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Design-based stereologische post mortem Studien zur Bestimmung von kortikalem Volumen, Neuronenzahl und Neuronendichte im Gehirn von Patienten mit Schizophrenie und gesunden Kontrollpersonen
Get PDFNatur und Bedeutung der neuropathologischen Veränderungen bei Schizophrenie sind wenig verstanden. Bildgebungsstudien legen ein bei Erkrankten im Vergleich zu Gesunden niedrigeres mittleres kortikales Volumen nahe, während post mortem Untersuchungen Hinweise auf eine unveränderte mittlere kortikale Neuronenzahl bei zugleich höherer mittlerer kortikaler Neuronendichte fanden. Zusammen führten diese Ergebnisse zur Reduced-Neuropil-Hypothese, nach der es bei der Schizophrenie nicht zu einer Verringerung der Neuronenzahl, sondern lediglich zu einem Verlust des interneuronalen Neuropils mit einer folglich dichteren Packung kortikaler Neurone kommt. Diese Daten stammen allerdings aus Untersuchungen an abgegrenzten kortikalen Bereichen und sind nicht durch Untersuchungen des gesamten Kortex mit Berücksichtigung neuropathologischer Störvariablen wie dem post mortem Intervall und der Fixationszeit gestützt. In der vorliegenden Arbeit wird ein Hinweis darauf präsentiert, dass die Schizophrenie entgegen bisheriger Annahmen mit einer niedrigeren mittleren kortikalen Neuronenzahl und -dichte einhergeht. Mittels einer design-based stereologischen Untersuchung der gesamten kortikalen grauen Substanz (KGS) von post mortem Gehirnen von 11 Patienten mit Schizophrenie und 10 gesunden Kontrollpersonen wurde in der Gruppe der Patienten eine statistisch signifikant niedrigere mittlere Neuronenzahl (−14,9%; adjustierte Effektstärke d_adj = −0,94; P = 0,007) sowie eine statistisch signifikant niedrigere mittlere Neuronendichte (−9,6%; d_adj = −0,57; P = 0,041) in der KGS festgestellt. Zudem wurde ein statistisch hochsignifikanter Zusammenhang zwischen der Neuronenzahl in der KGS und dem post mortem Intervall (P < 0,001) festgestellt, was auf einen Störeinfluss durch diesen Parameter mit Notwendigkeit einer statistischen Berücksichtigung hinwies. Zusammenfassend fordern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die Reduced-Neuropil-Hypothese heraus und stützen das Modell von Schizophrenie als komplexer Störung der Gehirnentwicklung, indem sie auf einen Verlust kortikaler Neurone möglicherweise im Rahmen eines überaktiven Pruning hindeuten.Nature and significance of neuropathological changes in schizophrenia are poorly understood. Imaging studies have suggested a lower mean cortical volume in patients with schizophrenia compared to healthy controls, while post mortem studies found evidence of unchanged mean cortical neuron number but increased mean cortical neuron density. Together, these results led to the reduced neuropil hypothesis of schizophrenia, according to which there is no reduction in the number of neurons in schizophrenia, but only a loss of interneuronal neuropil with a consequently denser packing of cortical neurons. However, these data come from studies of individual cortical areas and are not supported by studies of the whole cortex with adjustment by neuropathological confounders such as the post mortem interval and the fixation time. In this study, evidence is presented that, contrary to previous belief, schizophrenia is associated with lower mean cortical neuron number and density. Using a design-based stereologic examination of the total cortical grey matter (CGM) of post mortem brains of 11 patients with schizophrenia and 10 healthy controls, a statistically significantly lower mean neuron number (−14.9%; adjusted Cohen’s d d_adj = −0.94; P = 0.007) as well as a statistically significantly lower mean neuron density (−9.6%; d_adj = −0.57; P = 0.041) was found in the CGM of the patients with schizophrenia. In addition, a statistically significant correlation between the neuron number in the CGM and the post mortem interval (P < 0.001) was found, indicating a confounding relationship with a need for statistical adjustment. Collectively, the results of this study challenge the reduced neuropil hypothesis of schizophrenia and support the model of schizophrenia as a complex neurodevelopmental disorder by suggesting a loss of cortical neurons possibly in the context of overactive pruning
Untersuchung der Mikrozirkulation und endothelialen Glykokalix bei an Kawasaki-Syndrom erkrankten Kindern
Get PDFEffekte der Behandlung eines Tagesklinikprogramms auf die funktionale Gesundheit und aerobe Leistungsfähigkeit von Patientinnen mit Fibromyalgie-Syndrom
Get PDFZur Pathologie des Karzinoms ex pleomorphes Adenom: Fokussierung auf die seltene Variante des Karzinosarkoms ex pleomorphes Adenom
Get PDFDie Pathogenese des Karzinosarkoms der Speicheldrüsen ist bisher unzureichend erforscht. Zentrale Fragestellungen waren zum einen, ob sich das Karzinosarkom sekundär aus einem pleomorphen Adenom oder „de novo“ entwickelt und zum anderen, wie die verschiedenen Karzinomkomponenten und Sarkomkomponenten zusammenhängen.
