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Multi-layered proteogenomic characterization of mouse brain aging in physiology and disease
No full textFunctional decline and increased susceptibility to neurodegenerative disease are the result of a complex interplay of molecular changes that accompany brain aging. These changes include accumulation of cellular damage, loss of tissue integrity, and increased cellular heterogeneity. Using a thorough, multifaceted proteogenomic approach, I have studied these intricate molecular changes associated with brain aging in the aging mouse brain for my dissertation.
First, this included a detailed characterization of transcripts and their isoforms using short and long read sequencing technologies combined with extensive bioinformatic analysis. The results include a significant difference in the expression of the transcripts and their isoforms, the differential usage of the isoforms and their changes in splicing mechanisms, and changes in the stability of these transcripts. Interestingly, my results indicate an increase in the expression of neuronal transcripts and a downregulation of mitochondrial and ribosomal transcripts. I also observed an upregulation of astrocytes, for example the gene GFAP, an astrocyte marker, indicating mild astrocytosis as observed in previous studies. In addition, I observed that the inflammatory responses were less pronounced in the aging brain compared to previous studies, which may be due to differences in the health status of the mice and the experimental approaches. The changes observed in alternative splicing mechanisms were selective for the isoforms with a longer coding region (CDS) and 5' untranslated regions (5'UTR) and also for the alternative splicing events that were resistant to nonsense-mediated decay (NMD). The increase in mRNA lifetime in the aged brain may indicate a complex molecular mechanism that may affect mRNA processing and stability.
Second, using bioinformatic approaches I integrated multiple omics layers, including total mRNA, nuclear mRNA using short-read technology, and proteins in the total and insoluble fractions using liquid chromatography-MS-MS in physiological brain aging. This allowed me to describe how information is transferred from mRNA to protein and age-related changes that could be the cause of molecular mechanisms that change with age. The results include sub-group-specific changes in the correlation and non-linear dynamics of protein and mRNA. These changes were more pronounced in the mitochondrial, ribosomal and proteasomal genes. Specifically, I observed an inefficient translation of mitochondrial complexes, which I related to the reduced availability of ribosomes due to their inefficient export from the nucleus to the cytoplasm. I also observed impaired proteostasis, which may be linked to dysregulation of the mTOR pathway, and increased endoplasmic reticulum (ER) stress, which is related to reduced protein folding capacity and increased oxidative stress in the aging brain, leading to protein accumulation and neurodegenerative diseases. Furthermore, by comparing the proteome of physiological aging with that of accelerated aging and neurodegenerative disease mouse models, I found common molecular changes such as activation of astrocyte-specific genes, mitochondrial dysfunction, and loss of ribosome stoichiometry. I also found distinct changes in the dysregulation of nuclear envelope proteins.
Collectively, by integrating the multiple layers of transcriptomic and proteomic datasets, I have highlighted in this comprehensive work the importance of multi-omics integration and propose a pathway that could contribute to the impaired energy metabolism, mitochondrial dysfunction, loss of ribosome stoichiometry and impaired proteostasis with aging. Overall, my research provides a valuable resource for the scientific community to understand the molecular mechanisms underlying functional decline in brain aging and neurodegenerative diseases.2027-02-0
Dissection of the initial steps and dynamics in synaptic vesicle biogenesis using custom-refined nano-affinity tools
No full textSynaptic vesicles (SVs) are among the most complex cellular structures studied
in neuroscience. They consist of several different components that must be precisely
assembled to perform numerous important functions, not only in neurotransmission,
but also in neurodevelopment and cellular trafficking. SV proteins are extensively
studied, but while most research has focused on their functions at the synapse, the
steps of their formation and assembly remain largely elusive. A limiting factor has been
the lack of tools to dissect the behaviour of these intricate but complex organelles
without perturbing their integrity. In this thesis, I present an intrabody targeting a key
SV protein, synaptotagmin-1 (Syt1), called iNbSyt1, which is highly versatile and offers
a wide range of applications, including label-free, minimally invasive live imaging and
a highly sensitive synaptic Ca2+ sensor capable of detecting single action potentials.
Furthermore, I established an iNbSyt1-driven strategy combining proteomics and
automated long-term live imaging to dissect early stages of neuronal development and
successfully identified histidine ammonia lyase, microtubule-associated protein 6 and
dynein light chain LC8-type 2 as novel early interaction partners of Syt1, potentially
involved in its early sorting steps within the neuronal soma.2027-01-2
Citalopram reduces cognitive deficits and enhances cerebral glucose metabolism in the Tg4-42 mouse model for Alzheimer's disease
No full textDie Alzheimer-Demenz ist die häufigste Form der Demenzen und stellt eine immense Belastung für Betroffene, Angehörige und Gesundheitssysteme dar. Sie zeichnet sich histopathologisch durch Amyloid-Plaques, intrazelluläre Tau-Filamente, Neuroinflammation sowie einen Synapsen- und Nervenzellverlust aus. Außerdem wurden intrazelluläre sowie lösliche und N-terminal verkürzte Varianten des Amyloid-Beta (Aβ) als besonders neurotoxisch identifiziert. Bis heute existieren keine Medikamente, die den Krankheitsprogress aufhalten können. Retrospektive und experimentelle Studien liefern Hinweise darauf, dass der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram zu einer Verzögerung des Voranschreitens der kognitiven Symptome führt. Zur Untersuchung des protektiven Effekts von Citalopram auf die Alzheimer-Pathologie wurde das Tg4-42-Mausmodell ausgewählt, welches neuronal exklusiv das neurotoxische N-terminal-verkürzte Aβ4-42 mit einer hohen Tendenz zur intrazellulären Aggregation bildet. Das Mausmodell kann Therapieeffekte abbilden, die unabhängig von der Prozessierung des Amyloidvorläuferproteins sind, und kommt dabei ohne Genmutationen der familiären Form der Alzheimer-Demenz aus. Dies erhöht die Validität des Tg4-42-Mausmodells für die deutlich häufigere sporadische Form der Alzheimer-Demenz.
Die Tg4-42-Mäuse wurden in einer Kurzzeitstudie ab einem Alter von zehn Wochen für zwei Wochen mit unterschiedlichen Dosierungen von Citalopram bzw. einer Vehikel-Lösung intraperitoneal behandelt. Anschließend wurde die Aβ-Pathologie in der CA1-Region des Hippocampus und im Blutplasma der Mäuse bestimmt. In der Langzeitbehandlung wurden die Tg4-42-Mäuse über sechs Monate mit 10 mg Citalopram pro kg Körpergewicht intraperitoneal ab einem Alter von zehn Wochen behandelt, die Kontrollgruppe blieb unbehandelt. Am Ende der Behandlung wurden Verhaltenstests durchgeführt und die Glukoseaufnahme nuklearmedizinisch mit der ¹⁸F-Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie als funktionelle Bildgebung für den zerebralen Metabolismus dargestellt. Außerdem wurden die Aβ-Konzentration im Blutplasma gemessen sowie die Aβ-Aggregate und die Neuronenzahl im CA1 quantifiziert.
Die hochdosierte Kurzzeitbehandlung (40 mg/kg Körpergewicht) führte zu einer reduzierten Aβ42-Konzentration im Blutplasma, während sich keine Unterschiede in den Aβ-Aggregaten im CA1 des Hippocampus fanden. Die Langzeitbehandlung führte zu keinen Unterschieden in der Aβ-Pathologie. In den Verhaltenstests fanden sich keine Gruppenunterschiede bezüglich des Angstverhaltens oder der motorischen Fähigkeiten. In der Analyse der Suchstrategien im Morris Water Maze, einem etablierten Lern- und Gedächtnistest, zeigte die Citalopram-Gruppe ein verbessertes räumliches Langzeitgedächtnis. Ebenso war die behandelte Gruppe der Kontrollgruppe im räumlichen Arbeitsgedächtnis überlegen. Daran anschließend wurde nuklearmedizinisch eine erhöhte metabolische Aktivität im Hippocampus der behandelten Gruppe festgestellt, verglichen mit einer unbehandelten Gruppe. In der Neuronenzahl in CA1 des Hippocampus fand sich demgegenüber kein Gruppenunterschied.
