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Volatile profiling above AML-derived cell culture supernatants and of AML patients’ breath using an eNose as a refined diagnostic and biomonitoring strategy ex vivo and in vivo
Get PDFHydrocarbon molecules found in volatile organic compounds (VOCs) are indicative of pathological states and metabolism in both healthy individuals and patients and can be measured by an eNose. VOC analysis can be used to detect disease associated markers. Their role in tumor and immune activation could contribute to monitor antileukemic processes and might offer a refined diagnostic- and biomonitoring tool. VOCs were collected from serum, DC- and MLC culture su- pernatants or from breath masks (directly derived from patients’ exhaled breath). To prove immu- nological (tumor associated) changes in AML patients’ and healthy probands’ VOC samples we correlated cell biological analyzes with the VOC results. After we demonstrated the antileukemic effect of Kit M on whole blood and bone marrow (publication I), we first conducted an ex vivo study (publication II) and then an in vivo study (publication III).
1) To create DC/DCleu, we established dendritic cell cultures (DC cultures) from leukemic and healthy whole blood (WB) either without (Control) or with immunomodulatory Kit M (which con- sists of prostaglandin E1 (PGE1) and granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM- CSF). In mixed lymphocyte cultures (MLC cultures), T cell-enriched immunoreactive cells were stimulated using Kit M-pretreated/not pretreated WB including DC/DCleu. Using an intracellular cytokine test (InCyt) and a degranulation assay (Deg), leukemia-specific adaptive and innate im- mune cells were identified. Using a cytotoxicity fluorescence test (CTX), anti-leukemic cytotoxicity was assessed.
2) An eNose was used to assess volatile organic compounds (VOCs) extracted from serum or DC- and MLC culture supernatants (with vs. without Kit M pretreatment and before vs. after cul- ture). Kit M-pretreated leukemic and healthy WB resulted in increased frequencies of (leukemia- derived) DC subtypes of activated and (memory) T cells after MLC compared to the Control (with- out treatment). Additionally, blast-lysing cells were produced by inducing antigen (leukemia)-spe- cific cells of several lines (innate and adaptive immune cells). Between healthy and leukemic patients’ serum, DC and MLC culture supernatant-derived volatile phases, and several superna- tants (with vs. without Kit M treatment, cultured vs. uncultured)-derived VOCs within subgroups (healthy DC or leukemic DC, or healthy MLC or leukemic MLC supernatants) could all be signifi- cantly distinguished by the eNose. Moreover, the eNose could indicate a culture-associated and Kit M-effect.
3) Throughout the course of the disease, we monitored three refractory AML patients receiving various treatments: P1511, who had chemotherapy, acted as a control. Kit M (GM-CSF and PGE1) was used to treat P1482 and P1601. During treatment period these patients were kept under close clinical, hematological and immunological observation. In the course of the disease blood samples were collected and analyzed to monitor (leukemia specific) immune cells using flow cytometry, CSA, and InCyt. VOCs were measured using an eNose after being collected in earloop masks (containing exhaled air from healthy probands and AML patients) in the course of the disease. Treatment with Kit M in vivo was demonstrated to be safe, to increase clinical pa- rameters (neutrophils, thrombocytes, and a reduction of blasts), and to stimulate (leukemia spe- cific) immunological activation; The effects subsided when the Kit M treatment was stopped. It was possible to distinguish between leukemic and healthy VOC profiles from P1511, P1482, and P1601 over the whole observation period. Additionally, there were significant differences in the VOC profiles obtained from healthy vs. AML breath donors and the VOC prints obtained during chemotherapy vs. Kit M therapy. This proof-of-concept-study, based on ex vivo and in vivo results, confirms, that VOCs derived from cell culture supernatants and breath masks using an eNose contribute to be a prospective option for a refined diagnostic tool (healthy vs. leukemia) and help determine a disease-related monitoring strategy
