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Verbesserung der mikrobiologischen Urindiagnostik durch Einsatz von Durchflusszytometrie und schneller Antibiotika-Resistenzbestimmung mittels MALDI-TOF Massenspektrometrie
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Bestimmung des Alkoholmarkers Phosphatidylethanol aus Trockenblutproben mittels LC-MS/MS zur Klassifizierung eines vorangegangenen Alkoholkonsums
Get PDFIn dieser Dissertation wurde eine Methode zur Detektion von insgesamt sieben Phos-phatidylethanol-Homologen (PEth 16:0/18:1, 16:0/18:2, 16:0/20:4, 17:0/18:1, 18:0/18:1, 18:1/18:1 und 18:0/18:2) in Trockenblutproben (DBS) mittels Hochleistungsflüssigkeitschroma-tographie-Tandemmassenspektrometrie nach den Richtlinien der Gesellschaft für Toxikologi-sche und Forensische Chemie validiert. Anschließend wurde die Methode verwendet, um bisher offene Fragestellungen bezüglich PEth, insbesondere in der Fahreignung, zu beantworten.
PEth beschreibt eine Gruppe von abnormalen Phospholipiden, die nur bei Anwesenheit von Ethanol gebildet werden. Diese akkumulieren vorrangig in der Zellmembran von Erythrozyten, da hier das Enzym Phosphatidylcholin-Phospholipase (EC 3.1.3.75), welches für den Abbau von PEth verantwortlich ist, fehlt. Ein Unterschreiten von 20 ng PEth 16:0/18:1/ mL Blut wird für die Annahme einer Alkoholabstinenz, und ein Überschreiten von 210 ng PEth 16:0/18:1/ mL Blut für ein nicht-sozial verträgliches Trinkverhalten empfohlen.
In der ersten Publikation wurde die erfolgreiche Validierung der Methode für die Parameter Se-lektivität, Linearität, Genauigkeit, Stabilität, Matrixeffekte, Wiederfindung, Carry-over und Grenzwerte erstmalig für sieben PEth-Homologe vorgestellt. Zudem konnte gezeigt werden, dass bei initial PEth-negativen Probanden ein exzessives Händedesinfizieren mit ethanolhalti-gen Lösungen nicht zu einer Überschreitung des Grenzwertes von 20 ng PEth 16:0/18:1/ mL Blut führte. Die zweite Publikation stellt einen einmaligen Trinkversuch mit 18 Probanden nach einem dreiwöchigen Verzicht auf alkoholhaltige Genussmittel dar. Fünf Probanden, die eine durch-schnittliche BAK von 0,93 ‰ aufwiesen, überschritten am Folgetag des Trinkversuchs den Grenzwert von 20 ng PEth 16:0/18:1/ mL Blut. Durch eine Kombination mit PEth 16:0/18:2 oder Ethylglucuronid (EtG) in DBS konnte die Sensitivität für die Detektion eines vorangegangenem Alkoholkonsums auf 72,2 % bzw. 100 % gesteigert werden. In der dritten Veröffentlichung do-kumentierten 23 Teilnehmer über sechs Monate ihren täglichen Alkoholkonsum, der oft deutli-chen Schwankungen unterlag, mittels einer Social Media App. In regelmäßigen Abständen von zwei bis vier Wochen wurde Kapillarblut für die PEth-Analytik, nach drei und sechs Monate je-weils eine 3 cm lange, proximale Haarsträhne für die EtG-Bestimmung entnommen. Während 22 von 23 Probanden PEth-positive (> 20 ng PEth 16:0/18:1/ mL Blut) Ergebnisse erzielten, konnte der Alkoholkonsum (> 5 pg EtG/ mg Haar) nur in 14 Haarproben nachgewiesen werden. Somit konnte gezeigt werden, dass Änderungen im Trinkverhalten durch PEth schneller als durch EtGH angezeigt werden. In der letzten Publikation wurde die Stabilität von zehn PEth-positiven, alko-holnegativen Realproben bei unterschiedlichen Bedingungen untersucht. Dabei erfolgte die Lagerung sowohl in Vollblut als auch in DBS bei Temperaturen von -80°C, 4°C und 18°C. Es konnte gezeigt werden, dass PEth 16:0/18:1 in 9 von 10 Proben unabhängig von der Lage-rungstemperatur sowohl in DBS als auch in Vollblut über 60 Tage stabil war. Insgesamt war PEth in DBS deutlich länger als im Vollblut stabil.