Studien an Mausmodellen mit Genmutationen der familiären Alzheimer-Demenz stellten eine durch Citalopram reduzierte Aβ-Neubildung aus dem Amyloidvorläuferprotein fest. In dieser Arbeit wurde ein davon unabhängiger protektiver Effekt auf die kognitive Leistung und den zerebralen Metabolismus gezeigt, der bei unveränderter Aβ-Pathologie in der Langzeitstudie und einem unveränderten Neuronenverlust am ehesten auf synaptischer Ebene anzusiedeln ist. Retrospektive Studien an Menschen, die einen verzögerten Krankheitsprogress zur Alzheimer-Demenz bei unveränderter Amyloid-Pathologie feststellten, legen somit nahe, dass der protektive Effekt im Tg4-42-Mausmodell den im Menschen relevanten Therapieeffekt abbilden könnte. Daher sollte sich dieser Studie eine Analyse insbesondere synaptischer Marker anschließen sowie molekulare Untersuchungen des Mechanismus der protektiven Wirkung.Alzheimer's dementia is the most common form of dementia and places an immense burden on those affected, their families, and healthcare systems. It is characterized by amyloid plaques, intracellular tau filaments, neuroinflammation, and a loss of synapses and neurons. In addition, intracellular, soluble, and N-terminally truncated variants of amyloid beta (Aβ) have been identified as particularly neurotoxic. To date, there are no drugs that can halt the progression of the disease. Retrospective and experimental studies provide evidence that the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram delays the progression of cognitive symptoms. The Tg4-42 mouse model was selected to investigate the protective effect of citalopram on Alzheimer's pathology. This model exclusively forms the neurotoxic N-terminal truncated Aβ4-42 with a high tendency for intracellular aggregation in neurons. The mouse model can reflect therapeutic effects that are independent of the processing of the amyloid precursor protein and does not require genetic mutations of the familial form of Alzheimer's dementia. This increases the validity of the Tg4-42 mouse model for the significantly more common sporadic form of Alzheimer's dementia.
The Tg4-42 mice were treated intraperitoneally with different doses of citalopram or a vehicle solution for two weeks in a short-term study starting at ten weeks of age. Subsequently, Aβ pathology was determined in the CA1 region of the hippocampus and in the blood plasma of the mice. In the long-term treatment, the Tg4-42 mice were treated intraperitoneally with 10 mg citalopram per kg body weight for six months starting at ten weeks of age, while the control group remained untreated. At the end of treatment, behavioral tests were performed and glucose uptake was visualized using ¹⁸F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography as functional imaging for cerebral metabolism. In addition, Aβ concentrations in blood plasma were measured and Aβ aggregates and neurons in CA1 were quantified.
High-dose short-term treatment (40 mg/kg body weight) led to reduced Aβ42 concentrations in blood plasma, while no differences were found in Aβ aggregates in the CA1 region of the hippocampus. The long-term treatment did not lead to any differences in Aβ pathology. In the behavioral tests, no group differences were found with regard to anxiety behavior or motor skills. In the analysis of search strategies in the Morris Water Maze, an established learning and memory test, the citalopram group showed improved long-term spatial memory. The treated group was also superior to the control group in spatial working memory. Subsequently, the FDG-PET revealed increased metabolic activity in the hippocampus of the treated group compared to an untreated group. In contrast, no group differences were found in the number of neurons in CA1 of the hippocampus.
Studies in other mouse models found that citalopram reduces the generation of Aβ from the amyloid precursor protein. This study demonstrated an independent protective effect on cognitive performance and cerebral metabolism, which, given the unchanged Aβ pathology in the long-term study and unchanged neuron loss, is most likely to be located at the synaptic level. Retrospective studies in humans who showed delayed disease progression to Alzheimer's dementia with unchanged amyloid pathology thus suggest that the protective effect in the Tg4-42 mouse model could reflect the relevant therapeutic effect in humans. Therefore, this study should be followed by an analysis of synaptic markers in particular, as well as molecular investigations of the protective effect.2027-03-1
Characterization of a new transgenic mouse expressing the G q specific optogenetic actuator Neuropsin (OPN5)
No full textG protein-coupled receptors (GPCRs) play crucial roles in cellular signaling, yet studying their complex dynamics has been limited due to the lack of precise temporal and spatial control. Here, we demonstrate that human Neuropsin (hOPN5) functions as an optogenetic tool for selective G q protein activation in cardiac and smooth muscle tissues. Through comprehensive characterization using GIRK channel assays and intact heart studies, we establish that hOPN5 exclusively activates G q signaling pathways without detectable coupling to G i proteins. In transgenic mice expressing hOPN5/eYFP, UV-light illumination of the sinoatrial node yielded a G q protein-mediated increase in the spontaneous beating rate, while targeted activation in ventricular cardiomyocytes enhanced contractility. Notably, hOPN5 expression showed no adverse effects on cardiac electrophysiology or structure. In smooth muscle tissues, including intestine, bladder, and uterus, illumination of hOPN5 enabled fine-tuned force generation with high temporal resolution. The development of Myocyte online Contraction Analyzer (MoCA) further enhanced our ability to analyze contractility dynamics in real-time. This work establishes hOPN5 as a powerful tool to investigate the kinetics of G q signaling cascade to determine the signal amplification. Its human origin and selective activation of G q proteins make it particularly promising for translational applications. This novel optogenetic tool opens new avenues for both basic research in cellular signaling and potential therapeutic application2027-02-2
Mathematical Entity Linking Methods and Applications
No full textEntity Linking (EL) ist eine wichtige Komponente von Information Retrieval (IR) Systemen, die abstrakte Darstellungen aus Textdokumenten extrahieren und spielt damit eine entscheidende Rolle in verschiedenen Anwendungen wie der semantischen Suche, Empfehlungssystemen, Fragenbeantwortung, Dokumentenklassifikation, Plagiatserkennung und Konversationsystemen (Chatbots).
Bislang wurde in Wissenschaft und Industrie eine Vielzahl von EL-Ansätzen entwickelt. Diese sind jedoch nur für natürlichsprachliche Texte konzipiert. Dokumente aus den Fächern der Mathematik, Informatik, Naturwissenschaften und Technik (MINT) enthalten neben dem Text typischerweise viele mathematische Ausdrücke (Formeln und Bezeichner wie z. B. Variablen oder Konstanten). Mathematical Information Retrieval (MathIR) Systeme, wie beispielsweise Mathematical Question Answering (MathQA), erfordern die Verallgemeinerung von klassischen EL-Verfahren auf Mathematical Entity Linking (MathEL), also eine Verknüpfung von mathematischen Ausdrücken mit einer semantischen Wissensdatenbank, wie beispielsweise Wikidata.
Um die Forschungslücke hinsichtlich des Mangels an EL-Methoden für mathematische Ausdrücke zu adressieren, verfolgt diese Arbeit das Ziel, Methoden und Anwendungen von MathEL unter Verwendung von regelbasierter künstlicher Intelligenz, maschinellem Lernen und Wikidata zu konzipieren, zu implementieren und zu evaluieren.
Die Forschung wird von der folgenden Frage geleitet: "Wie können klassische EL-Methoden und -Anwendungen transformiert werden, um MathEL zu ermöglichen?"
Um die Forschungsfrage zu beantworten, werden folgende Forschungsaufgaben herausgearbeitet: 1) Ermittlung des Stands der Technik in klassischem EL und Untersuchung, warum die überprüften Ansätze für MathEL unzureichend sind, 2) Entwurf und Evaluierung von überwachten und unüberwachten Methoden für MathEL, 3) Entwurf und Evaluierung von Anwendungen von MathEL, 4) Diskussion der Ergebnisse und Herausforderungen, um den Weg für zukünftige Arbeiten zu weisen.
