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Evaluation of the utilization of complementary medicine measures in hematological patients compared to oncological patients in an outpatient population
No full textDie Akzeptanz und Nutzung komplementär- und alternativmedizinischer Maßnahmen (KAM) ist in Deutschland im internationalen Vergleich sehr hoch. Viele Krebspatient*innen suchen ergänzend zur konventionellen Tumortherapie nach alternativen Angeboten, häufig aus dem Wunsch heraus, selbstbestimmt aktiv zu werden. Aus Sorge vor mangelnder Akzeptanz informieren sie ihre behandelnden Onkolog*innen jedoch oft nicht über die Nutzung von KAM.
Ziel der KompleMed-Studie war es, den Wunsch nach komplementärmedizinischer Versorgung und die tatsächliche Versorgungssituation im ambulanten hämatologisch-onkologischen Setting abzubilden. Die Befragung wurde von Januar bis August 2023 in der Ambulanten Onkologie der Universitätsmedizin Göttingen durchgeführt. Erhoben wurden unter anderem die bisherige Nutzung von KAM, die Kommunikation darüber mit den behandelnden Onkolog*innen, das grundsätzliche Interesse an KAM sowie bevorzugte Angebote. Ergänzend wurden soziodemografische und krankheitsbezogene Daten erfasst. Ein positives Ethikvotum lag vor (20/8/19).
Insgesamt nahmen 638 Patient*innen teil. 10,5 % hatten bereits KAM genutzt, während 58,7 % grundsätzlich Interesse zeigten. Nur selten wurde KAM seitens der Onkolog*innen thematisiert oder angeboten. Besonders hoch war das Interesse bei Patientinnen mit gynäkologischen Tumoren, bei Personen mit höherem Bildungsabschluss, jüngeren Patient*innen, bei Frauen sowie bei Patient*innen mit Krankheitsprogress.
Diese Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit, den Dialog zwischen Patient*innen und Onkolog*innen zu verbessern und die Verfügbarkeit sowie Information über KAM in der onkologischen Versorgung zu erhöhen, um eine umfassende und patientenorientierte Behandlung zu gewährleisten. Die Studie hebt die Bedeutung hervor, Patient*innen aktiv nach ihrem Interesse an KAM zu fragen und sie über mögliche Optionen aufzuklären, um eine integrative Behandlungsstrategie zu fördern, die sowohl konventionelle als auch komplementäre Ansätze umfasst.The acceptance and use of complementary and alternative medicine (CAM) is very high in Germany compared to other countries. Many cancer patients seek alternative treatments to complement conventional tumour therapy, often out of a desire to take control of their own treatment. However, due to concerns about a lack of acceptance, they often do not inform their treating oncologists about their use of CAM.
The aim of the KompleMed study was to map the desire for complementary medical care and the actual care situation in an outpatient haematological-oncological setting. The survey was conducted from January to August 2023 in the Outpatient Oncology Department of Göttingen University Hospital. Among other things, the survey collected data on previous use of CAM, communication about it with treating oncologists, general interest in CAM, and preferred offerings. Sociodemographic and disease-related data were also collected. A positive ethics vote was obtained (20/8/19).
A total of 638 patients participated.
10.5% had already used CAM, while 58.7% expressed interest in principle. CAM was rarely discussed or offered by oncologists. Interest was particularly high among patients with gynaecological tumours, those with higher educational qualifications, younger patients, women and patients with disease progression.
