Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging Associated Diseases
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Verbesserte Differenzierung des Prostatakarzinoms: VIM3, ATG7 und TP53 bilden einen Komplex in Prostatakarzinomzellen und aktivieren die MicroRNA-371a-3p
Full text linkDas Prostatakarzinom ist der häufigste diagnostizierte bösartige Tumor in mehr als der Hälfte
aller Länder in der Welt. Auch in Deutschland ist es mit etwa einem Viertel aller Krebserkrankungen
von Männern das häufigste Karzinom. Trotz signifikanten Fortschritten in der
Detektion, neuen molekularen Ansatzpunkten und verbesserten Therapiemöglichkeiten bleibt
das Prostatakarzinom die dritthäufigste Entität unter den Krebstodesursachen beim Mann.
Allerdings konnte in den westlichen Ländern in den letzten Jahren ein Rückgang der Mortalität
festgestellt werden. Die Kombination aus steigenden Fallzahlen, als Resultat einer größer
werdenden Bevölkerung, und sinkender Mortalität verdeutlicht die Bedeutung des Prostatakarzinoms
als gesellschaftliches und gesundheitliches Problem.
Die Früherkennung des Prostatakarzinoms wird bei Männern ab 45 Jahren durchgeführt und
besteht aus der Bestimmung des prostataspezifischen Antigen-Werts (PSA-Wert) und gegebenenfalls
einer digital-rektalen Untersuchung (DRU). Bei auffälligem Befund wird eine
Stanzbiopsie in Kombination mit einer multiparametrischen Magnetresonanztomographie
durchgeführt.
Da es sich bei dem Prostatakarzinom um eine äußerst heterogene Tumorentität mit sehr unterschiedlichen
Verläufen handelt, reicht das Therapiespektrum von überwachenden Strategien
bis zur radikalen Prostatektomie oder perkutanen Strahlentherapie. Um dem Patienten
mögliche Nebenwirkungen der jeweiligen Therapie zu ersparen, ist es deshalb von hoher
Bedeutung, das Prostatakarzinom möglichst genau zu differenzieren. Aktuell dienen der PSAWert,
das klinische Stadium, der Gleason-Grad und die Tumorausdehnung in der Stanzbiopsie
als präoperative Prognoseparameter. Postoperativ kommt noch das pT-Stadium (Tumorausdehnung)
und das pN-Stadium (Lymphknotenbefall) sowie der R-Status (Tumorbefall des
Präparatrands) des Prostatektomiepräparats und der Gleason-Grad des Präparats hinzu.
Auch wenn diese Parameter eine signifikante Assoziation zur Patientenprognose aufweisen,
so unterliegen sie dennoch einigen Nachteilen.
Die veränderte Proteinexpression und Genetik des einzelnen Prostatakarzinoms finden bisher
keine Berücksichtigung bei der Entscheidung nach der richtigen Therapie und der Differenzierung
des Prostatakarzinoms. Es besteht die Notwendigkeit zur Identifikation neuer
molekularer Marker, um eine bessere Differenzierung, Therapieplanung und Prognosevorhersage
zu ermöglichen.
In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass VIM3, die am C-Terminus gespleißte
Variante des Vimentins (VIM-FL), ein potenzieller neuer Marker für die Beurteilung von
Prostatakarzinomen sein kann und einen Einfluss auf das Migrations- und Proliferationsverhalten
von Karzinomzellen hat. Außerdem ist bekannt, dass Vimentin eine Bindungsstelle für
das bekannte Tumorsuppressorgen TP53 aufweist und zudem eine Interaktion zwischen TP53
und dem Autophagiegen ATG7 besteht.