Zu den Forschungsbeiträgen von MathEL gehören: 1) Formel-Klassifikation mit bis zu 90% Genauigkeit, 2) semantische Formel-Suche mit höherer Leistungsfähigkeit als die Suchmaschine Google, 3) Formel-Annotation beschleunigt auf weniger als die Hälfte der Zeit, 4) Formel-Fragen-Beantwortung mit höherer Leistungsfähigkeit als die Wissensdatenbank Wolfram Alpha und 5) zuverlässige und skalierbare Formel-Fragen-Generierung mit Hilfe eines Computer-Algebra-Systems und eines Wissensgraphen.
Zu den entwickelten Open-Source-Demonstratoren der MathEL-Methoden und MathEL-Anwendungen gehören: 1) interaktive Visualisierungen von Methoden des maschinellen Lernens für die Entdeckung und Erkennung von Formelkonzepten, 2) ein System zur Empfehlung von Formeln und Bezeichnern für Wikipedia-Artikel und MINT-Dokumente (AnnoMathTeX), 3) eine semantische Formelsuche und ein System zur Beantwortung mathematischer Fragen (MathQA), 4) ein System zur Generierung und Abfrage von Physik-Prüfungsaufgaben (PhysWikiQuiz) und 5) ein erklärbares feingranulares hierarchisches Klassifizierungssystem für mathematische Dokumente (AutoMSC).Entity Linking (EL) is a vital component of Information Retrieval (IR) systems that extract abstract representations from text documents. As such, EL plays a crucial role in various applications such as semantic search, Recommender Systems, Question Answering, document classification, plagiarism detection, and conversational systems (chatbots).
Until now, many EL approaches have been developed in academia and industry. However, they are designed only for natural language texts. Documents from Science, Technology, Engineering, and Mathematics (STEM) disciplines typically contain many mathematical expressions (formulas and identifiers, e.g., variables or constants) alongside text. Mathematical Information Retrieval (MathIR) systems, such as Mathematical Question Answering (MathQA), require the classical EL approaches to be generalized to Mathematical Entity Linking (MathEL), which maps mathematical expressions to a semantic knowledge base, such as Wikidata.
To tackle the research gap in EL approaches for mathematical expressions, this thesis aims to propose, implement, and evaluate methods and applications of MathEL using rule-based Artificial Intelligence, Machine Learning, and Wikidata.
The research is guided by the following question: “How can classical EL methods and applications be transferred to enable MathEL?”
To answer the research question, the following research tasks are derived: 1) Review the state of the art in classical EL and find out why the reviewed approaches are insufficient for MathEL, 2) design and evaluate supervised and unsupervised methods for MathEL, 3) design and evaluate applications of MathEL, 4) discuss the achievements and challenges to outline future work.
Among the MathEL research contributions are: 1) formula classification with up to 90% accuracy, 2) semantic formula search outperforming the search engine Google, 3) formula annotation acceleration to less than half the time, 4) formula Question Answering outperforming the knowledge engine Wolfram Alpha, and 5) reliable and scalable formula question generation using a Computer Algebra System and a Knowledge Graph.
Among the developed open-source demonstrators of the MathEL methods and applications are: 1) interactive visualizations of Machine Learning methods for Formula Concept (FC) discovery and recognition, 2) a formula and identifier annotation Recommender System for Wikipedia articles and STEM documents (AnnoMathTeX), 3) a semantic formula search and mathematical Question Answering system (MathQA), 4) a physics question generation and test engine (PhysWikiQuiz), and 5) an explainable fine-grained hierarchical classification system for mathematical documents (AutoMSC).2026-06-2
Results of the Nocturnal Asthma Control (NAC) Multicenter Study
No full textAsthma bronchiale ist die häufigste chronische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Die Krankheit unterliegt einer zirkadianen Rhythmik mit Verschlechterung der Krankheitssymptome in der Nacht und das Vorhandensein nächtlicher Symptome ist ein wesentliches Kriterium der Asthmakontrolle. Im aktuellen Asthmamonitoring werden jedoch nur die Symptome am Tag systematisch evaluiert und es fehlt eine objektive Messung der Symptome in der Nacht. Es liegt daher die Frage nahe, ob die angenommene Asthmakontrolle auch der nächtlichen Asthmakontrolle entspricht oder ob scheinbar gut kontrollierte Asthmatiker unentdeckte nächtliche Symptome zeigen. Ziel dieser Arbeit war es daher, die nächtliche Asthmakontrolle von gut und teilweise kontrollierten Asthmatikern zu evaluieren. Dabei wurde erstmalig an diesem Patientenkollektiv der nächtliche Husten mithilfe eines Hustenmonitors objektiv gemessen. Zudem wurde untersucht, inwiefern spezielle Hustenfragebögen und die im Asthmamonitoring empfohlenen Methoden mit dem objektivierten nächtlichen Husten korrelieren und wie sich dieser auf die Lebensqualität und auf das Exazerbationsrisiko der Kinder auswirkt.
In dieser Doktorarbeit werden die Ergebnisse der internationalen Nocturnal Asthma Control (NAC) Study präsentiert. Es handelt sich dabei um eine Multicenter-Studie mit den Studienstandorten Göttingen, Wien und Regensburg. Eingeschlossen wurden Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis 18 Jahren, deren Asthma gemäß den aktuellen Leitlinien der Global Initative for Asthma (GINA) als gut oder teilweise kontrolliert eingestuft wurde. Bei diesen Patienten erfolgte in zwei aufeinanderfolgenden Nächten eine objektive Messung der nächtlichen Asthmasymptome mithilfe eines speziellen Hustenmonitors (LeoSound®). Zusätzlich wurden zur subjektiven Evaluation der nächtlichen Asthmakontrolle auch spezialisierte Hustenfragebögen verwendet und mit der objektiven Messung verglichen. Dabei wurde der Pediatric Cough Questionnaire (PCQ) sowie eine verbale kategoriale Beschreibungsskala (VCD) verwendet. Um zu untersuchen, ob der objektiv gemessene nächtliche Husten auch mit den bereits etablierten Methoden im Asthmamonitoring ausreichend erfasst wird, erhielten die Probanden – wie international im Asthmamonitoring empfohlen – eine detaillierte Lungenfunktionsuntersuchung (inklusive Spirometrie und FeNO-Messung) und es fand eine umfassende Befragung mittels standardisierter Asthmakontrollfragebögen statt. Hierfür wurde für Kinder ab zwölf Jahren der Asthma Control Test (ACT) und für jüngere Kinder der entsprechend adaptierte Childhood Asthma Control Test (C-ACT) verwendet. Zur besseren Einschätzung der Relevanz des objektiv gemessenen nächtlichen Hustens wurde zudem der Einfluss auf das Risiko für zukünftige Exazerbationen und auf die Lebensqualität der Kinder untersucht. Hierzu wurden die Kinder nach ca. drei Monaten (definiert als 100±20 Tage) erneut untersucht und nach stattgehabten Exazerbationen befragt. Die Evaluation der krankheitsbezogenen Lebensqualität erfolgte mithilfe des Child Chronic cough-specific Quality of Life (CC-QoL) Fragebogens.