The results clearly show that communication between patients and oncologists should be improved and that the information available on CAM in oncological care should be expanded in order to ensure holistic care. At the same time, the study emphasises how important it is to proactively address CAM with patients and inform them about possible options in order to combine conventional and complementary therapeutic approaches in a meaningful way.10000-01-01Diese Dateien sind bis zum Abschluß der Staatsexamensprüfung gesperrt. !Es liegt auch ein Embargo vor!These files are not accessible until the state exam has been completed. !Es liegt auch ein Embargo vor
The Melody of Miscommunication in the Heart Decoding LZTR1 deficiency with a Multicellular Focus
No full textLZTR1 deficiency is a known cause of Noonan syndrome (NS) and is linked to early-onset and severe hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Despite the recognized importance of paracrine communication in cardiac pathology, the specific pathomechanisms leading to HCM and cardiac fibrosis in NS remain unclear. In this study, we utilized both 2D and 3D iPSC models with LZTR1 deficiency to investigate the role of non-cardiomyocytes in the development of NS-associated HCM. Our findings reveal that autocrine and paracrine crosstalk, particularly active in the disease state, is a key driver of cardiac hypertrophy and fibrosis. We demonstrated that LZTR1 deficiency induces fibrosis-related signatures in cardiac fibroblasts and enhances cardiomyocyte hypertrophy.10000-01-01Datei aus patentrechtlichen Gründen erst zu einem späteren Zeitpunkt zugänglich.For patent reasons file only available at a later date
Health-related quality of life of children after traumatic brain injury: comparison of children's and parents' perspective
No full textDie pädiatrische gesundheitsbezogene Lebensqualität (gbzLQ) als Maß für das subjektive Wohlbefinden und die Funktionsfähigkeit hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Die gbzLQ von Kindern und Jugendlichen nach einem Schädel-Hirn-Trauma (SHT) wurde bisher nur unzureichend untersucht, und die Durchführung adäquater Messungen in dieser Bevölkerungsgruppe stellt eine Herausforderung dar. Die Studie vergleicht die Angaben von Kindern/Jugendlichen und Eltern zur gbzLQ der Kinder/Jugendlichen nach einem SHT mithilfe des neu entwickelten, krankheitsspezifischen Fragebogens (QOLIBRI-KID/ADO). Der Schweregrad des SHT, das Alter der Kinder/Jugendlichen sowie der Gesundheitszustand der Eltern wurden als mögliche Einflussfaktoren auf die Differenzen zwischen Selbst- und Fremdbericht untersucht. Dreihundert Datenpaare von 8- bis 17-jährigen Kindern/Jugendlichen und einem Elternteil wurden in die Studie einbezogen. Die Eltern-Kind-Übereinstimmung, die mithilfe von Korrelationskoeffizienten geschätzt wurde, zeigte eine geringe Konkordanz zwischen den Berichten. Die Differenzen in den Angaben wurden mittels gepaarter t-Tests und Bland-Altman-Diagrammen ausgewertet. Der Vergleich der Angaben zeigte dimensionsabhängig signifikante Differenzen. Die Eltern tendierten dazu, niedrigere Werte für die gbzLQ anzugeben als die Kinder/Jugendlichen selbst. Insgesamt wurde eine große individuelle Variabilität der Differenzen deutlich – insbesondere hinsichtlich der Dimensionen Emotionen und körperliche Probleme. Für das Alter der Kinder und Jugendlichen sowie den Schweregrad des SHT, nicht jedoch für den Gesundheitszustand der Eltern, ergaben sich Hinweise auf einen möglichen Einfluss auf die Übereinstimmung von Selbst- und Fremdbericht. Bislang wird in der pädiatrischen Forschung nach einem SHT die von den Eltern angegebene gbzLQ bevorzugt. Aufgrund der insgesamt geringen Konkordanzwerte, der großen Variabilität in den Differenzen zwischen den Bewertenden und der – abhängig von Dimension, Alter und Schweregrad – gezeigten Unterschiede in den Angaben von Eltern und Kindern, unterstreichen die Ergebnisse jedoch, wie wichtig es ist, die Selbstberichte von Kindern/Jugendlichen zu priorisieren.Pediatric Health-Related Quality of Life (HRQoL) as a measure of subjective well-being and functional capacity has gained increasing importance in recent years. However, the HRQoL of children and adolescents following a traumatic brain injury (TBI) has so far been insufficiently investigated, and conducting appropriate assessments in this population remains a challenge. This study compares the reports of children/adolescents and parents regarding the children's/adolescents’ HRQoL after a TBI using the newly developed, condition-specific questionnaire (QOLIBRI-KID/ADO). The severity of the TBI, the age of the children/adolescents, and the health status of the parents were examined as potential influencing factors on discrepancies between self- and proxy-reports. Three hundred data pairs from children/adolescents aged 8 to 17 and one parent were included in the study. Parent-child agreement, estimated using correlation coefficients, revealed low concordance between the reports. Discrepancies in the responses were analyzed using paired t-tests and Bland-Altman plots. The comparison revealed dimension-dependent significant differences. Parents tended to report lower HRQoL scores than the children/adolescents themselves. Overall, a large degree of individual variability in the discrepancies was observed—particularly in the dimensions of emotions and physical problems. Age of the children and adolescents and TBI severity, but not parental health status, were found to potentially influence the level of agreement between self- and proxy-reports. To date, pediatric TBI research has primarily relied on parent-reported HRQoL. However, given the overall low concordance values, the substantial variability in discrepancies between raters, and the dimension-, age-, and severity-dependent differences in reports from parents and children, the findings underscore the importance of prioritizing self-reports from children and adolescents.10000-01-01Diese Dateien sind bis zum Abschluß der Staatsexamensprüfung gesperrt.These files are not accessible until the state exam has been completed
Network Activity of Antibody Targeted and α/ β -Synuclein Transfected Neurons
No full textParkinson’s disease (PD), is characterised pathologically by a loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta and concomitant aggregation of the pre-synaptic protein α-synuclein (α-syn), mitochondrial dysfunction, glia cell malfunction, and specific morphological features of the neurons such as axonal degeneration. Emerging hypotheses highlight a critical role of a malfunctioning immune system as precipitating event for onset and/or progression of PD as emphasised by high comorbidity rates with various autoimmune disorders, IgG positive Lewy bodies - entailing α-syn - and alterations concerning autoantibodies (AAb) targeted at α-syn. The latter appears potentially intricate as the blood brain barrier (BBB) also seems negatively impacted by the pathology, potentially allowing for AAb extravasation. Therefore, provided α-syn aggregation in PD is linked to neurodegeneration and also reduces rhythmic brain activity, this research sought to determine the effects of α-syn AAbs onto neuronal viability and their functional synchronised network activity.
