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Einfluss von Form und Größe transmuraler Supraspinatusrupturen auf die Dehnung der Sehnenplatte und Kinematik des Glenohumeralgelenks
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Obwohl transmurale Rotatorenmanschettenrupturen im Rahmen der Diagnostik entsprechend ihrer Form und Größe klassifiziert werden, ist der Einfluss verschiedener Rupturformen auf die Biomechanik der Schulter noch nicht näher untersucht und wird bisweilen in der therapeutischen Entscheidung auch nicht berücksichtigt. Aufgrund des komplexen histologischen Aufbaus der Rotatorenmanschette kann jedoch davon ausgegangen werden, dass die Lokalisation durchaus eine wichtige Rolle spielt.
Über 56,6 % der Rupturen betreffen mitunter den M. Supraspinatus (SSP), weshalb in der folgenden Studie der Einfluss von zwei der häufigsten Rupturformen, Crescent- und Reverse L-shaped, auf die Dehnung der Rotatorenmanschette und Kinematik des Schultergelenks untersucht wird. Berücksichtigt werden zwei unterschiedliche Rupturgrößen (50%ige und 100%ige).
Eine Schulterabduktion bis 30° wird bei freier und blockierter Rotation des Humerus simuliert.
Folgende Hypothesen wurden aufgestellt: (1) Rotatorenmanschettenrupturen verändern die Kinematik des Glenohumeralgelenks, wobei sich die Translation des Humeruskopfes in anterior-posteriorer Richtung abhängig von der Rupturform unterscheidet; (2) die Dehnung des ISP übersteigt bei beiden Rupturformen die Dehnung des SSP in der ersten Phase der Abduktion; (3) die Lokalisation der maximalen Dehnung am Rupturrand ist unterschiedlich zwischen den Rupturform; (4) die Rotation beeinflusst das Dehnungsverhalten; und (5) die Darstellung und Differenzierung der Sehnen des ISP und SSP ist mittels nativen Micro-CT-Scan möglich.
Methodik
Voruntersuchungen im Röntgen und CT wurden durchgeführt, um die Sehnen der Rotatorenmanschetten, welche durch knöcherne Strukturen höherer Belastung ausgesetzt waren, ausfindig zu machen. Im Anschluss wurde das Gewebe bis auf die Rotatoren reseziert. In den proximalen Anteilen des SSP, Subscapularis (SSC), Infraspinatus (ISP) und Teres minor (TM) wurde ein Faden zur Kraftübertragung durch die Geräteprüfmaschine bzw. Gewichte eingenäht. Zur Messung der Dehnung mittels digitaler Bildkorrelation (GOM GmbH, Braunschweig, DE) wurde bursaseitig ein stochastisches Muster auf SSP und ISP aufgetragen. Zur Analyse der Kinematik wurden optische Tracking Marker auf Humerus und Scapula verwendet. Die Auswertung erfolgte gemäß der Richtlinien der International Society of Biomechanics (ISB). Eine glenohumerale Abduktion von 0-30° wurde bei konstanter Belastung der verbleibenden Rotatoren (SCP = 15 N, ISP und TM = 15 N) durch Zug am SSP simuliert. Das Prüfprotokoll wurde bei intakter SSP-Sehne angewendet und nach einer 50%igen transmuralen und nachfolgenden 100%igen transmuralen SSP-Ruptur jeweils wiederholt. Bei der ersten Gruppe (n = 6) wurde eine Crescent-shaped (CS) und bei der zweiten Gruppe (n = 6) eine Reverse L-shaped Ruptur (rLS) generiert.
Jeder Zustand der SSP-Sehne wurde bei freier und blockierter Rotation untersucht.
Die Vermessung der generierten Ruptur erfolgte mittels Micro-CT-Scans im Anschluss.
Für die statistische Auswertung wurde eine Mehrebenenanalyse mittels SSP Statistcs (IBM, US) durchgeführt.
Ergebnisse
Beide Rupturformen und -größen führten zu einer verringerten Außenrotation, höheren Zugkraft (Ausnahme: 100%ige rLS Ruptur) und zu einer Kranialisierung des Humeruskopfes (Ausnahme: 50%ige CS Ruptur). Eine 100%igen Ruptur bedingte in der CS Gruppe eine Translation nach anterior und in der rLS nach posterior. Die Dehnungsanalyse zeigte bei beiden Rupturformen und -größen eine erhöhte Dehnung des ISP im Vergleich zum SSP in der ersten Phase der Abduktion. Bezüglich der Analyse des anterioren und posterioren Schnittrandes war das Dehnungsmaximum anterior und posterior bei einer 100%igen rLS Ruptur und bei einer 50%igen CS Ruptur im selben Abduktionsbereich (±5°) lokalisiert. Die erhöhte Dehnung war bei den CS Präparaten beider Rupturgrößen während der gesamten Abduktion am selben Schnittrand lokalisiert.