Mit dem Hustenmonitor wurden bei insgesamt 94 Kindern im Alter von 5 bis 18 Jahren (Median 10 Jahre) 152 technisch verwertbare Messungen gewonnen. Dabei war bei 81 Patienten mindestens eine Nacht auswertbar. Die mittlere Messdauer betrug 8,5 Stunden/Nacht. Bei 22 von 81 Kindern (27%) trat in mindestens einer Nacht relevanter nächtlicher Husten auf. Dieser Anteil war in der Gruppe der gut und teilweise kontrollierten Kinder gleich groß. Es zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen der Häufigkeit objektiv gemessener nächtlicher Hustenepisoden und den Ergebnissen der spezialisierten Hustenfragebögen PCQ (p=0,002) und VCD (p=0,005). Allerdings zeigte sich keine signifikante Korrelation der objektiv gemessenen Hustenepisoden mit Lungenfunktionsparametern oder Asthmakontrolltests. Auch in einer Subgruppenanalyse der Frage-Items zu nächtlichem Erwachen zeigte sich keine Korrelation mit dem objektiv gemessenen nächtlichen Husten. Hervorzuheben ist jedoch, dass bei optimaler Asthmakontrolle, angezeigt durch eine volle Punktzahl im ACT bzw. C-ACT, auch in der nächtlichen Hustenmonitormessung eine vollständige Beschwerdefreiheit vom Asthma bronchiale vorlag. Kinder, die durch eine erhöhte Anzahl an nächtlichen Hustenepisoden aufgefallen waren, zeigten nicht mehr Exazerbationen in den nächsten 3 Monaten als Kinder ohne nächtlichen Husten. Allerdings zeigte sich eine signifikante Korrelation (p=0,011) der objektiv gemessenen Hustenepisoden mit den Ergebnissen des CC-QoL-Fragebogens.
Zusammenfassend kann hiermit festgestellt werden, dass bei einem beträchtlichen Teil der Kinder mit gut oder teilweise kontrolliertem Asthma objektiv messbare nächtliche Symptome bestehen. Zudem konnte diese Arbeit zeigen, dass die nächtliche Asthmakontrolle mit den derzeit etablierten Methoden im Asthmamonitoring in Form von Lungenfunktionsmessungen und Asthmakontrolltest nicht ausreichend erfasst wird. Die Frage nach nächtlichem Erwachen scheint zur Beurteilung der Asthmakontrolle nicht ausreichend zu sein, da nächtlicher Husten nicht immer zum Erwachen der Kinder führt. Unentdeckter nächtlicher Husten scheint zwar kein Risikofaktor für Exazerbationen in den nächsten drei Monaten zu sein, allerdings konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass nächtlicher Husten zu einer schlechteren Lebensqualität der Kinder führt und somit nicht unerkannt bleiben sollte. Um den nächtlichen Husten zu erfassen, können objektive Messungen mittels Hustenmonitor erfolgen. Aber auch spezielle Hustenfragebögen wie der PCQ oder VCD könnten bereits ausreichend sein, um eine unzureichende nächtliche Asthmakontrolle zu erkennen. Somit könnte man bei Kindern, die keine volle Punktzahl im entsprechenden Asthmakontrolltest haben, mittels der genannten Hustenfragebögen gezielt nach nächtlichem Husten fragen und so eine schlechte nächtliche Asthmakontrolle frühzeitig erkennen. Perspektivisch könnte hierzu auch Telemonitoring in Form von objektiver oder subjektiver Evaluation des Hustens über das Smartphone zur Anwendung kommen. Die Evaluation der nächtlichen Asthmakontrolle stellt also auch zukünftig ein spannendes Forschungsfeld dar.Asthma is the most common chronic disease in childhood and adolescence. The disease underlies a circadian rhythm with worsening of symptoms at night. The absence of nocturnal symptoms is one of the four criteria to define good asthma control. In current asthma monitoring, however, only daytime symptoms are systematically evaluated and there is no objective measurement of symptoms at night. The question therefore arises as to whether the assumed asthma control also corresponds to nocturnal asthma control or whether apparently well-controlled asthmatics show undetected nocturnal symptoms. The aim of this study was to evaluate the nocturnal asthma control of well-controlled and partially controlled asthmatics. For the first time, nocturnal cough was objectively measured in this patient group using a cough monitor. In addition, the extent to which special cough questionnaires and the methods recommended in asthma monitoring correlate with the objectified nocturnal cough and how this affects the children's quality of life and risk of exacerbation was investigated.
This doctoral thesis presents the results of the international Nocturnal Asthma Control (NAC) Study. This is a multicenter study with the study sites Göttingen, Vienna and Regensburg. Children and adolescents aged 5 to 18 years whose asthma was classified as well or partially controlled according to the current guidelines of the Global Initiative for Asthma (GINA) were included. These patients underwent an objective measurement of nocturnal asthma symptoms on two consecutive nights using a special cough monitor (LeoSound®). In addition, specialised cough questionnaires were used for the subjective evaluation of nocturnal asthma control and compared with the objective measurement. For this purpose, the Pediatric Cough Questionnaire (PCQ) and a verbal category descriptive scale (VCD) were used. In order to investigate whether the objectively measured nocturnal cough is also adequately detected using the methods already established in asthma monitoring, the subjects underwent a detailed lung function test (including spirometry and FeNO measurement) - as recommended internationally in asthma monitoring - and a comprehensive survey was conducted using standardized asthma control questionnaires. For this purpose, the Asthma Control Test (ACT) was used for children aged twelve and over and the appropriately adapted Childhood Asthma Control Test (C-ACT) for younger children. Furthermore, the influence on the risk of future exacerbations and on the children's quality of life was also investigated to better assess the relevance of the objectively measured nocturnal cough. For this purpose, the children were re-examined after approximately three months (defined as 100±20 days) and asked about any exacerbations that had occurred. Health-related quality of life was evaluated using the Child Chronic cough-specific Quality of Life (CC-QoL) questionnaire.
We were able to obtain 152 technically usable measurements from a total of 94 children aged between 5 and 18 years (median 10 years) using the cough monitor, with at least one night evaluable in 81 patients. The median measurement duration was 8.5 hours/night. In 22 of 81 children (27%), a relevant nocturnal cough occurred in at least one night. This proportion was the same in the group of well-controlled and partially controlled children. There was a significant correlation between the frequency of objectively measured nocturnal cough episodes and the results of the specialised cough questionnaires PCQ (p=0.002) and VCD (p=0.005). However, there was no significant correlation between the objectively measured cough episodes and lung function parameters or asthma control tests. A subgroup analysis of the question items on nocturnal awakening also showed no correlation with the objectively measured nocturnal cough. However, it should be emphasised that with optimal asthma control, indicated by a full score on the ACT or C-ACT, there was also complete absence of any asthma symptoms in the nocturnal cough monitor measurement. Children with an increased number of nocturnal cough episodes did not have more exacerbations in the next 3 months than children without nocturnal cough. However, there was a significant correlation (p=0.011) between the objectively measured cough episodes and the results of the CC-QoL questionnaire.
In summary, it can be concluded that a considerable proportion of children with well or partially controlled asthma have objectively measurable nocturnal symptoms. In addition, this study was able to show that nocturnal asthma control is not adequately detected with the currently established methods of asthma monitoring in the form of lung function measurements and asthma control tests. The question of nocturnal awakening does not appear to be sufficient to assess asthma control, as nocturnal coughing does not always lead to awakening in children. Although an undetected nocturnal cough does not appear to be a risk factor for exacerbations in the next three months, this study was able to show that nocturnal coughing leads to a poorer quality of life for children and should therefore not remain undetected. Objective measurements using a cough monitor can be used to record the nocturnal cough. However, special cough questionnaires such as the PCQ or VCD could also be sufficient to detect inadequate nocturnal asthma control. This means that children who do not have a full score in the corresponding asthma control test could be specifically asked about nocturnal coughing using the cough questionnaires mentioned and thus poor nocturnal asthma control could be detected at an early stage. In the future, telemonitoring in the form of objective or subjective evaluation of coughing via smartphone could also be used for this purpose. The evaluation of nocturnal asthma control will therefore continue to be an exciting field of research in the future.2026-03-1
Responses of bird and moth communities to forest disturbance and associated management in Central European forests
No full textStörungen in Wäldern - wie Windwurf, Borkenkäfer und Waldbrände – spielen, durch ihre Änderungen in der Waldstruktur, der Ökosystemprozesse und ihres Einflusses auf die Biodiversität, für Waldökosysteme eine entscheidende Rolle. Die Wälder Mitteleuropas sind in jüngster Zeit grundlegenden Veränderungen unterworfen, die auf vergangene Waldnutzungsentscheidungen und auf die Klimawandel bedingte Zunahme von Störungen zurückgeführt werden und zu einer Verschiebung in der demographischen Waldstruktur und zu veränderten Lebensraumbedingungen für waldbewohnende Arten führen. Die zunehmenden Störungen in Wäldern führen zu einer höheren Verfügbarkeit von lichten und offenen Waldstadien, wodurch die Heterogenität unterschiedlicher Sukzessionsstadien auf Landschaftsebene zunehmen kann.