Effects of PD and control sera onto rat cortical neurons’ survival and activity was assessed. AAb levels were quantified by indirect ELISA and Western Blots. We used Adeno-associated viruses (AAV6) to over-express human wild-type synuclein isoforms; Td-Tomato and NLSmCherry, to mark neurons and nuclei; GCamp6, to indirectly assess neuronal activity by Ca 2+ flux analysis using FluoroSNAP; GFAP2.2 EGFP, to detect astrocytes; and BcL-xL to prevent apoptosis. Magnetic bead immunoprecipitation was performed to reduce AAb in sera.
Depending on their titre, serum α-syn-AAb substantially reduced viability and network activity in α-syn over-expressing neurons. This effect was neither detectable in control or vehicle control, γ -syn expressing neurons. Importantly, α-syn-AAb depletion of sera rescued their negative impact.
Our results imply that α-syn AAbs induce selective and dose-dependent neurodegeneration in an in vitro model of PD. Thus, serum AABs directed against α-syn might be considered therapeutic targets in neurodegenerative diseases with defective blood-brain barriers.10000-01-01Diese Dateien sind bis zum Abschluß der Staatsexamensprüfung gesperrt.These files are not accessible until the state exam has been completed
Integration of biological characteristics of pancreatic cancer PDX and CDX models with annotations of the donor patients
No full textPancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive malignancy with a five-year survival rate of approximately 12%, underscoring the urgent need for improved therapeutic strategies. A deeper understanding of PDAC biology is essential and relies on preclinical model systems such as patient-derived xenografts (PDX) and cell-derived xenografts (CDX). However, the extent to which these models reflect the primary tumors and the respective donor patients’ disease course remains elusive.
In this study, we characterized clinical, histological, and genomic data from the KFO5002 cohort, including 119 patients, 71 primary tumors, 43 PDX models, and 8 CDX models. All data was integrated and analyzed using a private space of the open source bioinformatical platform cBioPortal.
Genomic comparisons revealed that PDX models showed minimal de novo mutations, while CDX models largely preserved the mutational profiles of their corresponding PDX tumors. Analysis of PDX engraftment demonstrated accelerated tumor growth across increasing mouse generations. The grading of primary and PDX tumors showed a positive correlation between primary tumors and first-generation PDX models and remained stable across subsequent generations. Immunohistochemical analyses indicated higher proliferative capacity in most PDX tumors compared to primary tumors and suggested a predominant classical PDAC subtype in most of the PDX tumors.
CDX models displayed heterogeneous morphology, mutational landscapes, and proliferative capacities. Drug response assays using gemcitabine, 5-fluorouracil, and paclitaxel revealed variable treatment sensitivities. Although no significant correlation between CDX drug response and patient survival was observed, clinical survival data aligned with established treatment guidelines, highlighting the relevance of the KFO5002 data set.
Overall, PDX and CDX models represent valuable but limited tools for PDAC research. Their complementary use, alongside emerging approaches such as patient-derived organoids, may better capture tumor heterogeneity and therapeutic response. This study further demonstrates the utility of cBioPortal as a suitable platform for integrated translational cancer research.10000-01-01Diese Dateien sind bis zum Abschluß der Staatsexamensprüfung gesperrt.These files are not accessible until the state exam has been completed
Differential diagnostic distinction between Panayiotopoulos syndrome and migraine
No full textMigräne zählt zu den häufigsten primären Kopfschmerzsyndromen im Kindes- und Jugendalter. Das Panayiotopoulos-Syndrom (PS) (auch bekannt als early-onset benign occipital seizure susceptibility syndrome (EBOSS) oder self-limited epilepsy with autonomic seizures (SeLEAS)), eine gutartige fokale Epilepsie mit autonomem Symptombild, kann aufgrund seiner klinischen Präsentation leicht mit einer Migräne verwechselt werden. Die korrekte Unterscheidung ist jedoch essenziell, da sie eine adäquate, frühzeitige Behandlung nach sich ziehen und der Leidensdruck der Patient*innen und Eltern senken würde.