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In der vorliegenden Arbeit wurde basierend auf bereits bekannten Informationen untersucht,
ob VIM3, ATG7 und TP53 einen Komplex in Prostatakarzinomzellen bilden, als dieser im Zellkern
vorliegen und dort verschiedene Gene beeinflussen können. Hierbei wurde die
MicroRNA-371a-3p als mögliches Ziel des Komplexes untersucht. Die MicroRNA-371a-3p ist
aktuell bereits ein anerkannter Marker zur Beurteilung von Germinalzelltumoren und kürzlich
konnte auch gezeigt werden, dass eine erhöhte Expression der MicroRNA-371a-3p in aggressiven
Prostatakarzinomen nachweisbar ist. Die MicroRNA-371a-3p führt zu einer verringerten
Expression des Tumorsuppressorgens PTEN und es wird vermutet, dass eine höhere Expression
der MicroRNA-371a-3p mit einer Herunterregulation der Androgenrezeptordichte
korreliert.
In der vorliegenden Arbeit konnte zunächst mit Hilfe von Immunfluoreszenz und Immunpräzipitation
gezeigt werden, dass VIM3, ATG7 und TP53 einen Komplex bilden, welcher im
Zellkern vorliegt. Außerdem wurde mittels Western Blot bestätigt, dass die Komplexpartner in
den Prostatakarzinomzellen signifikant überexprimiert sind. Zudem wurden die Effekte von
Endothelin-1 (ET-1) und Withaferin A (WA) auf die Prostatakarzinomzellen untersucht. Die
Stimulation mit ET-1 führte zu einer schnelleren Migration der Prostatakarzinomzellen, wohingegen
die Stimulation mit WA einen verlangsamenden Effekt auf die Zellen ausübte. Mit Hilfe
eines elektrophoretischen Mobilitäts-Shift-Assays (EMSAs) wurde bestätigt, dass der Komplex
an die Promoterregion der pri-MicroRNA-371a-3p bindet und somit einen wichtigen Transkriptionsfaktor
für die MicroRNA-371a-3p darstellen könnte. Zudem wurde gezeigt, dass ein
Knockdown von VIM3 zu einer Reduktion der MicroRNA-371a-3p-Expression und einer verringerten
Migration der Prostatakarzinomzellen führt.
Da bekannt ist, dass die MicroRNA-371a-3p mit ihrem direkten Effekt auf das Tumorsuppressorgen
PTEN und die Expression des Androgenrezeptors den Krankheitsverlauf beeinflussen
kann, stellt der hier präsentierte VIM3-Knockdown mit resultierender MicroRNA-371a-3p Reduktion
und Wiederherstellung von PTEN und der Androgenrezeptor-Reexpression einen
neuen möglichen therapeutischen Ansatzpunkt dar.
In Zukunft sollte das Vorhandensein des Komplexes in Patientengewebe untersucht werden,
um zu evaluieren, ob eine Überexpression des Komplexes mit der Aggressivität des
Karzinoms korreliert und inwieweit die Analyse des Komplexes zur besseren Differenzierung
des Prostatakarzinoms und ein Knockdown von VIM3 als möglicher therapeutischer Ansatzpunkt
genutzt werden kann
Einfluss einer Sporttherapie auf die neurokognitiven Funktionen bei depressiven Kindern und Jugendlichen
Full text linkDepressionen zeigen bei Kindern und Jugendlichen eine steigende Prävalenz.
Dementsprechend ist es wichtig zu erforschen, welche Faktoren die Symptomatik lindern
können Ein Symptom bei depressiv Erkrankten sind Defizite in neurokognitiven Funktionen.
Dazu gehören neben der Konzentrationsfähigkeit unter anderem die exekutiven Funktionen
und das Arbeitsgedächtnis. In diesem Zusammenhang gibt es vermehrt Forschung darüber,
dass körperliche Aktivität sowohl zur Linderung der Depression beiträgt als auch zu einer
Verbesserung der neurokognitiven Funktionen führt. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel
der vorliegenden Arbeit, zu untersuchen, inwiefern sich körperlicher Aktivität auf die exekutive
Funktion, das Arbeitsgedächtnis und die Depression auswirkt. Hierfür wurde von der
Interventionsgruppe ein sechswöchiges intensives Vibrationsplattentraining durchgeführt, die
Kontrollgruppe absolviert ein Gymnastiktraining. Mithilfe der Cambridge Neuropsychological
Test Automated Battery
(CANTAB) wurden die Veränderungen in den verschiedenen neurokognitiven Funktionen
analysiert.