Die Auswirkungen natürlicher Störungen auf Waldlebensräume hängen dabei von den Bedingungen vor der Störung und der Bewirtschaftung nach der Störung ab. Die Bewirtschaftung nach der Störung ist in Wirtschaftswäldern in der Regel durch intensive Beräumung gekennzeichnet, während ein Verzicht auf Beräumung selten und meist auf stark geschützte Gebiete beschränkt ist. Zusätzlich können Beweidung und Verbiss durch Wild die Sekundärsukzession verzögern und die Vegetationszusammensetzung und -struktur verändern. Die Reaktionen waldbewohnender Arten auf Störungen und der damit verbundenen Bewirtschaftung variieren von Taxon zu Taxon, sind oft durch artspezifische Effekte gekennzeichnet und – insbesondere für Vögel und Nachtfalter in stark gestörten Wäldern – noch unzureichend erforscht. Es besteht daher ein dringender Bedarf, die Auswirkungen von Störungen auf Wälder und deren Bewirtschaftung zu untersuchen, um geeignete Managementstrategien zum Arten- und Biodiversitätsschutz in Wäldern zu entwickeln.
Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit ist es, ein besseres Verständnis der Auswirkungen von Waldstörungen und der damit verbundenen Waldbewirtschaftung auf Vogel- und Nachtfaltergemeinschaften – als geeignete Indikatorartengruppen für die Biodiversität – in mitteleuropäischen Wäldern zu erlangen. Im engeren Sinne geht es darum, i) einen Überblick über die Auswirkungen von Störungen auf die langfristigen Diversitäts- und Bestandstrends von häufigen Brutvögeln in Deutschland zu geben, um eine Grundlage für die Priorisierung im Artenschutz in zunehmend gestörten Wäldern zu schaffen, ii) die Auswirkungen von Störungen auf die Vogelarten auf nationaler und regionaler Ebene zu vergleichen, iii) die Auswirkungen der Habitatcharakteristika nach Störungen und der Sekundärsukzession auf Vogel- und Nachtfaltergemeinschaften zu analysieren und iv) geeignetes Waldmanagement für den Arten- und Diversitätsschutz zu identifizieren.
Die langjährigen Bestandstrends häufiger Brutvögel zeigten artspezifische Reaktionen auf durch Störungen entstandene Bestandslücken unterschiedlichen Sukzessionsalters, was die Bedeutung vielfältiger Sukzessionslebensräume nach Störungen für Vogelartengemeinschaften unterstreicht. Durch die Verknüpfung von Langzeitdaten aus dem Monitoring häufiger Brutvögel Deutschlands (MhB) für die Jahre 2005 bis 2019 mit einer fernerkundungsbasierten Karte von Waldstörungen (Kapitel 2), konnte ich zeigen, dass die Auswirkungen von Waldstörungen auf die Bestandstrends sehr artspezifisch waren, was auf eine Umstrukturierung der Lebensgemeinschaften und nicht auf einen einfachen Artengewinn oder -verlust durch Störungen hindeutet. Das Sukzessionsstadium einer durch Störung entstandenen Bestandslücke war dabei von entscheidender Bedeutung, wobei einige Arten (z. B. Baumpieper Anthus trivialis und Heidelerche Lullula arborea) nur von jungen (bis zu vier Jahre nach der Störung) und andere (z. B. Gartengrasmücke Sylvia borin und Heckenbraunelle Prunella modularis) nur von älteren (fünf bis zehn Jahre nach der Störung) Bestandslücken profitierten. Die artspezifischen Reaktionen auf Störungen im Wald hingen von der Fähigkeit der Arten ab, die Bestandslücken und frühe Sukzessionsstadien zu nutzen. Die Ergebnisse legen nahe, dass die Brutvogelpopulationen in Wäldern durch störungsbedingte Bestandslücken beeinflusst werden, und liefern Anhaltspunkte für die Priorisierung im Artenschutz in Wäldern mit zunehmenden Klimawandel bedingten Störungen. Abschließend ist festzuhalten, dass die derzeitige Zunahme von Störungen in den Wäldern in Deutschland die Walddynamik fördert und ein großes Potenzial für die Wiederherstellung naturnaher Wälder einschließlich ihrer Vogelgemeinschaften bietet.
Im Harz – einem regionalen Hotspot natürlicher Waldstörungen in Deutschland – profitierte die Vogeldiversität von Störungen und zeigte eine Veränderung der Artenzusammensetzung, hervorgerufen durch die Waldbewirtschaftung vor und nach der Störung. Um zu untersuchen, wie sich das Management des Buchenvoranbaus (vor Störung) und die Beräumung nach Störung auf einzelne Vogelarten, die Struktur der Lebensgemeinschaft und die Artenvielfalt im Harz auswirken, analysierte ich die Daten einer einjährigen Vogeluntersuchung von 182 Probepunkten (Kapitel 3). Die Vogeldiversität nahm durch die Störung im Vergleich zu ungestörten Fichtenwäldern zu, ohne dass das Management einen signifikanten Einfluss hatte. Die Veränderung der Vogelgemeinschaft war von artspezifischen Effekten geprägt und führte durch das unterschiedliche Management (Kombinationen von Buchenvoranbau und Beräumung) zu einer Differenzierung der Artenzusammensetzung und Abundanzverhältnisse. Entlang des Sukzessionsgradienten von bis zu 15 Jahren nach Störung zeigten die prognostizierten Dichten einen artspezifisch unterschiedlichen Verlauf. Bestimmte Indikatorarten waren mit bestimmten Bewirtschaftungsmethoden assoziiert. Der Buchenvoranbau führte zu einer unmittelbar nach der Störung vorhandenen Strauchschicht, von der strauchassoziierte Arten (z.B. Zilpzalp Phylloscopus collybita und Fitis Phylloscopus trochilus) profitierten. Von Flächen ohne Beräumung profitierten Arten, die auf strukturell komplexe Lebensräume und vertikale Strukturen angewiesen sind (z. B. Buntspecht Dendrocopos major, Zaunkönig Troglodytes troglodytes und Waldbaumläufer Certhia familiaris). Durch Beräumung kam es zu einer Zunahme von Offenland- und Agrarvogelarten, was darauf hindeutet, dass diese Flächen zeitweise als geeignete Lebensräume für nicht an Wälder gebundene Arten dienen können (z. B. Wiesenpieper Anthus pratensis, Goldammer Emberiza citrinella). Arten, die auf Nadelbäume angewiesen sind (z. B. Wintergoldhähnchen Regulus regulus und Tannenmeise Periparus ater), zeigten geringere Dichten auf Störungsflächen. Da kein bestimmtes Waldmanagement die Gesamtdiversität oder die Mehrheit der Vogelarten begünstigte, kann durch ein Mosaik verschiedener Bewirtschaftungsformen und einer damit einhergehenden Diversifizierung der Lebensräume die landschaftsbezogene Vogelvielfalt erhöht werden. Da Nicht-Beräumung nach wie vor selten und weitgehend auf Schutzgebiete beschränkt ist, ist dessen Ausweitung zu empfehlen, um eine ausgewogene Verfügbarkeit verschiedener Managementstrategien sicherzustellen und um die landschaftsbezogene Vogelvielfalt zu maximieren.
