pegmatites. Garnet-REE type pegmatites are NYF pegmatites, originating from the late segregation of a granodioritic gneiss, with a control of rare metals fractionation in the source by allanite, phosphates and amphibole. Titanite-allanite type pegmatite crystallization is dated at 2094.3 ± 8.8 Ma (U-Pb in situ dating of zircon). Regional cooling below 500 °C is indicated by U-Pb dating of apatite from the tonalitic-trondhjemitic gneiss (2094 ± 21 Ma), granodioritic gneiss (2041 ± 33 Ma) and apatite-zircon type pegmatite (2055 ± 20 Ma). The genesis of Mangodara rare metals pegmatites originates from processes of melt segregation as well as partial melting in the middle crust, but the control by rare metals-bearing minerals is determining in the fractionation of these elements, and the petrogenetic signature of pegmatites. Our results open some perspectives in the research of rare metals mineralization related to migmatitic-magmatic transition zones
Rôle du récepteur nucléaire CAR dans la pathogénèse dimorphique de la NAFLD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease), induite par un régime gras ou par l'exposition à des contaminants alimentaires
Get PDFLes maladies métaboliques sont en constante augmentation et représentent un problème majeur de santé publique. Parmi celles-ci, la stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est la pathologie hépatique chronique la plus courante, touchant 10% de la population générale et 60 à 80% des individus obèses (Farrell et al. 2007). Caractérisée par une accumulation réversible de lipides hépatiques, la NAFLD peut progresser vers des stades plus graves tels que la stéato-hépatite (NASH), la cirrhose ou l'hépatocarcinome (Cohen 2011). La stéatose hépatique est une pathologie complexe et multifactorielle, les facteurs inducteurs étant principalement génétiques ou environnementaux (alimentation riche en gras/sucres, sédentarité) (Matthew Cave et al. 2007). Or, le concept de TAFLD (Toxic-associated fatty liver disease), suggère que des toxiques qualifiés d'obésogènes environnementaux pourraient participer au développement de stéatoses hépatiques (Wahlang et al. 2013). La prévalence de la NAFLD est sexuellement dimorphique, avec un risque plus important de développer la pathologie chez les hommes que chez les femmes pré-ménopausées (Balakrishnan et al. 2021).
Le récepteur nucléaire CAR (Constitutive Androstan Receptor) est au carrefour entre détoxification et métabolisme énergétique (J. Yan et al. 2015). Il est impliqué dans la détoxification de molécules endogènes (bilirubine, acides biliaires) et exogènes (xénobiotiques) ainsi que dans des voies clés du métabolisme énergétique hépatique (néoglucogenèse, ß-oxydation). Nos travaux de recherche ont pour but d'évaluer l'implication du récepteur CAR dans la pathogénèse dimorphique de la NAFLD qu'elle soit induite par un régime riche en gras (HFD) ou par l'exposition à des contaminants alimentaires. A l'aide d'un modèle murin génétiquement invalidé pour le récepteur CAR, nous avons démontré un rôle dimorphique de ce récepteur dans la pathogénèse de la NAFLD. Dans une situation de stress métabolique, le récepteur CAR semble avoir un rôle protecteur envers les désordres métaboliques induits par un régime HFD. Chez les femelles, ce rôle est prépondérant dans la protection contre l'obésité, le développement de la NAFLD et potentiellement dans la progression vers des stades NASH. Nos résultats suggèrent également un cross-talk CAR-ERa dans la protection contre la NAFLD. En revanche, en situation de stress xénobiotique induit par l'exposition à l'acide perfluorooctanoïque (PFOA), CAR semble plutôt participer à la formation de gouttelettes lipidiques caractéristiques d'une TAFLD, dans les deux sexes. Ainsi CAR pourrait être impliqué dans un mécanisme de détoxification du foie, pour internaliser et neutraliser le PFOA à l'intérieur des gouttelettes lipidiques. Globalement, ce travail de thèse a permis de mieux comprendre la pathogénèse de la NAFLD et de mettre en évidence un rôle dimorphique important du récepteur nucléaire CAR.Metabolic diseases are constantly increasing and represent a major public health concern. Notable amongst those is NAFLD (Non-alcoholic fatty liver disease), which has become the most common cause of chronic liver disease, affecting 10% of general population and 60-80% of obese individuals (Farrell et al. 2007). NAFLD is characterized by a reversible hepatic lipid accumulation that can progress to more severe forms such as Steato-hepatitis (NASH), Cirrhosis or hepatocarcinoma (Cohen 2011). It is a complex and multifactorial disease, which can be induced by genetic or environmental factors such as high fat/carbohydrate diets or lack of physical exercise (Matthew Cave et al. 2007). However, several studies have revealed that xenobiotics also known as environmental obesogens could be responsible of hepatic lipid accumulation or TAFLD (Toxic-associated fatty liver disease) (Wahlang et al. 2013). Moreover, NAFLD presents a dimorphic prevalence, with a higher susceptibility in men compared to pre-menopausal women (Balakrishnan et al. 2021). The Constitutive Androstan Receptor (CAR) stands at the cross-roads between detoxification and energy metabolism (J. Yan et al. 2015). In fact, CAR plays an essential role in endogenous (bilirubin, bile acids...) and exogenous (xenobiotics) detoxification as well as in key hepatic metabolic pathways (neoglucogenesis, ß-oxidation). Our research project aims at understanding the role of CAR in the dimorphic pathogenesis of NAFLD, induced by a high fat diet (HFD) or by exposure to xenobiotics. Using a genetically CAR-deficient mouse model, we revealed an important dimorphic role of CAR in the pathogenesis of NAFLD. In metabolic-stress conditions, CAR seems to protect mice from metabolic disorders induced by a HFD. CAR plays a major role in females, with a protection from obesity, NAFLD and progression towards more severe states such as NASH. Our results also reveal a CAR-ERa cross-talk in the protection from NAFLD. On the other hand, in xenobiotic-stress conditions induced by exposure to PFOA (perfluorooctanoic acid), CAR seems to participate in the development of hepatic lipid droplets and TAFLD in both sexes. Thus, CAR seems to be involved in a hepatic detoxification mechanism via internalization and therefore neutralization of PFOA inside the lipid droplets. Overall, this thesis research sheds light on the pathogenesis of NAFLD and reveals an important dimorphic role of CAR