Ziel dieser retrospektiven Studie war es, die Häufigkeit von PS bei Kindern und Jugendlichen zu untersuchen, die mit der Verdachtsdiagnose „Migräne“ oder „Kopfschmerzen“ in der neuropädiatrischen Sprechstunde der Universitätsmedizin Göttingen vorgestellt wurden. Zudem sollten die von Patient*innen und Eltern beschriebenen Symptome miteinander verglichen werden, um potenziell eine bessere Abgrenzung der beiden Krankheitsbilder anhand der Semiologie zu ermöglichen.
Insgesamt wurden 186 Patient*innen im Alter von einem bis 14 Jahren anhand von Arztbriefen und EEG-Befunden ausgewertet. Anhand der Anamnese und der EEG-Befunde konnte das PS bei 16 (8,6%) der Kinder und Jugendlichen identifiziert werden, bei 12 dieser Patient*innen wurde die Diagnose zusätzlich durch eine deutliche Besserung unter antikonvulsiver Therapie bestätigt. Bei weiteren 19 (10,2%) Kindern und Jugendlichen wies das EEG Epilepsietypische Potentiale (ETPs) auf, die ebenfalls mit einem PS vereinbar wären. Das gehäufte Auftreten von Anfällen aus dem Schlaf sowie das gleichzeitige Vorhandensein von Übelkeit, Würgereiz und Erbrechen bei PS waren Merkmale, die signifikant seltener bei Migräne als bei dem PS beobachtet wurden.
Die Ergebnisse zeigen, dass bei der diagnostischen Abklärung von Kindern und Jugendlichen mit Kopfschmerzen oder Migräne die wichtige Differenzialdiagnose des PS stärker als bisher berücksichtigt werden sollte. Um dieses Krankheitsbild nicht zu übersehen, sollte die diagnostische Abklärung eine gezielte Anamnese mit Schwerpunkt auf autonomen Begleitsymptomen sowie die Durchführung eines EEGs umfassen.Migraine is among the most common primary headache syndromes in childhood and adolescence. Panayiotopoulos syndrome (PS) (also known as early-onset benign occipital seizure susceptibility syndrome (EBOSS) or self-limited epilepsy with autonomic seizures (SeLEAS)), is a benign focal epilepsy characterized by autonomic symptoms. Due to its clinical presentation, PS can easily be mistaken for migraine. Correct differential diagnosis is essential, as it enables timely and appropriate treatment and can significantly reduce the burden on both patients and their families.
The aim of this retrospective study was to investigate the frequency of PS among children and adolescents who were referred to the pediatric neurology outpatient clinic at the University Medical Center Göttingen with a suspected diagnosis of “migraine” or “headache.” In addition, the symptoms described by patients and their parents were systematically compared to identify possible semiological differences that may assist in distinguishing between PS and migraine.
A total of 186 patients aged 1 to 14 years were included in the analysis, based on physician‘s letters and EEG findings. PS was diagnosed in 16 children (8.6%) based on clinical presentation and EEG results; in 12 of these cases, the diagnosis was further confirmed by a marked improvement under anti-seizure medication. An additional 19 patients (10.2%) showed EEG abnormalities consistent with PS. The frequent occurrence of seizures originating from sleep, along with the simultaneous presence of nausea, retching, and vomiting, were features observed significantly less often in migraine than in Panayiotopoulos syndrome.