Die Artenzusammensetzung sowie die taxonomische und funktionelle Diversität von Nachtfaltergemeinschaften wurde von den Habitateigenschaften der Waldflächen, die durch Waldstörungen, Beräumung und Wild verändert wurden, beeinflusst. Anhand von Daten zum Vorkommen und zur Abundanz von Nachtfaltern aus zwei Untersuchungsjahren, die mit Hilfe von Lebend-Lichtfallen in natürlich gestörten Wäldern mit und ohne Beräumung sowie in ungestörten Fichtenbeständen im Harz erhoben wurden, konnte ich zeigen, dass die taxonomische und funktionelle Diversität sowie die Anzahl und Häufigkeit von Rote-Liste-Arten durch Störung zunahm (Kapitel 4). Die Artenzusammensetzung veränderte sich mit fortschreitender Sekundärsukzession, war aber auch noch 12 bis 15 Jahre nach Störung zwischen beräumten, unberäumten und ungestörten Fichtenbeständen unterschiedlich. Der Artenwechsel war durch den Verlust von Arten aus geschlossenen Wäldern und die Zunahme von Arten offener Wälder und Arten des Offenlandes bestimmt. Hohe Wilddichten verstärkten die positiven Effekte der Störungen und der Bestands- und Vegetationsheterogenität auf die taxonomische und funktionelle Diversität, möglicherweise durch eine weitere Diversifizierung der Krautschicht in gestörten Habitaten. Wie bereits für Vögel gezeigt werden konnte, kann ein ausgewogenes Angebot an Störungsflächen mit verschiedenem Störungsmanagement und in unterschiedlichen Sukzessionsstadien die Gesamtdiversität von Nachtfaltergemeinschaften maximieren. Empfehlenswert ist eine Förderung unterrepräsentierter (unberäumter) Störungsflächen, da diese einzigartige Artengemeinschaften beherbergen, die sich von denen in beräumten Störungsflächen unterscheiden. Darüber hinaus kann, unter Abwägung mit den zu erwartenden Verzögerungen der Sekundärsukzession, das Zulassen hoher Wilddichten in störungsreichen Wäldern für die Nachtfaltergemeinschaften vorteilhaft sein, und die positiven Auswirkungen von Störungen verstärken.
Störungen im Wäldern führen zu grundlegenden Veränderungen der Lebensraumbedingungen für Vogel- und Nachtfaltergemeinschaften in mitteleuropäischen Wäldern. Mit meiner Dissertation lege ich Informationen über die Auswirkungen von Störungen auf langjährige Bestandstrends von Vögeln vor, die als Grundlage für die Priorisierung im Artenschutz in zunehmend von Störungen betroffenen Wäldern dienen können. Bei einem Vergleich der Störungseffekte auf Vögel zwischen nationaler und regionaler Ebene wurden die Unterschiede auf daten- und störungsbedingte Effekte zurückgeführt (Kapitel 5). Die Ergebnisse der regionalen Studien können dazu genutzt werden, ein geeignetes Management für jeweilige Zielarten und Arten von naturschutzfachlichem Interesse abzuleiten. Zusammenfassend komme ich zu dem Schluss, dass klare Zielvorgaben zur Priorisierung von Arten in stark gestörten Wäldern erforderlich sind, um fundierte Managemententscheidungen zu ermöglichen. Dabei können mit folgenden Managementstrategien unterschiedliche Schutzziele verfolgt werden: i) Nicht-Beräumung der Störungsflächen zum Schutz der einzigartigen Artengemeinschaften nicht beräumter Flächen ii) Beräumung als möglicher Ansatz zur Schaffung geeigneter Lebensräume für Arten des Offenlandes und des Agrarlandes iii) Schaffung einer ausgewogenen Verfügbarkeit unterschiedlich bewirtschafteter Störungsflächen, zur Förderung variabler Artengemeinschaften und zur Maximierung der Vielfalt auf Landschaftsebene und iv) das zulassen hoher Wilddichten zur Förderung der Diversität in störungsreichen Wäldern unter Inkaufnahme möglicher Verzögerungen der Wiederbewaldung nach Störungen. Abschließend werden vielversprechende zukünftige Forschungsschwerpunkte und bestehende Wissenslücken aufgezeigt.Forest disturbances – such as windthrow, bark beetle and wildfire – play a key role in shaping forest ecosystems by altering forest structure, ecosystem processes and biodiversity. Central European forests are currently undergoing fundamental changes due to legacies of past forest management and climate change-induced increases in forest disturbances, leading to a shift in forest demographic structures and changing habitat conditions for forest-dwelling species. Increasing forest disturbance is leading to higher availability of light and open forest stages, potentially increasing landscape-level successional heterogeneity.
However, the effects of natural disturbances on forest habitats depend on the pre-disturbance conditions and the post-disturbance management. Post-disturbance management is typically characterised by intensive salvage logging in commercially used forests, while non-intervention management remains rare and mostly limited to highly protected areas. In addition, grazing and browsing by wild ungulates delay succession and alter vegetation composition and structure. Responses of forest-dwelling species to disturbance and management vary between taxa, are often characterised by species-specific effects and are – particularly for birds and moths in highly disturbed forests – still poorly understood. Therefore, there is an urgent need to disentangle the effects of forest disturbance and associated management to define suitable management strategies for species and biodiversity conservation in forests.
Consequently, the overall aim of this thesis is to improve the understanding of the effects of forest disturbance and associated management on bird and moth communities – as suitable biodiversity indicator groups – in Central European forests. More specifically, the main objectives of this thesis are i) to provide an overview of the effects of forest disturbances on the long-term diversity and abundance trends of common forest breeding birds in Germany as a basis for guiding and facilitating the prioritisation of species conservation in disturbance-rich forests, ii) to compare the disturbance effects on bird species between national and regional scale, iii) to analyse the effects of post-disturbance habitat characteristics and secondary forest succession on bird and moth communities and iv) to identify suitable forest management for species and diversity conservation.
Long-term trends of common breeding birds showed species-specific responses to canopy gaps of different successional stages created by forest disturbance, highlighting the importance of successional diverse post-disturbance habitats for bird species communities. Connecting long-term monitoring data from the German common breeding bird monitoring survey (GCBBS) for the years 2005–2019 with a remote sensing-based map of forest disturbances (chapter 2), I was able to show that disturbance effects on trends are highly species-specific suggesting community reorganization rather than a simple species gain or loss due to disturbance. The successional age of a canopy gap created by disturbance was essential, with some species (e.g. Tree Pipit Anthus trivialis and Woodlark Lullula arborea) only benefitting from young canopy gaps (up to four years after disturbance) and others (e.g. Garden Warbler Sylvia borin and Dunnock Prunella modularis) only benefitting from older canopy gaps (five to ten years after disturbance). The responses of species-specific trends to forest disturbance depended on the species' ability to use canopy gaps and early successional forest stages. This suggests that forest breeding bird population trends are altered by disturbance-induced canopy gaps and offers insights for prioritising species conservation in forests with increasing climate change-induced forest disturbances. I conclude that the current increase in forest disturbance in Germany facilitates forest dynamics and offers great potential to restore forests to a more natural state, including their bird communities.