Die Ergebnisse sind heterogen. Hinsichtlich der Prozesse Attention Shifting und Inhibition
zeigte die Interventionsgruppe insgesamt eine deutlich stärkere Verbesserung im Vergleich zur
Kontrollgruppe. Dies ist darauf zurückzuführen, dass vor der Intervention ein signifikanter
Unterschied zwischen den Gruppen bestand, der sich nach der Intervention weitgehend
ausglich. Für das visuelle Gedächtnis, das Arbeitsgedächtnis und die soziale Kognition zeigte
sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen nach der Intervention. Im Hinblick
auf die Depression wurde in beiden Gruppen eine signifikante Verbesserung festgestellt. Die
aktuelle Literatur weist bereits heterogene Ergebnisse hinsichtlich des Einflusses körperlicher
Aktivität auf neurokognitive Funktionen und Depression auf. Unsere Studie zeigt ein ähnliches
Muster, sodass kein eindeutiger Zusammenhang festgestellt werden kann. Allerdings deutet
sich ein potenzieller Einfluss vor allem auf die Prozesse Inhibition und Shifting an, der in
zukünftigen Studien genauer untersucht werden sollte. Die Interpretation der Ergebnisse
hinsichtlich des spezifischen Einflusses körperlicher Aktivität auf die Veränderung von
Depression und kognitiver Funktion wird dadurch eingeschränkt, dass die Sporttherapie als
Add-on zur Regeltherapie durchgeführt wurde, wodurch der Effekt der Regelbehandlung nicht
eindeutig isoliert werden kann. Aufgrund des ausgebliebenen Gruppenunterschieds muss
zudem in Betracht gezogen werden, dass das Gymnastiktraining an sich einen Einfluss haben
könnte, der in zukünftigen Studien genauer untersucht werden sollte. Um die Reliabilität und
Validität der Ergebnisse zu stärken, wären weitere Studien mit größeren Fallzahlen
erforderlich. Darüber hinaus sollte das Studiendesign eine Placebo-Sportgruppe im Sinne
einer ShamInterventionsgruppe sowie eine Kontrollgruppe ohne jegliche Sporttherapie
umfassen, um präzise zu untersuchen, welche Aspekte der Depression und der
neurokognitiven Funktionen spezifisch durch körperliche Aktivität beeinflusst werden
Die Rolle von XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis protein) im kolorektalen Karzinom, Bedeutung für das Patientenüberleben und Charakterisierung im Mausmodell
Full text linkDie vorliegende Dissertation widmet sich der Untersuchung der Auswirkungen einer
veränderten Expression von X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP) auf das
Tumormikromilieu bei kolorektalen Karzinomen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Zusammenhänge
zwischen der XIAP-Expression und verschiedenen Aspekten der Tumorpathologie zu
entschlüsseln, insbesondere im Hinblick auf Neoangiogenese, Neutrophileninfiltration,
Tumorproliferation, sowie die Apoptoserate von Tumorzellen. In einer klinischen Kohorte
wurde zunächst eine erhöhte XIAP-Expression mit einer signifikant reduzierten
Gesamtüberlebensrate assoziiert, wobei dieser Zusammenhang insbesondere bei
Patientinnen und Patienten mit negativem Lymphknotenstatus und linksseitigem kolorektalen
Karzinom deutlich ausgeprägt war. In präklinischen Mausmodellen wurde die Expression von
XIAP gezielt genetisch modifiziert, indem XIAP in intestinalen Epithelzellen (IEC) entweder
ausgeschaltet (Knock-out) oder überexprimiert (Knock-in) wurde. Dabei zeigte sich, dass eine
erhöhte XIAP-Expression keinen Einfluss auf die normale physiologische Struktur und
Funktion der Darmschleimhaut ausübte. Um die Rolle von XIAP im Tumormikromilieu näher
zu
untersuchen, wurde in diesen genetisch veränderten Mausmodellen eine
entzündungsinduzierte Karzinogenese (AOM/DSS-Modell) gefördert. Die Ergebnisse zeigten,
dass eine reduzierte XIAP-Expression mit einer signifikant verringerten Tumorbildung
assoziiert war. Im Gegensatz dazu führte eine erhöhte XIAP-Expression zu einer gesteigerten
Tumoranzahl sowie zu vergrößerten Tumorarealen. In diesen genetisch modifizierten
Modellen konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der XIAP
Expression und verschiedenen tumorbiologischen Prozessen, wie Angiogenese,
Zellproliferation, Apoptose und der Infiltration von Neutrophilen, festgestellt werden. Zusätzlich
wurde ein weiteres Mausmodell pharmakologisch mit einem XIAP-Antagonisten behandelt und
anschließend ebenfalls dem AOM/DSS-Protokoll unterzogen. In diesem Fall konnte eine
Korrelation ausschließlich mit der Tumorangiogenese beobachtet werden.
Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von XIAP als einen regulatorischen Faktor in
der Tumorbiologie und weisen darauf hin, dass eine gezielte Modulation der XIAP-Expression
therapeutisches Potenzial für die Behandlung kolorektaler Karzinome besitzen könnte.
Darüber hinaus legen die Ergebnisse nahe, dass XIAP vor allem durch seine Rolle in der
Angiogenese und möglicherweise in der Tumorprogression eine Schlüsselrolle spielt.
Die gewonnenen Erkenntnisse erweitern das Verständnis über die Rolle von XIAP in der
Tumorbiologie und eröffnen neue Perspektiven für die Entwicklung von therapeutischen
Ansätzen, die auf die Modulation der XIAP-Expression abzielen, um das Tumorwachstum und
die Metastasierung zu beeinflussen. Weiterführende Studien sind erforderlich, um die genauen
Mechanismen zu entschlüsseln, durch die XIAP in verschiedenen Tumorprozessen wirkt und
um dessen Potenzial als therapeutisches Ziel weiter zu evaluieren
Chronic Kidney Disease With Related Oral Health Problems and Alterations in the Tongue Microbiome Illustrated by a 15‐Year‐Old Girl: A Case Report
No full textChronic kidney disease (CKD) is characterised by a gradual loss of kidney function over time and is often linked to oral health issues. This case illustrates typical conditions in young CKD patients based on a 15‐year‐old girl with CKD stage 4 and methylmalonic aciduria, severe gingivitis and hyperplasia of the gingiva, and a need for orthodontic treatment. Oral hygiene interventions, homecare instructions and deep cleaning under antibiotic shielding were necessary to improve the patient’s oral health. The immediate worsening of oral health status after extending the interval between regular prophylaxis appointments highlights the need for intensive prevention in young CKD patients to control oral health disorders. This report aims to demonstrate burden‐of‐care‐reducing oral prophylaxis options for patients suffering from severe CKD with oral manifestations. Trial Registration: German Registry of Clinical Trials: DRKS0001058
Das Kölner Modell. Proaktives Transferscouting als Schlüsselfaktor für erfolgreiche Gründungshochschulen - Impulse für den Dialog
No full textDas White Paper „Das Kölner Modell: Proaktives Transferscouting als Schlüsselfaktor für erfolgreiche Gründungshochschulen – Impulse für den Dialog“ beschreibt die Entstehung, Umsetzung und institutionelle Verstetigung des Transferscouting-Ansatzes an der Universität zu Köln. Im Rahmen der Förderung durch das Exzellenz Start-up Center.NRW wurden seit 2019 fakultätsübergreifende Strukturen etabliert, die den systematischen Transfer wissenschaftlicher Erkenntnisse in gesellschaftliche, kulturelle und wirtschaftliche Innovationen fördern. Zentraler Bestandteil ist das Modell der Transferscouts, die als verbindende Akteur*innen zwischen Wissenschaft, Verwaltung und Transferstrukturen agieren. Sie identifizieren Potenziale, fördern den Austausch und entwickeln fakultätsspezifische Strategien für Wissens- und Technologietransfer. Die Analyse beschreibt die Matrixstruktur der Scouts, ihre Rollenprofile und die verschiedenen Wirkungsfelder innerhalb und außerhalb der Universität. Anhand von Praxiserfahrungen werden Erfolgsfaktoren, Herausforderungen und Empfehlungen für eine nachhaltige Professionalisierung des Transferscoutings aufgezeigt. Das Kölner Modell zeigt, dass proaktives Transferscouting die Gründungsaktivitäten und die Transferkultur von Hochschulen insgesamt stärkt, indem es Forschung, Lehre und gesellschaftliche Wirkung enger miteinander verzahnt. Das White Paper versteht sich als Impulsgeber für Hochschulleitungen, Transferverantwortliche und Gründungsfördernde, die Transferstrukturen strategisch weiterentwickeln und Innovationsökosysteme zukunftsfähig gestalten wollen
Exploration of immunomodulatory functions of ferroptosis