These findings highlight the need for greater attention to Panayiotopoulos syndrome (PS) as a differential diagnosis in the evaluation of headache in children and adolescents, compared to current clinical practice. To avoid overlooking this condition, the diagnostic work-up should include a targeted medical history focusing on the characteristic features of autonomic seizures (such as headache episodes arising from sleep, ictal gaze deviation, nausea, retching, vomiting, and impaired consciousness) as well as an EEG examination.10000-01-01Diese Dateien sind bis zum Abschluß der Staatsexamensprüfung gesperrt.These files are not accessible until the state exam has been completed
Verlauf der Knochendichte und der Knochenumbaumarker unter der Therapie mit Romosozumab
No full textAs a result of demographic changes and the associated increase in life expectancy, pharmacological treatment of osteoporosis will continue to gain importance in the coming years. Currently, the monoclonal antibody romosozumab represents the most effective form of therapy for women with postmenopausal osteoporosis. In the two pivotal approval studies (FRAME and ARCH), increases in bone mineral density (BMD) at the lumbar spine by 13,3% and 13,7%, and at the total hip by 6,8% and 6,2%, respectively, were demonstrated. In this study, data from 68 female patients who were treated with romosozumab for postmenopausal osteoporosis at the Endokrinologikum Göttingen were retrospectively analyzed. A significant increase in BMD was observed at the lumbar spine by 22,2% and at the total left hip by 11,1% (p<0,001). Thus, this real-world clinical study showed a greater increase in BMD than the approval studies. When comparing the patient populations, it became apparent that our patients had the lowest baseline BMD at the lumbar spine (T-score: -3,6 SD) and, along with the ARCH patients, the lowest BMD at the total left hip (T-score: -2,8 SD) before therapy. Additionally, our patients were 6,2 years younger than those in the FRAME study and had more vertebral fractures (60,3% vs. 18,7%), suggesting a sicker cohort compared to the FRAME study. Compared to the ARCH study, our patients were also 9,7 years younger but had fewer vertebral fractures (ARCH study: 96,2%). While the participants in the approval studies did not receive prior treatment, 69,1% of the patients in our study had undergone prior therapy for 4,8 years. Among them, patients with previous teriparatide treatment had the greatest BMD increase, while those previously treated with denosumab showed the least improvement. We found that patients experienced a similar BMD increase regardless of the presence of secondary risk factors. Furthermore, it was observed that baseline BAP concentrations correlated with the BMD increase at the total left hip (r=0,4; p<0,05). Patients in our study also had a higher calcium intake than those in the approval studies. It is therefore conceivable that the higher baseline BAP levels and increased calcium intake contributed to the greater BMD increase. Additionally, the younger age of our patients may have played a role in this improved outcome. Analysis of bone turnover markers revealed a significant increase in the bone formation markers P1NP (p<0,01), osteocalcin (p<0,05), and BAP (p<0,001) after one month of therapy. These markers fell below baseline levels after six to nine months, clearly demonstrating the initial osteoanabolic effect of romosozumab. The antiresorptive effect of romosozumab was reflected by the course of the bone resorption marker CTX, whose concentration decreased after initiation of romosozumab therapy. Moreover, baseline levels of remodeling markers provided insights into the type of prior treatment. During romosozumab therapy, only one patient sustained a traumatic—i.e., non-osteoporotic—fracture.10000-01-01Diese Dateien sind bis zum Abschluß der Staatsexamensprüfung gesperrt. !Es liegt auch ein Embargo vor!These files are not accessible until the state exam has been completed
The influence of sentence length on the activation of the language network: a functional magnetic resonance imaging study
No full textUnderstanding and processing language is one of the most crucial abilities in our everyday life. This ability is at risk when certain neurosurgical interventions involving supratentorial tissue alterations are necessary. The language network is subject to lateralization and distributed across different cortical regions. Interindividual variability affects the exact localization and the extent of activation. Preoperative mapping of brain structure to function can be achieved through functional magnetic resonance imaging (fMRI). This method requires the use of stimuli to activate the language network during the scan. A paradigm currently used at the Medical University Center Göttingen involves the presentation of four-word sentences, shown one word at a time. This approach keeps the demands on the verbal working memory comparable to those in the literature from which the method originates.
This dissertation examines visually presented German four-, eight-, and twelve-word sentences as stimuli to compare the resulting effect sizes. Ten healthy, neurotypical participants (mean age = 42 years, min = 24 years, max = 61 years, 7 women) each completed two runs of functional magnetic resonance imaging, during which all three conditions were implemented block-wise in symmetrical, pseudorandomized order. The blood-oxygen-level dependent effect size, measured as percent signal change, were assessed within regions of interest that were functionally defined using data from the respective other run. T-tests were applied for each subject individually to determine whether longer sentences correlated with significantly greater mean effect sizes across the language network.
Robust activation of the language network was achieved in individual participants. In eight out of ten cases, the eight-word and twelve-word sentences were associated with significantly higher mean effect sizes than the four-word sentences. Additionally, behavioral data from probe decision tasks support the recommendation of the eight- and twelve-word conditions over the four-word condition. Evidence suggests that the improved efficiency of longer sentences should be utilized in clinical application. The alternative stimuli can contribute to preoperative diagnostics with shorter scanning times and stronger activation of the language network due to higher semantic density. As a clinical example, the case of this department’s first patient who received a preoperative fMRI scan using the eight-word paradigm instead of the four-word paradigm is discussed. The duration of word and pseudoword presentation had to be adapted, and robust activation of the language network was again achieved. Overall, this study enables us to choose from different sentence lengths for stimulation based on evidence and direct, controlled comparison of their resulting effect sizes.