In the Harz Mountains – a regional hotspot of natural forest disturbance in Germany – bird diversity benefitted from disturbance and community structure was shaped by pre- and post-disturbance management. To investigate how pre-disturbance beech underplanting and post-disturbance salvage logging influence individual bird species, community structure and diversity in the Harz Mountains, I analysed data from a one-year bird survey of 182 sampling sites (chapter 3). Bird diversity increased due to disturbance in contrast to undisturbed spruce plantation, with no significant effect of either pre- or post-disturbance management. Species turnover characterised by species-specific effects led to a differentiation of community compositions dependent on pre-disturbance underplanting and post-disturbance salvage logging. Along the successional gradient of up to 15 years after disturbance, predicted densities showed a species-specific variable course. Distinct indicator species were associated with specific management practices. Pre-disturbance underplanting provided an existing shrub layer immediately after disturbance, benefitting shrub-associated species (e.g. Common Chiffchaff Phylloscopus collybita and Willow Warbler Phylloscopus trochilus). Sites without salvage logging (non-intervention) supported species dependent on structurally complex habitats and vertical structures (e.g. Great Spotted Woodpecker Dendrocopos major, Eurasian Wren Troglodytes troglodytes and Eurasian Treecreeper Certhia familiaris). Salvage logging increased the number of open-habitat and farmland species, suggesting that these sites can act as temporary suitable habitats for non-forest species (e.g. Meadow Pipit Anthus pratensis, Yellowhammer Emberiza citrinella). Conifer-dependent species densities (e.g. Goldcrest Regulus regulus and Coal Tit Periparus ater) decreased due to disturbance. As no specific management practice benefitted overall diversity or the majority of species, I conclude that a mosaic of different management approaches increases landscape-scale bird diversity through the diversification of habitats. As non-intervention remains rare and largely limited to protected areas, I recommend its expansion to ensure a balanced availability of different management strategies that maximises landscape-scale bird diversity.
Forest habitat conditions altered by natural forest disturbance, post-disturbance salvage logging and wild ungulates shaped community structure and taxonomic and functional diversity patterns of macro-moth communities. Analysing nocturnal macro-moth data of two years, collected with non-lethal light traps in naturally disturbed forests with and without salvage logging and in mature spruce plantations in the Harz Mountains, I demonstrated that taxonomic and functional diversity, as well as the number and abundance of red-listed species, increase with disturbance (chapter 4). Post-disturbance management differentiated community composition, which also changed as secondary forest succession progressed, but was still unique between management treatments 12 to 15 years after disturbance. The overall species turnover was driven by losses of closed forest species and gains of species from open forest stages and non-forest habitats. High densities of wild ungulates reinforced the positive effects of disturbance and heterogeneity of stand structure, vegetation and landscape structure on taxonomic and functional diversity, possibly through further diversification of the herb layer in disturbed habitats. As already shown for birds, a balanced availability of different post-disturbance management in different successional stages can maximise overall diversity. I recommend promoting underrepresented (non-intervention) management approaches, as they support unique species communities distinct from those in salvage-logged areas. In addition, while allowing high densities of wild ungulates can be beneficial for macro-moth communities, it should be carefully balanced with successional delays to maximise its positive impact in disturbed forests.
Forest disturbance fundamentally affected forest habitat conditions and shaped bird and moth communities in Central European forests. In my thesis, I provide information on the effect of disturbance on long-term bird species trends, which can serve as a basis for guiding and facilitating priority-setting in species conservation in increasingly disturbed forests. The comparison of disturbance effects on birds between the national and the regional level suggests data- and disturbance-related reasons for the dissimilarities (chapter 5). The results of the regional studies can be used to identify suitable pre- and post-disturbance management for moth and bird species of interest or conservation concern. I conclude that clear objectives for species prioritisation in highly disturbed forests need to be established to guide respective management decisions. Key considerations include whether i) unique species communities of not salvage-logged sites should be prioritised through non-intervention, ii) salvage logging is a legitimate approach to create suitable habitat for open-habitat and farmland species, iii) a balanced availability of different management strategies should be aimed to support variable species communities and maximise diversity at the landscape level and iv) high densities of wild ungulates are compatible with forest regeneration, allowing for their potential beneficial effects on disturbed forest ecosystems. Finally, I suggest further research directions and identify knowledge gaps.2026-04-2
The role of CXCR4 in endothelial-to-mesenchymal transition and cardiac fibrosis
No full textCardiac fibrosis contributes critically to the deterioration of heart function in numerous cardiovascular disorders by disrupting normal tissue structure and compliance,which characterized by excessive extracellular matrix (ECM) deposition and impaired cardiac function. Emerging evidence suggests that endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT), a process in which endothelial cells lose their phenotype and acquire mesenchymal characteristics, plays a pivotal role in the fibrotic remodeling of the heart. The chemokine receptor CXCR4, known for its role in cell migration and tissue repair, has been implicated in fibrotic diseases; however, its specific function in EndMT and cardiac fibrosis remains inadequately understood.
This study investigates the regulatory role of CXCR4 in EndMT and its pathological contribution to cardiac fibrosis. In vitro experiments using human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) demonstrated that treatment with transforming growth factor β1 (TGFβ1) induced EndMT, as evidenced by decreased endothelial markers and increased mesenchymal markers. Concomitantly, CXCR4 expression was upregulated. Genetic knockdown of CXCR4 using CRISPR/Cas13d and pharmacological inhibition with the CXCR4 antagonist AMD3100 significantly attenuated EndMT, indicating a functional role for CXCR4 in this process. Conversely, overexpression of CXCR4 enhanced EndMT marker expression, supporting its pro-fibrotic potential.
In vivo, an Angiotensin II (AngII)-induced mouse model of cardiac fibrosis was employed. CXCR4 was found to be highly expressed in fibrotic heart tissue. Targeted knockdown of CXCR4 via AAV-mediated delivery of CRISPR constructs, as well as systemic administration of AMD3100, resulted in reduced collagen deposition, decreased expression of EndMT and fibrosis markers, and preserved cardiac structure. These findings suggest that CXCR4 mediates EndMT and contributes to the pathogenesis of cardiac fibrosis.
In summary, this work identifies CXCR4 as a critical mediator of TGFβ1-induced EndMT and fibrotic remodeling in the heart. Modulating CXCR4 signaling—either through gene silencing or pharmacological blockade—effectively suppresses EndMT and mitigates cardiac fibrosis in experimental models. These insights provide a compelling rationale for targeting CXCR4 as a potential therapeutic strategy in the treatment of cardiac fibrosis.2026-06-2
HMGB2 programming and structural variations as tumor supportive mechanisms in cancer
No full textCancer is a widespread disease that affects many. In order to escape into malignancy, a cell has to undergo a multistep process during which it acquires a set of traits. These traits allow it to replicate indefinitely and evade elimination by the immune system or therapy. This multistep process involves major reorganization of the genome on the both DNA and 3D architecture levels. The conformation of the genome, known as 3D genome topology, reflects the way our chromosomes are folded in the nucleus to ensure proper gene expression programs. It represents an, until recently, underappreciated mechanism for driving tumor gene expression programs. 3D genome organization is dynamic, allowing cells to respond and
adapt to new conditions and is modulated by the binding of different proteins to chromatin.
One such protein is HMGB2, a DNA-binding and modulating factor that partakes in shaping the chromosomal structure. In addition, HMGB2 levels correlate with cells’ replicative potential and is strongly overexpressed in multiple cancer types.
In my thesis, I investigate two major facets of cancer biology: the deregulation of gene expression through 3D epigenomic alterations and the acquired ability for unrestricted proliferation.
In Chapter 1, I dissect 3D genome organization as a mean for unveiling genome reorganization as regards structural and copy number variants and chromatin looping. Using persistent, patient-derived glioblastoma stem cells population, a direct interplay between genomic rearrangements and glioblastoma-favoring transcription is revealed. In Chapter 2, I focus on the detrimental pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) to investigate the involvement of the DNA-binding protein HMGB2 on their enhanced replicative capacity. Using multiple models, including patient tissues, cell lines, patient-derived organoid, and orthotopically transplanted mice, I decipher how it functions to promote persistent replication via control of chromatin accessibility at the promoters of various cell cycle-related genes. On the basis of this analysis, I suggest that HMGB2 is a promising target, inhibition of which constrains tumor growth to increase survival.