Zusätzlich zu den Publikationen wurden die Ergebnisse dieser Arbeit auf nationalen und interna-tionalen Fachkonferenzen vorgestellt.In this doctoral thesis, a liquid chromatography/tandem mass spectrometry method to detect up to seven phosphatidylethanol homologues (PEth 16:0/18:1, 16:0/18:2, 16:0/20:4, 17:0/18:1, 18:0/18:1, 18:1/18:1 und 18:0/18:2) in dried blood spots (DBS) was validated. The validation was performed according to the guidelines of the German Society of Toxicological and Foren-sic Chemistry. Thereafter, this method was applied to further investigate some open questions concerning PEth, especially those regarding fitness-to-drive.
PEth describes a group of abnormal phospholipids being formed only when ethanol is present in blood. PEth accumulates primarily in the cell membrane of erythrocytes due to the lack phosphatidylcholine-phospholipase (EC 3.1.3.75) being involved in the degradation of PEth. Concentrations of 210 ng PEth 16:0/18:1/ mL blood are recommended when as-sessing teetotalism or excessive alcohol consumption, respectively.
The first publication describes the successful method’s validation including tests for selectivity, linearity, precision, stability, recovery, matrix effects, carry-over, and limits of detection of sev-en PEth homologues. Moreover, it has been shown, that initial PEth-negative test subjects are not endangered to surpass the lower threshold of 20 ng PEth 16:0/18:1/ mL blood by exces-sively using an ethanolic hand sanitizer. The second publication presents a single drinking event of 18 participants after a three-week abstinence of alcohol. Five subjects with a mean blood alcohol concentration of 0.93 ‰ reached more than 20 ng PEth 16:0/18:1/ mL blood on the following day. By combining both PEth 16:0/18:2 and ethyl glucuronide (EtG) in DBS, there was an increased sensitivity to detect recent alcohol consumption of 72.2 % and 100 %, re-spectively. In publication 3, 23 participants documented their daily alcohol consumption reveal-ing individual fluctuations via a social media app. Capillary blood to detect PEth was collected periodically every two to four weeks. After three and six months, a 3 cm long, proximal hair strand for the determination of EtG was collected as well. Twenty-two out of 23 participants had positive PEth results (> 20 ng PEth 16:0/18:1/ mL blood), whereas only 14 participants had EtGH concentrations of more than 5 pg/mg. In contrast to EtG in hair, PEth showed a rapid adaption in its concentration when the drinking behavior changes. In the last publication, the stability of PEth-positive, but ethanol-free samples stored under different conditions was inves-tigated. Storage was conducted both in whole blood and DBS, and samples were stored at -80°C, 4°C and 18°C. Nine of ten samples passed the stability criterion for PEth 16:0/18:1 for 60 days both in whole blood and DBS independent of the storage temperature. Altogether, the stability criterion for PEth (16:0/18:1, 16:0/18:2, 16:0/20:4, 18:0/18:1, and 18:0/18:2) was passed longer by using DBS than whole blood.
The results obtained during these four publications were presented on both national and inter-national expert meetings
Combining connectivity, related pathologies, and genetic factors to explain tau accumulation in Alzheimer’s disease
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Stratosphere-troposphere coupling and its impacts on Northern winter subseasonal-to-seasonal forecast uncertainty
Get PDFSkill of mid-latitude weather predictions largely decays within the first two forecast weeks. Nonetheless, remote coupling with slower-evolving Earth system components can provide predictability beyond the local initial condition memory, at the so-called subseasonal-to-seasonal (S2S) timescale, which spans approximately from two weeks to two months. This thesis delves into a key source of S2S predictability for mid-latitude weather: stratosphere-troposphere coupling, specifically through the strong circumpolar winds in the Arctic stratosphere known as the polar vortex.