Eine Blockierung der Rotation reduzierte die Innen- und Außenrotation der Präparate, erforderte eine höhere Zugkraft zum Erreichen desselben Abduktionsgrades und führte nach Ruptur bei beiden Rupturformen (Ausnahme: 50%ige rLS Ruptur) zu einer vermehrten Kranialisierung des Humeruskopfes. Bei der CS Gruppe konnten die Dehnungsmaxima anterior und posterior im selben Abduktionsbereich (±5°) ausgemacht werden. Bei den Versuchen war ein unterschiedliches Dehnungsverhalten bei limitierter Rotation im Vergleich zur freien Rotation festzustellen.
Die einzelnen Fasern der Sehnen konnten im Micro-CT dargestellt werden. Eine Differenzierung des ISP und SSP war nicht möglich.
Schlussfolgerung
Bezüglich der Translation in anterior-posterior Richtung konnte ein Einfluss der Rupturformen beobachtet werden. Langfristig könnte dies zu knöchernen Umbauprozessen führen. Die Dehnungsanalyse zeigte bei freier Rotation einen protektiven Einfluss des ISP auf den SSP in der ersten Phase der Abduktion bei beiden Rupturformen und -größen. Die gemessenen Daten unterstreichen die Bedeutung einer adäquaten, spannungsfreien Rekonstruktion des ISP in der operativen Versorgung. Zwischen den Rupturformen konnte am anterioren Schnittrand ein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden. So zeichnet sich auch hier die Bedeutung der unterschiedlichen Rupturformen im Hinblick auf die operative Versorgung ab. Es kann davon ausgegangen werden, dass die konstant höhere Dehnung am selben Schnittrand in der CS Gruppe eine raschere Progression im Vergleich zu der rLS Gruppe bewirkt. Ein Einfluss der Rotation auf die Dehnung konnte beobachtet werden und ist deshalb bei weiteren Versuchen zu berücksichtigen. Die Fasern der Rotatorenmanschette konnten mittels Micro-CT dargestellt werden. Eine Differenzierung des SSP und ISP war nicht möglich
Observation influence and imbalance in convective-scale data assimilation
Get PDFNumerical weather prediction (NWP) is an initial value problem where the accuracy of the initial conditions is critical to the success of the forecast. While observational data are available to define the initial state, they are insufficient compared to the requirements of the weather prediction model. To bridge this gap, data assimilation (DA) integrates observational data with a first-guess weather forecast to obtain initial conditions that represent the best estimate of the atmospheric state given all available information. This best estimate is commonly referred to as the analysis.
DA is essential for NWP, however its complexity, coupled with assumptions that do not always reflect reality, may introduce noise in the form of imbalance, which has the potential to limit the effectiveness of DA. Therefore, monitoring the DA process is crucial, particularly with the advent of new and intricate observational data sources, such as satellites or ground-based remote sensing. Yet, monitoring itself presents challenges.
This thesis presents two novel methods for investigating the effectiveness of a convective-scale DA system with respect to the incorporation of observational information into the analysis and the occurrence of possible imbalances due to DA.
In the first part of this thesis a computationally efficient approach to quantify the analysis influence of observations is presented. We use fundamental properties of the Local Ensemble Transform Kalman Filter (LETKF), a frequently used DA method in convective-scale DA, to disentangle the analysis update into the contributions of individual observations, which are called partial analysis increments. While this method shares elements with established analysis sensitivity measures, the presented approach offers a more explicit and computationally efficient way to explore the influence of observations across various model variables. Moreover, it enables the identification of potentially detrimental observation influence and facilitates the optimisation of DA settings for enhanced analysis accuracy.
The second part of this thesis deals with diagnostic techniques to assess spurious imbalances in the initial states obtained by data assimilation. This spurious imbalance often refers to a disturbance of the balance of forces that normally prevails in the atmosphere. However, the specific form of imbalance in convective-scale NWP is uncertain, and it is expected to differ from that in larger-scale models. To investigate this, three different imbalance measures each grounded in different physical rationales are implemented and applied to a convective resolving near-operational NWP system. This includes a newly developed method based on a physical balance principle that applies approximately on the convective scale, the so-called "Weak Temperature Gradient (WTG) Balance", which is being implemented and tested for the first time. The results show that the different measures seem to capture different facets of imbalance, with the WTG imbalance metric emerging as a particularly suitable candidate offering complementary results to existing methods.