Collectively, I explore the effects of 3D genome organization on cancer-supportive transcriptional programs, define HMGB2 as a vital protein supporting proliferation through adjustment of chromatin accessibility, and propose it as a novel target in the fight against cancer.2026-05-1
Electrical Control and Spatial Visualization of Charge Density Waves in 1T-TaS2
No full textLadungsdichtewellen (LDW) sind stabile Phasen in kristallinen Materialien, welche eine
periodische Umordnung der Ladungsdichte erzeugen und dabei eine Verzerrung des zu-
grundeliegenden atomaren Gitters induzieren. Diese strukturelle Änderung geht häufig
mit Veränderungen in den makroskopischen Materialeigenschaften einher, die für tech-
nische Anwendungen genutzt werden können. Bis heute sind Phasenübergänge, Sta-
bilitätsmechanismen und die Ausbildung von LDW Gegenstand aktueller Forschung und
zeigen zuweilen neuartige, unerwartete Phasen. Ein Material, das ein solches korrelations-
getriebenes Elektron-Phonon-Phänomen aufweist, ist Tantaldisulfid (1T-TaS2). Es ist
ein Übergangsmetall-Dichalkogenid, welches zur Klasse der zwei dimensionalen, Van-
der-Waals gestapelten Materialien gehört. Sein Phasendiagramm ist reich an unter-
schiedlichen LDW was es es zu einem idealen Kandidaten für verschiedene Grundlagen-
studien macht.
Diese Dissertation betrachtet verschiedene LDW-Phasen und ihre Übergänge in 1T-
TaS2 mit Hilfe von elektrischer Kontrolle und räumlichen Visualisierungstechniken. Zur
Bildgebung wird kreuz-zirkular polarisierte Raman-Spektroskopie und Raster-Nahfeld-
mikroskopie (RNM) verwendet. Diese Verfahren werden um simultane elektrische Mess-
möglichkeiten erweitert. Drei in sich jeweils geschlossene Untersuchungen werden vor-
gestellt, wobei jede Einzelne den Fokus auf eine spezielle Phase oder einen speziellen
Phasenübergang legt.
Für die erste Untersuchung wurde das Gleiten und Fixieren der LDW unter elektrischen
Vorspannungen untersucht. Während der Gleitbewegung wird ein zusätzlicher Strom
erzeugt. Dieser Prozess ist über das elektrische Rauschen im System detektierbar. Eine
tiefgehende Temperaturanalyse des Gleitverhaltens in der fast kommensurablen LDW-
Phase wird vorgestellt. Dabei wurde ein abgrenzbarer Bereich mit starkem elektrischem
Rauschen im Temperatur-Spannungs-Phasenraum identifiziert. In den Widerstandsdaten
wurde zudem ein Polarisierungseffekt im Material gefunden, welcher elektrisch kontrol-
lierbar ist.
Die zweite Untersuchung verwendet kryogene RNM zur bildlichen Darstellung koex-
istierender Domänen von kommensurablen und fast kommensurablen Phasen in einer
elektrisch ankontaktierten Probe. Diese Domänen werden durch Joule-Erwärmung er-
zeugt und dehnen sich mit zunehmender Spannung aus bzw. ziehen sich zusammen. Die simultane Aufnahme vom Widerstand mit Bildern der Domänen erlaubt es, ein Wider-
standsnetzwerk zu simulieren, welches sehr gut zu den erwarteten Resistivitäten der
beiden LDW-Phasen passt. Außerdem wird die erste bildliche Darstellung der triklinen
(T) Phase mit RNM vorgestellt.
In der dritten Untersuchung wird die chirale Natur der LDW in 1T-TaS2 untersucht.
Eine Methode zur teilweisen Auslösung des chiralen Übergangs im Material durch elek-
trische Vorspannung wird mit der kreuzzirkulären Raman-Spektroskopie als zugängliche
Methode zur Verifizierung des chiralen Zustands eingeführt. Die entwickelte Auswer-
tungsmethode, bei der das Intensitätsverhältnis der E5g - und E7g-Schwingungsmoden
der Raman-Spektren aufgetragen wird, macht Raman-Karten dickenunabhängig und zu
einem praktischen Werkzeug für die chirale Visualisierung. Um jedoch eine höhere Auf-
lösung in der Größenordnung von einigen zehn Nanometern zu erreichen, wird nicht
beugungsbegrenzte RNM eingesetzt, wodurch die erste chirale Abbildung eines zweidi-
mensionalen Materials mit dieser Technik realisiert wird. Darüber hinaus wird der Ein-
fluss einer chiralen Dömanenwand auf den Widerstand diskutiert. Starke Indizien deuten
auf eine leitfähige Störstellenlinie an der Grenzfläche hin, da der gemessene Widerstand
in Anwesenheit einer solchen Grenzfläche deutlich reduziert ist.
Diese Arbeit zeigt die Vielseitigkeit und Komplexität von 1T-TaS2 als ein typisches LDW
Material. Die vorgestellte Fähigkeit der elektrischen Kontrolle der Phasen und das Ak-
tivieren teilweiser Übergänge, kombiniert mit räumlichen Auflösungsmethoden, ist der
Schlüssel für zukünftige Entwicklungen von LDW in elektronischen AnwendungenCharge density waves (CDWs) are stable phases in crystalline materials, creating a peri-
odic reordering of the electron density and thereby induce a distortion of the underlying
atomic lattice. Such structural changes are accompanied by variations in the properties
of the materials, which can be exploited for technical applications. To this day, the phase
transitions, stability mechanisms and the forming of CDWs are under investigation and
show novel unexpected phases at times. A material that exhibits such a correlation-driven
electron-phonon phenomenon is tantalum disulfide (1T-TaS2). It is a transition metal
dichalcogenide (TMD) belonging to the class of two dimensional, Van-der-Waals (VdW)
stacked materials. Its phase diagram, rich on different CDWs, makes it an ideal candi-
date for various fundamental studies.
This dissertation sheds light onto various CDW phases and their transitions with the
help of electrical control and spatial visualization techniques. For imaging, cross-circular
polarized Raman spectroscopy and scanning near-field optical microscopy (SNOM) are
employed and upgraded for simultaneous electrical measurements. Three studies are pre-
sented with each focusing on a particular phase or transition.
In the first study, the sliding and pinning behavior for the CDW under electrical bias is
investigated. During the sliding motion, an additional current is generated. This process
is detectable by measuring the electrical noise in the system. A detailed temperature
analysis of the sliding of the nearly commensurate (NC) CDW phase is discussed, where
a restricted high electrical noise region was measured in the temperature versus electrical
bias phase space. In the resistance data, an electrically controllable polarization effect of
the material is found.
The second study uses cryogenic-SNOM to visualize coexisting domains of commensurate
(C) and NC phases in an electrically contacted sample. These domains are created by
Joule heating and gradually expand or shrink under increasing applied voltages. The
simultaneously monitored resistance and the imaged domains allow to simulate a re-
sistive network, which matches well with the expected resistivity values of both CDW
phases. Furthermore, the first imaging of the triclinic (T) phase with SNOM is presented.
In the third study, the chiral nature of the CDW in 1T-TaS2 is explored. A method to
partially trigger chiral transition in the material via electrical bias is introduced with cir-
cularly cross-polarized Raman spectroscopy as a accessible method for verifying the chiral
state. The developed evaluation method of plotting the intensity ratio of the E5
g and E7g vibration modes of the Raman spectra, makes Raman maps thickness independent and
a practical tool for chiral visualization. However, to achieve a higher resolution on the
order of few tens of nanometers, non-diffraction-limited SNOM is employed, through
which the first chiral domain imaging in a two dimensional material with this technique
is realized. Furthermore, the influence of chiral domain walls in an electric channel on the
resistance is discussed. Strong indications of a conductive defect line at the interface were
observed, as the measured resistance is significantly lowered if such an interface is present.
This work shows the variety and complexity of 1T-TaS2 as a prototypical CDW material.
The demonstrated ability to electrically control phases and trigger partial transitions,
combined with spatial visualization methods, is key to future developments of CDWs in
electrical applications.2026-06-1