Einzeitige versus zweizeitige bilaterale implantable collamer lens implantation
Get PDFDie Ametropie, auch Fehlsichtigkeit genannt, gewinnt zunehmend an Bedeutung und weist in Deutschland eine Prävalenz von fast 70% bei Erwachsenen auf. Deshalb ist es umso wichtiger, sichere und effektive Therapiemöglichkeiten gerade auch bei hohen Fehlsichtigkeiten anbieten zu können. Während bereits keratorefraktive Verfahren wie Laser-in-situ Keratomileusis (LASIK), Laserepitheliale Keratomileusis (LASEK) oder Small-Incision Lenticule Extraction (SMILE) vielen myopen Patienten die Lebensqualität deutlich verbessert haben, setzt sich seit 2018 die Implantation einer implantable collamer lens (ICL) (STAAR Surgical, Monrovia, USA) vor allem bei Patienten mit hoher Myopie (bis zu -18.0 Dioptrien) zunehmend durch. Im Gegensatz zu den keratorefraktiven Verfahren hat die ICL als intraokularer Eingriff ein anderes spezifisches Nutzenund Risikoprofil. Während die keratorefraktiven Verfahren regulär beidseitig einzeitig durchgeführt werden, ist aktuell noch nicht geklärt, ob ein ICL-Verfahren als intraokularer Eingriff (mit z.B. potenziellem Infektionsrisiko) beider Augen direkt hintereinander an einem Tag oder in zwei getrennten Operationen im Abstand von einem Tag bis einer Woche vorzuziehen ist. Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit, Stabilität und Vorhersagbarkeit bei einzeitig versus zweizeitig implantierter ICL bei einem Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr. Per Datenbankabfrage wurden zwischen 2013 und 2020 mit implantable collamer lens (ICL) versorgte Augen in zwei Gruppen eingeteilt: entweder einzeitige Operation an beiden Augen an einem Tag oder zweizeitige Operation mit einem Intervall dazwischen. Insgesamt wurden 100 Augen in die einzeitig operierte Gruppe und 78 Augen in die zweizeitig operierte Gruppe eingeschlossen. Analysiert wurden präoperativ, einen Tag postoperativ sowie bei der Abschlusskontrolle nach einem Jahr jeweils die Parameter unkorrigierter Fernvisus (UDVA) und korrigierter Fernvisus (CDVA), die manifeste Refraktion, das refraktive sphärische Äquivalent (SEQ), der Astigmatismus, das Alter, die Anzahl der Endothelzellen (ECD), der mittlere Augeninnendruck (IOD) sowie das Vaulting der ICL (=Abstand zwischen eigener Linse und ICL). Die Ergebnisse wurden anhand der Standardgraphen für das Berichten refraktiver Ergebnisse dargestellt. Per Matching wurde sichergestellt, dass beide Gruppen (einzeitig und zweizeitig) sich in den präoperativen Parametern (z.B. Alter, Grad von Myopie und Astigmatismus, Visus etc.) nicht unterschieden. Insgesamt wurden 178 Augen (100 Augen einzeitig, 78 Augen zweizeitig) von 89
Patientinnen und Patienten in die Studie eingeschlossen. Bei den zweizeitig operierten Augen betrug das Intervall zwischen den Operationen einen Tag (17 Patienten), zwei Tage (19 Patienten) oder eine Woche (2 Patienten). Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum betrug in der einzeitig operierten Gruppe 1.1 ± 0.8 Jahre und in der zweizeitig operierten Gruppe 1.3 ± 0.5 Jahre. Das mittlere präoperative sphärische Äquivalent war in der einzeitig operierten Gruppe -7.9 ± 2.6 Dioptrien (D) und der mittlere präoperative sphärische Zylinder -1.4 ± 1.2 D. In der zweizeitigen Gruppe war das präoperative mittlere sphärische Äquivalent -8.0 ± 1.7 D und der mittlere präoperative Zylinder -1.4 ± 1.1 D. Beim Vergleich beider Gruppen zeigt sich bei beiden Parametern ein statistisch nicht signifikanter Unterschied (SEQ p=0.629, sphärischer Zylinder p=0.215). Bei der Abschlusskontrolle waren der Wirksamkeitsindex (einzeitig 1.1 vs. zweizeitig 1.2, p=0.057) sowie der Sicherheitsindex (einzeitig 1.2 vs. zweizeitig 1.2, p=0.596) zwischen