In general, the use of functional magnetic resonance imaging, which originates in basic neuroscientific research, is expected to become more frequent in clinical practice. As a result, the need for advanced automation arises when collecting and analyzing raw data for clinical routine measurements rather than research.10000-01-01Diese Dateien sind bis zum Abschluß der Staatsexamensprüfung gesperrt. !Es liegt auch ein Embargo vor!These files are not accessible until the state exam has been completed. !Es liegt auch ein Embargo vor
In vitro studies on the efficacy of nuclear receptor ligands for the treatment of multiple sulfatase deficiency
No full textGöttinger Promotionskolleg für Medizinstudierende, Else Kröner-Fresenius-StiftungDie Multiple Sulfatase-Defizienz (MSD) ist eine seltene autosomal rezessiv vererbte lysosomale Speichererkrankung. Sie wird durch Mutationen des SUMF1-Gens ausgelöst, das für das Formylglycin-generierende Enzym (FGE) codiert. FGE ist für die posttranslationale Aktivierung von Sulfatasen unerlässlich, sodass es bei MSD zur verminderten Sulfataseaktivität und Akkumulation von Stoffwechselprodukten kommt. Klinisch zeigt sich das Bild einer komplexen multisystemischen Erkrankung mit neurologischem Fokus, für die es bisher keine kausale Therapie gibt. In früheren Hochdurchsatz-Screenings an Fibroblasten von MSD-Patienten wurden die Retinoide Tazaroten und Bexaroten als mögliche Therapieoption identifiziert. Beide Wirkstoffe lösen durch die Bindung an nukleäre Rezeptoren Transkriptionsänderungen aus, die zu einer Stabilisierung fehlgefalteter FGE Varianten und dadurch zu einer partiellen Wiederherstellung der Sulfataseaktivitäten von MSD-Patientenzellen führen. In dieser Arbeit wurde die Suche nach Wirkstoffen mit einem potenziellen therapeutischen Nutzen für die MSD auf andere Liganden nukleärer Rezeptoren ausgeweitet. Insgesamt wurden 69 Liganden in einem phänotypischen Screening-Assay an MSD-Patientenzellen untersucht. Hierbei konnte der Östrogenrezeptor-β-Agonist FERb 033 als möglicher Kandidat identifiziert werden. Nachfolgende Untersuchungen an MSD-Patientenfibroblasten bestätigten, dass FERb 033 zur ausgeprägten Dosis- und zeitabhängigen Aktivitätssteigerung lysosomaler und nicht-lysosomaler Sulfatasen führt. Der Effekt trat in verschiedenen Patientenzelllinien auf, was eine mutations-unabhängige Wirksamkeit nahelegt. FERb 033 bewirkt keine Änderung der Proteinmenge der untersuchten Sulfatasen, sodass der gesteigerten Sulfataseaktivität wahrscheinlich eine vollständigere Aktivierung neu synthetisierter Sulfatasen durch FGE zugrunde liegt. Als Nebenwirkung der Behandlung mit FERb 033 kam es zu einer deutlichen Reduktion der Zellviabilität. Diese Arbeit deutet darauf hin, dass es neben Retinoiden weitere Liganden nukleärer Rezeptoren gibt, die, unter Beachtung möglicher unerwünschter Effekte, zukünftig als Therapieoptionen für die MSD infrage kommen könnten.Multiple sulfatase deficiency (MSD) is a rare lysosomal storage disorder. It is caused by pathogenic variants in the SUMF1 gene, which encodes the formylglycine-generating enzyme (FGE). FGE is required for the posttranslational activation of sulfatases. Mutations of SUMF1 result in reduced or absent FGE function, impaired sulfatase activities and the accumulation of enzyme substrates. MSD manifests as a complex multisystem disorder with a neurological focus. Currently, no disease-modifying therapy is available. Previous high-throughput screenings in MSD patient-derived fibroblasts identified tazarotene and bexarotene as possible therapeutic options. By binding to nuclear receptors, these retinoids modulate gene expression, leading to the stabilization of misfolded FGE variants and restoration of sulfatase activities. In this study the search for potential therapeutic options for MSD was extended to additional nuclear receptor ligands. A total of 69 ligands were tested in a phenotypic screening assay using immortalized MSD patient fibroblasts. The estrogen receptor β agonist FERb 033 was identified as a promising candidate. Subsequent studies on primary MSD patient fibroblasts confirmed that the treatment with FERb 033 induces a significant dose- and time-dependent increase in the activity of lysosomal and non-lysosomal sulfatases. The effect was observed in multiple patient-derived cell lines, suggesting mutation-independent efficacy. FERb 033 does not alter the protein abundance of the examined sulfatases, indicating that the increased activity is likely caused by more complete activation of newly synthesized sulfatases by FGE. As a side effect of the treatment with FERb 033, a significant reduction in cell viability was observed. Considering possible adverse effects, this work suggests that, in addition to retinoids, there are other nuclear receptors ligands that could serve as future therapeutic options for MSD.10000-01-01Diese Dateien sind bis zum Abschluß der Staatsexamensprüfung gesperrt.These files are not accessible until the state exam has been completed