No full textDuring tissue homeostasis-associated cell death, the loss of cellular plasma membrane integrity can result in the exposure of the cytosolic content to the surrounding tissue, a distinguishing feature of necrotic cell death pathways. These cytosolic remnants can function as damage-associated molecular patterns (DAMPs) and activate pattern recognition receptors (PRRs) on innate immune cells. Necrotic forms of cell death are therefore considered to be
immunogenic forms of cell death, and the process wherein non-pathogen associated endogenous cellular proteins released through regulated necrosis cause inflammation has therefore been termed necroinflammation. Ferroptosis is a recently discovered form of regulated necrosis. Although ferroptosis has been proposed to represent an immunogenic form of cell death in a few pathologies, such as ischaemia/reperfusion injury (IRI), it remains poorly understood as to how exactly such an inflammatory ferroptotic signaling pathway might be carried out. However, it will be important to understand this cell death pathway and how it might trigger inflammation in order to either interfere with it for the prevention of tissue damage
during IRI or to specifically enhance it for harnessing an anti-tumour immune response. In this
project, a secretome released into the cellular environment upon ferroptotic plasma membrane rupture was investigated through mass spectrometry. Furthermore, this thesis aims to characterise and quantify cytokine responses of macrophages stimulated by ferroptotic supernatants through RNA-sequencing and enzyme-linked immunoabsorbant assays
Validating Low‐Dose Iohexol as a Marker for Glomerular Filtration Rate by In Vitro and In Vivo Studies
No full textClearance of an intravenous iohexol dose of 3235 mg is used to assess glomerular filtration rate (GFR), although systematic assessment of its pharmacokinetic (PK) properties is incomplete. The objectives of the present investigations were (i) to assess potential interactions of iohexol with important drug transporters, and (ii) whether a 259 mg dose could replace the current standard dose. In vitro, we evaluated whether iohexol inhibits or is transported by renal transporters (hOAT1/3, hOCT2, and hMATE1/2K) or other transporters (hOATP1B1/3, hOCT1, and hMDR1) using cell‐based and vesicle‐based systems. In vivo, we conducted a clinical trial with 12 volunteers with the administration of single intravenous doses of 3235 mg (“reference”) and 259 mg (“test”) using a changeover design. Plasma and urine samples were collected up to 24 h postdose. We assessed the dose linearity of iohexol pharmacokinetics using the standard bioequivalence approach and conducted a population PK analysis to characterize its profile. Our in vitro findings indicate that iohexol is neither a substrate nor a significant inhibitor of the transporters, suggesting it is unlikely to participate in transporter‐mediated drug–drug interactions in vivo. In the clinical trial, the test/reference ratio for plasma clearance, calculated as dose divided by the area under the plasma concentration–time curve, was 1.01 (90% confidence interval 0.968–1.05), confirming dose linearity. Population PK analysis further supported these results, showing no significant effect of dose on renal clearance and negligible nonrenal clearance of iohexol. Low‐dose iohexol is a suitable marker for precise GFR measurement, even when coadministered with other drugs
Frühzeitiges postinterventionelles Absetzen von Acetylsalicylsäure nach perkutaner Koronarintervention bei Patienten unter Therapie mit einer direkten oralen Antikoagulation
No full textPerkutane Koronarinterventionen (PCI), indiziert sowohl im Kontext eines akuten wie auch eines chronischen Koronarsyndroms, sind häufig und weisen eine steigende Prävalenz auf.