Studies of stratosphere-troposphere coupling are often constrained by the scarcity of extreme events in observational records, especially for sudden stratospheric warmings (SSWs), which occur approximately once every second winter. Leveraging a large set of state-of-the-art S2S ensemble forecasts, this thesis improves the statistical characterization of SSWs by employing a sample size roughly 150 times larger than what is available from observations. This approach allows to quantify aspects of stratosphere-troposphere coupling that would be unfeasible to derive from pure observations. Here, this set of SSWs is used to compute the fraction of attributable risk, which demands particularly large statistics. First, it is found that approximately every second split-type SSW and every third displacement-type SSW may be attributable to corresponding wave activity events of tropospheric origin, underscoring that SSW formation relies on suitable conditions in both troposphere and stratosphere. Second, the impact of weak and strong stratospheric polar vortex events on the frequency of large-scale circulation extremes in the troposphere – characterized by the Arctic Oscillation (AO) index – is investigated. The results show that SSWs increase the likelihood of negative AO extremes (exceeding 3 standard deviations) by about 60%, which is expected to also translate into regional weather extremes with potentially high socio-economic impacts. In turn, approximately one fourth of negative AO extremes in winter may be attributable to preceding SSWs.
Furthermore, this thesis reveals that both weak and strong stratospheric polar vortex events affect forecast uncertainty at S2S timescales, as measured by anomalous ensemble spread. Facilitated by the large S2S ensemble dataset, this highlights an important additional aspect of predictability arising from stratosphere-troposphere coupling, which extends beyond the previously recognized shifts in mean weather conditions. Specifically, weak polar vortex events (such as SSWs) are followed by reduced 1000hPa geopotential height (Z1000) ensemble spread at 3-5 weeks lead time over northern Europe and increased spread over southern Europe, with anomalies reaching up to about 25% relative to climatological ensemble spread. It is shown that these spread anomalies arise from the known southward shift of the North Atlantic storm track following SSWs, which is associated with variations in synoptic-scale variability and extratropical cyclone frequency. Notably, an analysis of ensemble spread of near-surface temperature (T2m) reveals different anomaly patterns compared to those of Z1000: weak polar vortex events are followed by increased ensemble spread over most parts of Europe, indicating an increase of forecast uncertainty.
Finally, this thesis generalizes the analysis of ensemble spread at S2S timescales to the context of North Atlantic-European weather regimes. While each of these regimes is associated with robust patterns of Z1000 and T2m spread anomalies, it is shown that weak polar vortex events also reduce the uncertainty of weather regime forecasts by about 10%, as measured by a novel metric based on information entropy.
Overall, this thesis illustrates how S2S ensemble forecasts can advance the analysis and attribution of extreme events. The applicability of this approach extends beyond stratosphere- troposphere coupling and may offer insight into other high-impact weather phenomena. Additionally, this thesis identified flow-dependent variations in forecast uncertainty at S2S lead times, contributing to advancements of the broader field of S2S predictability.Die Güte von Wettervorhersagen in den mittleren Breiten nimmt innerhalb der ersten beiden Vorhersagewochen stark ab. Dennoch kann eine gewisse Vorhersagbarkeit auch auf längeren Zeitskalen bestehen, wenn das Wettergeschehen mit sich langsamer verändernden Komponenten des Erdsystems gekoppelt ist. Diese Arbeit untersucht, wie solche Kopplungen zur Vorhersagbarkeit auf der subsaisonalen-bis-saisonalen (S2S) Zeitskala beitragen, was Vorhersagezeiten von etwa zwei Wochen bis zwei Monaten einschließt. Dabei liegt der Fokus auf einer der wichtigsten Quellen für S2S-Vorhersagbarkeit in den mittleren Breiten: der Kopplung zwischen Stratosphäre und Troposphäre, im Zusammenhang mit den starken zirkumpolaren Winden in der arktischen Stratosphäre, dem sogenannten Polarwirbel.