Methotrexate-induced osteopathy: analysis of affected patients compared with age- and sex-matched methotrexate-treated controls without osteopathy
No full textBackground: Methotrexat (MTX) ist ein weit verbreitetes Medikament zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen. Neben seinen bekannten therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen kann MTX jedoch auch unerwünschte Nebenwirkungen auf den Knochenstoffwechsel haben, darunter die Entwicklung einer Methotrexat-induzierten Osteopathie. Die seltene aber klinisch relevante Komplikation ist durch ein erhöhtes Risiko für Stressfrakturen insbesondere der distalen Tibia, des Calcaneus und der Mittelfußknochen charakterisiert. In bis zu über 50% der Fälle sind beide untere Extremitäten betroffen. Frühere Studien haben gezeigt, dass MTX sowohl die Knochenbildung hemmt als auch den Knochenabbau fördert, was zu einer verminderten Knochenmasse und -qualität führen kann. Die zugrunde liegenden Mechanismen und Risikofaktoren für die Entstehung dieser Erkrankung sind jedoch bislang nicht vollständig geklärt, was die Diagnosestellung und das Management erschwert, insbesondere in Abgrenzung zu anderen Knochenerkrankungen wie beispielweise der primären und sekundären Osteoporose.
Objective/Purpose: Das Ziel dieser Arbeit ist es, systematisch die Risikofaktoren zu identifizieren, die das Auftreten einer Methotrexat-induzierten Osteopathie begünstigen, und deren Bedeutung für die Krankheitsentstehung zu analysieren. Hierzu wurden Patient*innen mit nachgewiesener Methotrexat-Osteopathie mit einer alters- und geschlechtsabgestimmten Kontrollgruppe nicht betroffener Patient*innen verglichen. Die Untersuchung umfasst klinische, medikamentöse, laborchemische und individuelle Faktoren wie Begleiterkrankungen und Knochenmineraldichte.
Methods: In dieser retrospektiven Fall-Kontroll-Studie wurden die Daten von 33 Patient*innen aus dem Endokrinologikum Göttingen mit Methotrexat-induzierter Osteopathie (=Hauptgruppe) mit einer Kontrollgruppe von alter- und geschlechtabgestimmten Patient*innen (Verhältnis 3:1) verglichen, die MTX ohne klinische Anzeichen einer Osteopathie einnahmen (n=99). Aus den Patient*innenakten wurden klinische Basisdaten, medikamentöse Therapie, laborchemische Parameter sowie Begleiterkrankungen und Knochenmineraldichte erhoben. Ebenfalls wurden Scores zum Frakturrisiko wie der FRAX-Score und der DVO-Frakturrisikorechner berechnet. Die statistische Analyse erfolgte mittels deskriptiver Statistik, verschiedener statistischer Tests und Korrelationsanalysen mit IBM SPSS (Version 30.0.0.0).
Results: Von den 132 teilnehmenden Patient*innen waren 94% weiblich. Die Hauptgruppe mit Methotrexat- induzierter Osteopathie erhielt signifikant häufiger MTX subkutan, während in der Kontrollgruppe orale oder sequentielle Einnahme überwog (p<0,001). In der Hauptgruppe hatten 46 % der Patient*innen bilaterale Frakturen, und 67 % wiesen mehr als eine Fraktur auf. Die Einnahme von Calcium war in der Hauptgruppe deutlich höher (p<0,001), während sich bei Vitamin D3 (p=0,062) und Folsäure (p=0,154) kein signifikanter Unterschied zeigte. Die Glukokortikoid-Einnahmedauer war grenzwertig erhöht (p=0,053). Laboranalysen zeigten in der Hauptgruppe erhöhte Werte für GGT und GOT (p=0,004; p=0,002) sowie höhere 25-OH-Vitamin-D- und Hämoglobin-Werte (p<0,001; p=0,036), während die BSG und Leukozyten in der Kontrollgruppe höher waren (p=0,001; p=0,047). Osteoporose war in der Hauptgruppe häufiger (p<0,001), und spezifische Therapien wie Bisphosphonate und Denosumab wurden dort häufiger eingesetzt (p=0,025/ p=0,042). Eine sekundäre Osteoporose nach den Kriterien des FRAX-Scores trat in der Hauptgruppe signifikant häufiger auf als in der Kontrollgruppe (p<0,001). Sowohl durch den FRAX-Score als auch durch den DVO-Frakturrisikorechner, konnte gezeigt werden, dass das Risiko für osteoporotische Frakturen in der Hauptgruppe höher war als in der Kontrollgruppe. Die Analyse der Knochendichte zeigte signifikante Unterschiede zwischen Haupt- und Kontrollgruppe in mehreren Parametern. In der Hauptgruppe wurden im Vergleich zur Kontrollgruppe tendenziell niedrigere Werte in der BMD und den T-Scores gemessen.