Im Anschluss an eine PCI besteht, zur Verhinderung thromboembolischer Koronarereignisse, die Indikation zur doppelten Plättchenhemmung (DAPT), bestehend aus Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y12 Inhibitor.
Patienten, die darüber hinaus eine Indikation zur Vollantikoagulation aufweisen, stellen den Behandelnden vor eine therapeutische Herausforderung, da die Kombination aus DAPT und Vollantikoagulation („Triple-Therapie“) mit einer hohen Rate an Blutungsereignissen assoziiert ist.
Bisherige Untersuchungen zur antithrombotischen Therapie nach PCI, die eine duale Therapie mit einem direkten oralen Antikoagulans (DOAK) und einem P2Y12-Inhibitor untersuchten, erlaubten eine Triple-Therapie bis zum Zeitpunkt der Randomisierung. Ziel dieser retrospektiven monozentrischen Studie war es daher zu untersuchen, ob das Absetzen von ASS bereits am ersten Tag nach dem Eingriff sicher ist oder zu vermehrten ischämischen Ereignissen führt.
Als Endpunkte wurden ischämische Ereignisse und Blutungen während des
Krankenhausaufenthalts bei allen Patienten untersucht, die ab dem ersten Tag nach einer PCI in unserem Zentrum entweder mit einer dualen Therapie (DOAK + P2Y12-Inhibitor, genannt Gruppe 1) oder einer Triple-Therapie (DOAK + P2Y12-Inhibitor + ASS, genannt Gruppe 2) behandelt wurden.
Von 4564 untersuchten Fällen, die eine PCI erhielten, wiesen 1059 (23,2%) eine Indikation für eine orale Antikoagulation (OAK) auf. Von diesen erfüllten 322 die Einschlusskriterien für Gruppe 1 und 62 für Gruppe 2. Die Ausgangsmerkmale, CHA2DS2-VASc-Scores und HASBLED-Scores zeigten keine relevanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Die Hauptindikation für die Therapie mit einem DOAK war in beiden Gruppen Vorhofflimmern.
Etwa ein Viertel der Patienten wurde aufgrund eines akuten Koronarsyndroms behandelt.
Die durchschnittliche Dauer des Krankenhausaufenthalts nach dem Eingriff betrug 2,1 ± 2,5 bzw. 2,2 ± 3,0 Tage (Gruppe 1 vs. Gruppe 2, p = 0,305). Je ein Patient pro Gruppe erlitt eine transitorische ischämische Attacke (p = 0,297). Es wurden keine weiteren ischämischen Ereignisse und keine statistisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich Blutungsereignissen festgestellt. Eine Subgruppenanalyse der Fälle mit einer Verweildauer von ≥2 Tagen nach der PCI (Gruppe 1: 100 Fälle, durchschnittliche Nachbeobachtungszeit 4,4 ± 3,4 Tage; Gruppe 2:
25 Fälle, durchschnittliche Nachbeobachtungszeit 4,0 ± 4,1 Tage) bestätigte diese Ergebnisse.
Zusammenfassend scheint die Einleitung einer dualen Therapie und das Absetzen von ASS am ersten postprozeduralen Tag im Hinblick auf kurzfristige ischämische Ereignisse in einer realen Population sicher. Etwa 25% der Patienten, die sich einer PCI unterzogen, wiesen eine Indikation für eine OAK auf, was die Relevanz dieses Themas unterstreicht. Ein patientenindividuelles Vorgehen ist hinsichtlich des Umfangs und der Dauer der antithrombotischen und antikoagulativen Therapie zu empfehlen
Volumes of components of Lelong upper level sets II
No full textLet X be a compact Kähler manifold of dimension n , and let T be a closed positive (1, 1)-current in a nef cohomology class on X . We establish an optimal upper bound for the volume of components of Lelong upper level sets of T in terms of cohomology classes of non-pluripolar self-products of T