In the future, we hope that the two presented diagnostic tools can contribute to further progress in the field of convective-scale DA, thereby enabling improvements in forecast accuracy
Search for the lepton number violating B0 to tau ell decays at the Belle experiment with the hadronic full event interpretation
Get PDFMis-localization of endogenous TDP-43 leads to ALS-like early-stage metabolic dysfunction and progressive motor deficits
Get PDFThe implicit self in infancy
Get PDFThe nature of the self has been a topic of extensive debate. Current approaches divide the self into two aspects — the explicit self, which is based on reflection, and the implicit self, which is embedded in experience. There is no consensus on what the implicit self in infancy is nor on when or how it develops. This thesis addresses these issues. Chapter 2 analyzes current theories on the implicit self in infancy, highlighting metatheoretical influences and advocating for enhanced conceptual precision. In Chapter 3 a novel paradigm is employed to explore the presence of a sense of agency, a proposed aspect of the implicit self, in 9-month-old infants. The study does not provide evidence for the existence of a sense of agency at this age. Chapter 4 examines the ontogenetic origins of the implicit self to contribute to the ongoing theoretical discourse on whether the self is inherently social. The results indicate that attributes of mother-infant interaction influence measures of the implicit self during infancy. Integrating these investigations, the present thesis concludes that there is insufficient evidence to posit the existence of an implicit self in infancy. The self may rather be considered a linguistic and social construct. The idea of an "implicit self" during infancy may be construed as a categorization of perceptual information, that has not yet been linked to the self. This thesis highlights the influence of social interactions on this categorization process, and proposes its continued development beyond the first 9 months of life
Neuron-microglia crosstalk in FTLD-GRN models
Get PDFFrontotemporal dementia (FTD) is a devastating neurodegenerative disease affecting more than a million people worldwide. Progranulin (PGRN) haploinsufficiency is the primary genetic cause of a subtype of frontotemporal lobar degeneration (FTLD-GRN) presenting with behavioral changes and TDP-43 pathology. FTLD-GRN, due to its monogenic nature, facilitates studies to better understand the molecular determinants of FTD and to develop novel treatment strategies. Nevertheless, to date, the pathobiology of FTLD-GRN is still only partially understood and there is no disease-modifying treatment available.
Several treatment strategies for FTLD-GRN are already in clinical development, all aiming to raise PGRN levels in the brain. However, none of them proved efficacy on TDP-43 pathology, behavioral phenotypes, or neurodegeneration. In this study, a novel treatment approach was established by applying a protein replacement approach using recombinant PGRN engineered for transferrin receptor-mediated blood-brain-barrier transcytosis, combined with a liver-targeting adenovirus-associated virus (AAV) gene therapy approach (AAV(L):bPGRN). The AAV(L):bPGRN treatment was tested in two preclinical FTLD-GRN models, namely Grn knockout (KO), and double KO (DKO) mice, in which both Grn and the FTLD-GRN risk factor Tmem106b are knocked out. The recently described DKO model not only exacerbates the phenotypes of Grn KO mice, such as neuroinflammation, lipidome alterations, and autophagic and lysosomal dysfunction. Additionally, DKO mice have a reduced life span, strong neurodegeneration, motor impairment, as well as TDP-43 pathology, a hallmark of FTLD-GRN. Using this AAV-based approach, all of the phenotypes in Grn KO and DKO mice could be ameliorated or fully reversed. The PGRN replacement strategy was further translated to a human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-based model, in which microglia, derived from newly generated DKO hiPSCs, were co-cultured with wildtype neurons. The phenotypes observed in this in vitro hiPSC model, such as neuronal degeneration, TDP-43 pathology, and lysosomal dysfunction were all successfully rescued as well. These findings strongly support both PGRN replacement therapy as a promising treatment approach, as well as the DKO mouse model and hiPSC models as useful tools to study FTLD-GRN.
The second project addresses a related major open question in the FTD field, which is how loss of PGRN, a lysosomal protein primarily expressed in microglia, eventually leads to TDP-43 pathology in neurons, subsequently resulting in neurodegeneration. The lysosomal protease legumain (LGMN) appears to be a perfect link, as it is critical for the correct maturation of several other lysosomal proteases and was previously shown to be able to process PGRN, as well as TDP-43, into disease-associated fragments. Here, LGMN levels and activity were shown to be increased in both FTLD-GRN patient brains and in multiple FTLD-GRN models, including hiPSC-derived microglia and, age-independently, in Grn KO mice. In vitro, LGMN maturation was slowed down in the presence of full-length PGRN, but matured LGMN rapidly processed PGRN, showing a reciprocal regulation that could be disrupted in FTLD-GRN. Given the predominantly microglial expression of LGMN, a pathomechanism was proposed, in which excess LGMN in GRN KO microglia could be transferred to neurons resulting in TDP-43 processing and aggregation, as observed in FTLD-GRN. To test whether LGMN transfer from microglia to neurons could be possible, neuronal uptake and activation of LGMN from conditioned media by neurons was shown, causing increased TDP-43 processing, which could be ameliorated by LGMN inhibition. AAV-mediated overexpression of LGMN in mouse brain also resulted in increased TDP-43 processing and the accumulation of insoluble phosphorylated TDP-43, as well as motor impairment and neurodegeneration, similarly to the DKO mice. Therefore, LGMN is proved to be an important link between PGRN haploinsufficiency and TDP-43 pathology in FTLD-GRN.
In summary, the two studies presented in this thesis address major gaps in the FTD field, establishing LGMN as a link between the loss of PGRN and TDP-43 pathology, and also provide support for PGRN replacement as a disease-modifying therapeutic approach for FTLD-GRN