Mit Hilfe der vorliegenden, bislang größten Fallserie von 16 Fällen eines Karzinosarkoms, ihrer Analyse hinsichtlich histopathologischer und molekularer Aspekte, sowie einer ausführlichen Literaturrecherche von 111 Fällen, gelang es, ein präexistentes pleomorphes Adenom in 15 von 16 Fällen zu identifizieren. Diese Detektionsrate von 93,8% in unserer Serie übersteigt somit die Rate in der Literatur von knapp 50%. Gründe hierfür sind vor allem ein umfangreiches Einbetten mit durchschnittlich 11,6 Blöcken pro Fall sowie die individuelle, kombinierte Anwendung adäquater Immunhistochemie und Molekularpathologie (zum Nachweis pleomorphes Adenom-typischer Translokationen).
In einer analogen Mehrschrittkanzerogenese sind frühe intrakapsuläre Stadien identisch zum konventionellen Karzinom ex pleomorphes Adenom, wohingegen spätere, extrakapsuläre Stadien durch eine sekundäre, häufig heterologe sarkomatöse Transformation mit teils großen Tumoren von mehr als 60 mm Durchmesser, charakterisiert sind. Zudem gelang es uns aufzuzeigen, dass sich das Karzinosarkom auf 2 verschiedenen Wegen entwickeln kann. Einerseits der intraduktale Weg (56,3%) und andererseits der myoepitheliale Weg (37,5%).
Die Ergebnisse unserer Studie belegen, dass sich das Karzinosarkom (fast) immer sekundär aus einem pleomorphen entwickelt und dabei eine komplexe Mehrschrittkanzerogenese durchläuft, deren Grundlage zwei verschiedene Entstehungswege sind. Auf Basis unserer Studie ergibt sich, dass das Karzinosarkom als pathogenetisch und terminologisch seltene, komplexe und aggressive Variante des Karzinoms ex pleomorphes Adenom betrachtet werden sollte.The pathogenesis of carcinosarcoma of the salivary glands has been insufficiently studied. Central questions were, on the one hand, whether carcinosarcoma develops secondarily from a pleomorphic adenoma or "de novo" and, on the other hand, how the different carcinoma and sarcoma components are related.
With the help of the present, so far largest case series of 16 cases of a carcinosarcoma , their analysis with regard to histopathological and molecular aspects, as well as an extensive literature search of 111 cases, it was possible to identify a preexisting pleomorphic adenoma in 15 of 16 cases. This detection rate of 93.8% in our series thus exceeds the rate in the literature of just under 50%. This is mainly due to extensive embedding with an average of 11.6 blocks per case and the individual combined application of adequate immunohistochemistry and molecular pathology (to detect pleomorphic adenoma-typical translocations).
In an identical multistep carcinogenesis, early intracapsular stages are identical to conventional carcinoma ex pleomorphic adenoma, whereas later, extracapsular stages are characterized by a secondary, often heterologous sarcomatous transformation with sometimes large tumors of more than 60 mm in diameter. In addition, we succeeded in demonstrating that carcinosarcoma can develop by 2 different pathways. On the one hand, the intraductal pathway (56.3%) and, on the other hand, the myoepithelial pathway (37.5%).
The results of our study demonstrate that carcinosarcoma (almost) always develops secondarily from a pleomorphic adenoma undergoing a complex multistep carcinogenesis based on two different pathways of development. Based on our study, it follows that carcinosarcoma should be considered as a pathogenetically and terminologically rare, complex and aggressive variant of carcinoma ex pleomorphic adenoma
Epigenetische Analyse des GABRA2-Rezeptorgens bei alkoholabhängigen Patienten
Get PDFZahlreiche Hinweise deuten auf eine wichtige Rolle von epigenetischen Mechanismen bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Alkoholmissbrauch und resultierender Alkoholabhängigkeit hin. Unter anderem wird seit einiger Zeit eine Beteiligung des GABAergen Systems in der Pathophysiologie der Alkoholerkrankung intensiv diskutiert.