Studien zur Stratosphäre-Troposphäre-Kopplung sind häufig dadurch limitiert, dass Extremereignisse in Beobachtungsdatensätzen nur selten auftreten. Dies trifft insbesondere auf plötzliche Stratosphärenerwärmungen (im Englischen “sudden stratospheric warmings”, SSWs) zu, welche in etwa einmal alle zwei Winter vorkommen. Diese Arbeit verbessert die statistische Charakterisierung von SSWs, indem ein umfangreicher Datensatz moderner S2S-Ensemblevorhersagen genutzt wird, wodurch etwa 150-mal mehr SSW-Ereignisse analysiert werden können als in Beobachtungsdaten zur Verfügung stehen. Dieser Ansatz ermöglicht es, Aspekte der Stratosphäre-Troposphäre-Kopplung zu quantifizieren, die sich nicht aus reinen Beobachtungsdaten ableiten lassen. Hier wird dieser SSW-Datensatz verwendet, um den Anteil des attributalen Risikos (im Englischen “fraction of attributable risk”) zu berechnen, was besonders große Statistiken erfordert. Die Ergebnisse zeigen, dass sich in etwa jedes zweite Teilungs-SSW und jedes dritte Verschiebungs-SSW auf ein entsprechendes Wellenaktivitätsereignis troposphärischen Ursprungs zurückführen lässt. Dieses Resultat unterstreicht, dass das Auftreten von SSWs sowohl in der Troposphäre als auch in der Stratosphäre geeignete Bedingungen erfordert. Des Weiteren wird der Einfluss schwacher und starker stratosphärischer Polarwirbelereignisse auf die Häufigkeit großräumiger Zirkulationsextreme in der Troposphäre untersucht, hier definiert mittels der Arktischen Oszillation (AO). Die Ergebnisse zeigen, dass SSWs die Wahrscheinlichkeit negativer AO-Extrema (mehr als 3 Standardabweichungen) um etwa 60% erhöhen. Es ist zu erwarten, dass solche Ereignisse auch mit regionalen Wetterextremen einhergehen, welche mit großen sozioökonomischen Auswirkungen verbunden sein können. Darüber hinaus lassen sich etwa ein Viertel aller negativen AO-Extrema im Winter auf vorangehende SSWs zurückführen.
Ferner zeigt diese Arbeit, dass schwache und starke stratosphärische Polarwirbelereignisse die Unsicherheit von S2S-Vorhersagen beeinflussen, gemessen an der Ensemblestreuung. Dieses Resultat, ermöglicht durch die Verwendung des umfangreichen Vorhersage-Datensatzes, hebt einen wichtigen zusätzlichen Aspekt der Vorhersagbarkeit hervor, der über die bisher bekannte Veränderung mittlerer Wetterbedingungen hinausgeht. So nimmt die Z1000-Ensemblestreuung in 3-5-Wochen-Vorhersagen im Anschluss an schwache Polarwirbelereignisse über Nordeuropa ab, während sie über Südeuropa zunimmt. Die Anomalien erreichen dabei eine Stärke von bis zu 25% relativ zur klimatischen Ensemblestreuung. Erklären lassen sich die Ensemblestreuungs-Anomalien durch die südwärts-Verschiebung der Zugbahn nordatlantischer Stürme, was mit Anomalien in synoptischer Variabilität und Häufigkeit extratropischer Zyklone einhergeht. Bemerkenswerterweise zeigt die Ensemblestreuung in Vorhersagen bodennaher Temperatur (T2m) andere Anomalie-Muster im Vergleich zu Z1000-Vorhersagen: Im Anschluss an schwache Polarwirbelereignisse erhöht sich die T2m-Ensemblestreuung über weiten Teilen Europas, was eine erhöhte Vorhersageunsicherheit impliziert.
Abschließend werden diese Analysen verallgemeinert, indem Variationen in der Ensemblestreuung auf S2S-Zeitskalen im Zusammenhang mit nordatlantisch-europäischen Wetterregimen untersucht werden. Jedes dieser Regime weist robuste Ensemblestreuungs-Anomalien in Z1000- und T2m-Vorhersagen auf. Außerdem nimmt die Unsicherheit von Wetterregime-Vorhersagen im Anschluss an schwache Polarwirbelereignisse um circa 10% ab, gemessen an einer aus der Informationstheorie übernommenen Metrik.
Diese Dissertation zeigt, wie S2S-Ensemblevorhersagen die Analyse und Attribution extremer Wetterereignisse voranbringen können. Dieser Ansatz ist prinzipiell nicht nur auf die Stratosphäre-Troposphäre-Kopplung anwendbar, sondern könnte darüber hinaus Einblicke in andere, bedeutende Wetterphänomene bieten. Des Weiteren zeigt diese Arbeit, wie die Unsicherheit in S2S-Vorhersagen von der großskaligen Zirkulation abhängt und leistet dadurch einen Beitrag zu Fortschritten im Bereich der S2S-Vorhersagbarkeit