den beiden Gruppen vergleichbar. In beiden Gruppen verlor kein Auge (0%) 2 Zeilen oder mehr an unkorrigiertem Fernvisus (CDVA) nach der Op im Vergleich zu dem korrigierten Fernvisus vor Op, p>0.99. Eine Zeile verloren in der einzeitig operierten Gruppe 5 Augen (5%) versus 6 Augen (8%) in der zweizeitigen Gruppe (p=0.538). Eine Refraktion innerhalb ± 0.50 D um die Zielrefraktion wurde in beiden Gruppen vergleichbar häufig erreicht (einzeitig 89 Augen (89%) vs. zweizeitig 67 Augen (86%), p=0.647). Eine Refraktion innerhalb ± 1.0 D der erwarteten Zielrefraktion wurde in beiden Gruppen mit 99% gleich häufig erreicht (99 Augen einzeitig vs. 77 Augen zweizeitig, p>0.99). Bei den einzeitig operierten Augen hatten 73 Augen (73%) einen postoperativen Astigmatismus von ≤ 0.5 D, in der zweizeitig operierten Gruppe 52 Augen (67%). Bei einem P-Wert von p=0.410 besteht hier kein statistisch signifikanter Unterschied. Beide Gruppen hatten eine vergleichbare Häufigkeit eines postoperativen Astigmatismus von ≤ 1.0 D (einzeitig 97 Augen (97%) vs. zweizeitig 75 Augen (96%), p>0.99). Bezüglich der Stabilität des SEQ konnte einen Tag postoperativ ein ähnliches sphärisches Äquivalent in beiden Gruppen festgestellt werden (einzeitig 0.20 ± 0.70 D vs. zweizeitig 0.20 ± 0.40 D, p=0.478). Bei der Abschlusskontrolle betrug in der einzeitig operierten Gruppe das sphärische Äquivalent 0.00 ± 0.40 D und in der zweizeitig operierten Gruppe -0.20 ± 0.40 D. Hier zeigt sich bei einem P-Wert von p=0.004 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten der einzeitigen Gruppe. In Hinblick auf das Vaulting bestand bei der Abschlusskontrolle zwischen den beiden Gruppen ein statistisch signifikanter Unterschied mit höherem Vault in der einzeitigen Gruppe (90 Grad: 381.0 ± 214.1 µm vs. 270.3 ± 148.4 µm, p=0.0001; 180 Grad: 373.8 ± 205.4 µm vs. 260.3 ± 153.5 µm, p=0.00007). Der Endothelzellzahlverlust betrug in der einzeitig operierten Gruppe von präoperativ 2727.1 ± 232.5 Zellen/mm2 auf postoperativ 2691.6 ± 287.8 Zellen/mm2 insgesamt 1.3%, und in der zweizeitig operierten Gruppe von präoperativ 2700.3 ± 218.5 Zellen/mm2 auf 2584.1 ± 277.3 Zellen/mm2 insgesamt 4.3%. Beim Vergleich beider Gruppen hinsichtlich des Endothelzellzahlverlustes zeigte sich präoperativ kein statistisch signifikanter Unterschied (p=0.447), am ersten Tag postoperativ (p=0.019) sowie bei der Abschlusskontrolle (p=0.016) zeigte jedoch die einzeitig operierte Gruppe weniger Endothelzellverlust. Der mittlere Augeninnendruck (mmHg) war an allen Beobachtungszeiträumen zwischen beiden Gruppen vergleichbar (präoperativ p=0.569, 1 Tag postoperativ p=0.332, Abschlusskontrolle p=0.610). In beiden Gruppen gab es keine schwerwiegenden intraoperativen Komplikationen, die Patientenzufriedenheit war in beiden Gruppen insgesamt sehr hoch. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sowohl die einzeitig simultan durchgeführte ICL-Implantation als auch die zweizeitig verzögert durchgeführte ICL Implantation effektiv, stabil, vorhersagbar und sicher sind. Bezüglich des Endothelzellzahlverlustes, Vaulting und der Stabilität des sphärischen Äquivalents zeigten sich in der einzeitigen Gruppe bessere Ergebnisse als in der zweizeitigen, die allerdings klinisch fraglich, da so gering sind. Größere Studien mit längerer Nachbeobachtung sind notwendig, um die Frage des Timings einer optimalen chirurgischen endgültig Versorgung zu klären
Immunhistochemische Expressionsanalyse des Enzyms Carboanhydrase XII zur Evaluation dessen Potenzials als Biomarker und Zielantigen in Ovarial- und Harnblasenkarzinomen
Get PDFBestrahlungsplanungsstudie von höhergradigen Gliomen mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie mit 18F-GE-180 im Vergleich zur MRT-basierten Bestrahlungsplanung
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Die Entwicklung der Neurologie als akademisches Lehrfach an der Ludwig-Maximilians-Universität München von ihren Anfängen bis in die Mitte der 1970er Jahre
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