Daher war das Ziel dieser Arbeit, Veränderungen der DNA-Methylierung im GABRA2-Rezeptorgen als epigenetischen Mechanismus bei alkoholabhängigen Patienten zu untersuchen.
Dazu wurden die Methylierungsmuster im Promotorbereich des GABRA2-Gens in peripheren Leukozyten von 85 alkoholabhängigen Patienten und 77 gesunden Kontrollpersonen, beide Kollektive alter- und geschlechtsgemischt, untersucht.
In diesem Ansatz konnten 27 relevante CpG-Stellen identifiziert werden, deren Methylierungsfrequenz zwischen Patienten und Kontrollen verglichen wurde und mögliche Korrelationen zu klinischen Parametern wie Alter, Geschlecht, Raucher-status, tägliche und maximale Trinkmenge, Dauer der Alkoholabhängigkeit und Entzugssymptomatik evaluiert wurden.
In der Analyse zeigte sich ein signifikanter Unterschied der allgemeinen DNA-Methylierung zwischen Patienten und Kontrollen im Sinne einer Hypomethylierung bei den alkoholabhängigen Individuen. Diese Beobachtung wurde bestätigt durch teilweise signifikante Unterschiede in der Einzelbetrachtung der 27 CpG-Stellen (CpGs). Vergleiche der mittleren Anzahl methylierter GABRA2-CpGs sowie des mittleren Prozentsatzes methylierter GABRA2-CpGs bestätigte tendenziell diese Beobachtung, war allerdings nicht mehr statistisch signifikant.
Darüber hinaus war das GABRA2-Gen der männlichen sowie der jüngeren Individuen der Kontrollgruppe außerdem signifikant hypomethyliert. Bei den alkoholabhängigen Probanden wurde diesbezüglich keine Signifikanz festgestellt.
Des Weiteren konnten keinerlei Korrelationen zwischen der allgemeinen Methylierung der GABRA2-CpGs, der mittleren Anzahl von methylierten GABRA2-CpGs sowie dem mittleren Prozentsatz von methylierten CpGs und den klinischen Variablen Alter, Geschlecht, Raucherstatus, tägliche und maximale Trinkmenge, Dauer der Alkohol-abhängigkeit oder Entzugssymptomatik nachgewiesen werden.
Bei der vorliegenden explorativen Studie handelte es sich um eine Querschnitts- bzw. Pilotstudie. Zusammengenommen deuteten die Daten auf eine mögliche Beteiligung epigenetischer Mechanismen in Form von DNA-Methylierungen im GABRA2-Gen in der Ätiologie der Alkoholabhängigkeit hin.
Weitere Studien mit analogen Fragestellungen an größeren Probandenkollektiven wären wünschenswert. Weitere Faktoren, wie beispielsweise der Einfluss von Psychopharmakatherapien könnten ebenfalls in einer größeren Stichprobe geprüft werden. In der Literatur ist die Datenlage bezüglich epigenetischer Veränderungen, die durch Alkoholkonsum entstehen, bisher nicht ausreichend. Diesbezüglich besteht ebenfalls weiterer Forschungsbedarf.
Die Kenntnis der epigenetischen Veränderungen im Zusammenhang mit Alkohol-konsum könnten zu einem besseren Verständnis der Neurobiologie von Substanz-konsumstörungen beitragen und so auch mögliche neue Wege der Behandlung aufzeigen
Cinemeducation: eine Mixed-Methods-Studie über das Lernen durch reflektierendes Denken, Perspektivenübernahme und emotionale Narrative
Get PDFHintergrund
Cinemeducation ist eine Lehrmethodik, die mithilfe von Filmen oder Filmausschnitten und einer anschließenden Diskussion der Teilnehmenden mit Expert:innen und Betroffenen medizinische Themen aufbereitet. Das M23-Kino an der Medizinischen Fakultät der LMU München ist eine solche, sehr umfassende, Cinemeducation-Lehrveranstaltung, bei der bis zum Zeitpunkt der Dissertation nicht klar war, wie das Lernen in dieser eigentlich stattfindet.