Conclusion: Ein besseres Screening und eine schnellere Diagnostik der MTX-Osteopathie um frühzeitig handeln zu können, sind essentiell um die Aktivität und Mobilität der Patient*innen aufrechterhalten zu können und somit zu einer guten Lebensqualität beizutragen. Bei Patient*innen mit einer bestimmten Risikokonstellation (insbesondere primäre und sekundäre Osteoporose) sollte die Anwendung von MTX kritisch hinterfragt werden.Background: Methotrexate (MTX) is a widely used medication for the treatment of rheumatic diseases. In addition to its well-known therapeutic effects and side effects, MTX can also have adverse effects on bone metabolism, including the development of methotrexate-induced osteopathy. This rare but clinically significant complication is characterized by an increased risk of stress fractures, particularly in the distal tibia, calcaneus, and metatarsal bones, with bilateral involvement observed in over 50% of cases. Previous studies have shown that MTX inhibits bone formation and promotes bone resorption, leading to reduced bone mass and quality. However, the underlying mechanisms and risk factors for this condition remain poorly understood, complicating diagnosis and management, particularly in distinguishing it from other bone diseases such as primary and secondary osteoporosis.
Objective/Purpose: The aim of this study is to systematically identify the risk factors that contribute to the development of methotrexate-induced osteopathy and to analyze their significance in the pathogenesis of the disease. For this purpose, patients with confirmed methotrexate-induced osteopathy were compared with an age- and sex-matched control group of unaffected patients. The investigation includes clinical, pharmacological, laboratory, and individual factors, such as comorbidities and bone mineral density.
Methods: In this retrospective case-control study, data from 33 patients at the Endocrinology Clinic Göttingen with methotrexate-induced osteopathy (main group) were compared to an age- and sex-matched control group of patients (ratio 3:1, n=99) who received MTX without clinical signs of osteopathy. Clinical baseline data, pharmacological therapy, laboratory parameters, comorbidities, and bone mineral density were extracted from patient records. Fracture risk scores, such as the FRAX score and the DVO fracture risk calculator, were also assessed. Statistical analysis was performed using descriptive statistics, various statistical tests, and correlation analyses with IBM SPSS.
Results: Of the 132 participating patients, 94% were female. The main group with methotrexate-induced osteopathy received MTX significantly more often via subcutaneous administration, while the control group predominantly used oral or sequential administration (p<0.001). In the main group, 46% of patients had bilateral fractures, and 67% had more than one fracture. Calcium intake was significantly higher in the main group (p<0.001), while no significant differences were observed for vitamin D3 (p=0.062) or folic acid (p=0.154). The duration of glucocorticoid use was marginally increased in the main group (p=0.053). Laboratory analyses revealed elevated GGT and GOT levels (p=0.004; p=0.002) as well as higher 25-OH vitamin D and hemoglobin levels (p<0.001; p=0.036) in the main group, whereas ESR and leukocyte counts were higher in the control group (p=0.001; p=0.047). Osteoporosis was more frequent in the main group (p<0.001), and specific therapies such as bisphosphonates and denosumab were used more often (p=0.025; p=0.042). Secondary osteoporosis, as determined by the FRAX score, was significantly more common in the main group (p<0.001). Both the FRAX score and the DVO fracture risk calculator indicated a higher risk of osteoporotic fractures in the main group compared to the control group. Bone density analysis showed significant differences between the groups, with the main group demonstrating generally lower values in BMD and T-scores.
Conclusion: Better screening and faster diagnosis of MTX-induced osteopathy are essential to enable timely intervention, preserve patients' activity and mobility, and contribute to a good quality of life. In patients with specific risk factors (particularly primary and secondary osteoporosis), the use of MTX should be critically evaluated.10000-01-01Diese Dateien sind bis zum Abschluß der Staatsexamensprüfung gesperrt.These files are not accessible until the state exam has been completed