Methodik
Mittels einer fokussierten Literaturrecherche, der Forschungsergebnisse und Diskussionen zwischen den Autor:innen wurde ein konzeptuelles Framework des M23-Kinos entwickelt. Für die Mixed Methods Studie wurde ein Exploratory Sequential Design verwendet, bei dem die erste Auswertung der qualitativen Daten die quantitative Methodik informierte. Für die qualitative Methodik wurden drei Fokusgruppen, ein Gruppeninterview, vier Ex-pert:inneninterviews und ein narratives Interview durchgeführt, die anhand einer qualitativen Inhaltsanalyse analysiert wurden. Für die quantitative Methodik wurde ein Fragebogen mit Likert-Skalen über den zeitlichen Verlauf des Lernens sowie über die beiden Lernmethodi-ken „Reflektierendes Denken“ und „Perspektivenübernahme“ entwickelt und deskriptiv aus-gewertet. Im Anschluss wurden über das ‚Following a thread‘-Protokoll die qualitativen mit den quantitativen Daten in Joint Displays integriert.
Ergebnisse
Insgesamt wurden im Rahmen der qualitativen Datenerhebung 28 Personen interviewt und 503 Personen füllten den Fragebögen an sieben M23-Kinoabenden im Sommersemester 2017 und im Wintersemester 2017/2018 aus. Die Teilnehmenden lassen sich grob in drei Gruppen einteilen: Medizinstudierende, Studierende bzw. Auszubildende anderer Gesund-heitsfächer sowie Studierende von nicht-medizinischen Fächern.
Die Gründe für eine Teilnahme am M23-Kino sind laut des Fragebogens ein Interesse am Film, dem Thema und der Diskussion, ein gemeinsamer Abend mit Freund:innen sowie der Wunsch den eigenen Horizont durch den Kinoabend zu erweitern. Hierbei zeigte sich, dass die Diskussion und das Thema für diejenigen, die bereits mehrfach am M23-Kino teilge-nommen hatten, als Grund für die Teilnahme wichtiger war als der Film.
Das M23-Kino lässt sich in fünf Phasen einteilen. Insbesondere die Filmvorführung, die Publikumsdiskussion und der Austausch mit anderen Studierenden nach dem Kinoabend scheinen eine wichtige Rolle beim Lernprozess zu spielen. Das Lernen findet überwiegend durch reflektierendes Denken, Perspektivenübernahme und die Verknüpfung von Wissen mit emotionalen Narrativen statt.
Die Teilnahme am M23-Kino ermöglicht es Studierenden, die eigenen Einstellungen oder Meinungen zu hinterfragen, neues Wissen zu erlernen, Empathie zu erleben und eine Of-fenheit gegenüber einem Arbeiten im interprofessionellen Team zu entwickeln.
Ein indirekter Nutzen aus der Teilnahme ließ sich dadurch erkennen, dass sich der Großteil der Teilnehmenden im alltäglichen Leben, in der Klinik oder einer universitären Veranstal-tung an einen Kinoabend zurückerinnerten.
Schlussfolgerungen
Die durchgeführte Studie und die Daten in den beiden Publikationen deuten darauf hin, dass das M23-Kino als umfangreiches Beispiel für Cinemeducation herangezogen werden kann. Es wurde gezeigt, dass in dem Cinemeducation-Kurs durch reflektierendes Denken, Perspektivenübernahme und emotionale Narrative gelernt wird. Das Lernen findet während des Filmscreenings, der Publikumsdiskussion, aber auch in den anschließenden Peerdis-kussionen nach der Veranstaltung statt. Die Teilnehmenden befassen sich thematisch um-fassend nach dem biopsychosozialen Modell mit unterschiedlichen medizinischen und ge-sellschaftlich relevanten Themen. Cinemeducation als Lehrmethodik scheint sich beson-ders für transformatives Lernen zu eignen, durch das Studierende zu kritischen Gesund-heitsfachkräften ausgebildet werden.Background
Cinemeducation is a teaching methodology that uses films or film excerpts and a subse-quent discussion between the participants and experts and those affected by present me-dical topics. The M23 Cinema at the Medical Faculty of the LMU Munich is such a highly comprehensive cinemeducation course, for which it was not clear until the time of the disser-tation how learning actually takes place.
Methods
Through a focused literature search, research findings, and discussions among the authors, a conceptual framework of the M23 Cinema was developed. For the mixed methods study, an exploratory sequential design was used, in which the initial analysis of the qualitative data supported the quantitative methodology. For the qualitative methodology, three focus groups, one group interview, four expert interviews and one narrative interview were con-ducted and analysed using qualitative content analysis. For the quantitative methodology, a questionnaire with Likert scales on learning over time and the two learning methodologies of reflective thinking and perspective taking was developed and descriptively analysed. Sub-sequently, the qualitative data was integrated with the quantitative data in joint displays via the 'following a thread' protocol.
Results
A total of 28 people were interviewed as part of the qualitative data collection and 503 people completed the questionnaire on seven M23 Cinema evenings in the summer semes-ter 2017 and winter semester 2017/2018. The participants can be roughly divided into three groups: Medical students, students or apprentices of other health disciplines, and students of non-medical disciplines.
According to the questionnaire, the reasons for attending the M23 Cinema are an interest in the film, the topic and the discussion, an evening together with friends and the desire to broaden one’s horizon through the cinema evening. The questionnaire showed that the discussion and the topic were more important than the film for those who had already partic-ipated in the M23 Cinema several times.
The M23 Cinema can be divided into five phases. In particular, the film screening, the audi-ence discussion, and the exchange with other students after the cinema evening seem to play an important role in the learning process. Learning takes place predominantly through reflective thinking, perspective taking and the linking of knowledge with emotional narra-tives.
Participation in the M23 Cinema enables students to question their attitudes or opinions, gain new knowledge, experience empathy and develop an openness towards working in an interprofessional team.
An indirect benefit of the participation could be seen in the fact that most participants re-called a cinema evening in their everyday life, in the clinic or at a university event.
Conclusion
The study conducted and the data in the two publications indicate that the M23 Cinema can be used as a comprehensive example of cinemeducation. It was shown that in the cinemeducation course learning takes place through reflective thinking, perspective taking and emotional narratives. Learning takes place during the film screening, the audience dis-cussion, but also the subsequent peer discussions after the course. The participants deal comprehensively with different medical and socially relevant topics according to the biopsy-chosocial model. Cinemeducation as a teaching methodology seems to be particularly suitable for transformative learning, through which students are trained to become critical health professionals
Explorative Untersuchung von Infektionserregern im invasiven, gebietsfremden Waschbären in Baden-Württemberg, Deutschland
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Retinoic acid modulation guides human-induced pluripotent stem cell differentiation towards left or right ventricle-like cardiomyocytes
Get PDFBackground: Cardiomyocytes (CMs) derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) by traditional methods are a mix of atrial and ventricular CMs and many other non-cardiomyocytes. Retinoic acid (RA) plays an important role in regulating the spatiotemporal development of the embryonic heart and high concentrations of RA have been shown to steer differentiation towards atrial CMs, whereas lower concentrations of RA promote a more ventricular-like CM profile.
Aim: Create engineered heart tissue (EHT) with left and right ventricular phenotypes from hiPSCs by intervening with specific concentrations of retinoic acid (RA) during hiPSC differentiation towards CM.
Methods: hiPSC were derived by reprogramming skin fibroblasts and erythroid progenitors. Different concentrations of RA (Control group without RA, LRA group with 0.05 µM and HRA group with 0.1 µM) were administered during the third to sixth days of the differentiation process. Engineered heart tissues (EHTs) were generated by assembling CMs derived from hiPSC (hiPSC-CM) at high cell density in a low collagen hydrogel. The maturation and growth of EHTs were induced in a customized biomimetic tissue culture system, that provides continuous electrical stimulation, medium agitation and stretch. The function of CMs and EHTs was analyzed under different conditions. Finally, RNA extraction and tissue fixation were performed on CMs and EHTs for RT-qPCR and immunofluorescence staining analysis. RNA sequencing was conducted on EHTs to examine how RA affects signaling involved in the function and structure of EHT
Results: In the HRA group, hiPSC-CMs exhibited the first onset of beating and showed the highest expression of maturity genes MYH7 and cTnT. The expression of TBX5, NKX2.5 and CORIN, which are the marker genes for left ventricular CMs, was also the highest in the HRA group. The transcription factor MEF2C associated with RA, was highly expressed in the HRA group, while GATA4 was less expressed in the HRA group. In terms of EHT, the HRA group displayed the highest contraction force, the lowest beating frequency, and the highest sensitivity to hypoxia and isoprenaline, which means it was more functionally similar to the left ventricle. The expression of TBX5 and NKX2.5 was found to be the highest expression in the HRA group of EHT, while expression of TBX20 and ISL1 was found to be the highest expression in control group. When the electrical stimulation frequency of EHT in the HRA group was raised, it correspondingly increased its contractile force. The heightened contractility of EHT within the HRA group can be attributed to the promotion of augmented extracellular matrix strength by RA.
Conclusion: By interfering with the differentiation process of hiPSC with a specific concentration of RA at a specific time, we were able to successfully induce CMs and EHT with a phenotype similar to that of the left ventricle or right ventricle. Our research paves the way for future studies on in vitro left ventricular or right ventricular function, personalized drug screening, and precision medicine