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Abschätzung des Risikos einer Fibrose der Leber bei Patienten mit Methotrexat und rheumatoider Arthritis mittels nicht-invasiver, ultraschallbasierter Elastographie (ARFI-MetRA)
Get PDFOrale Mucositis bei gastrointestinalen Tumoren unter Chemotherapie
Get PDFDie Dissertation befasst sich mit der Entstehung und dem Verlauf der oralen Mucositis bei der Therapie gastrointestinaler Tumore unter Chemotherapie mit 5-Fluorouracil und der zur Therapie mit 5-Fluorouracil hinzugefügten Antikörpern. 5-Fluorouracil wird bei gastrointestinalen Tumoren seit mehr als 30 Jahren angewandt und ist in seiner Wirksamkeit und vielen Toxizitäten von 5-Fluorouracil sehr gut bekannt. Zu den Toxizitäten zählt auch die orale Mucositis, deren Auftreten zwar bekannt, im Verlauf aber wenig untersucht ist. Die unter 5-Fluorouracil aufgetretene orale Mucositis wurde detailliert ausgewertet und der Einfluss der oralen Ko-Faktoren wie Mundhygiene und aktueller Zahnstatus auf die Ausprägung der oralen Mucositis hin untersucht. Bei den verwendeten Chemotherapie-Regimen handelte es sich um Standardtherapien für die Behandlung von Tumoren im oberen und unteren Gastrointestinaltrakt. Es wurden daher Patienten mit Tumoren von Speiseröhre, Magen, Kolon, Rektum und Pankreas, in diese Beobachtung aufgenommen.
Das Ziel der Doktorarbeit war es, aus den Daten, Rückschlüsse auf den Ausprägungsgrad und den Verlauf der oralen Mucositis zu gewinnen und zu ermitteln, ob orale Faktoren wie Mundhygiene und Zahnstatus mit der Ausprägung der oralen Mucositis korrelieren.The dissertation investigates the development and natural course of oral mucositis during the treatment of gastrointestinal tumors under chemotherapy with 5-fluorouracil and the antibodies added to the therapy with 5-fluorouracil. 5-Fluorouracil has been used in gastrointestinal tumors for more than 30 years and is well known for its efficacy and many toxicities of 5-fluorouracil. The toxicity also includes oral mucositis, the occurrence of which is known but the course is scarcely investigated. The oral mucositis recorded under 5-fluorouracil was evaluated in detail and the influence of oral cofactors such as oral hygiene and current tooth status on the characteristics of oral mucositis was investigated. The chemotherapy regimens used were standard therapies for the treatment of tumors in the upper and lower gastrointestinal tract. Patients with tumors of the esophagus, stomach, colon, rectum and pancreas were therefore included in this observation. The aim of the doctoral thesis was to draw conclusions upon the data, concerning the levels in which the characteristics show in the course of oral mucositis, and to determine whether oral factors such as oral hygiene and tooth status correlate with the manifestation of the oral mucositis
Anwendungspraxis von Arzneimitteln außerhalb der Zulassung in deutschen Einrichtungen der spezialisierten palliativmedizinischen Versorgung
Get PDFIn vivo Untersuchungen zerebraler β-Amyloidose und Neuroinflammation mittels Positronen-Emissions-Tomographie in einem Amyloid Mausmodell ohne APP Überexpression
Get PDFDie nicht physiologische Überexpression des β-Amyloid (Aβ) Vorläufer Proteins (engl.: Amyloid Precursor Protein, APP) in den bisher etablierten transgenen Amyloid-Mausmodellen der Alzheimer Erkrankung kann in präklinischen Studien zu potenziellen Störfaktoren führen. Das neue Mausmodell APP-NL-G-F enthält ein mutiertes knock-in Konstrukt, wodurch es möglicherweise ein verbessertes Modell der Alzheimer Krankheit für β-Amyloid-fokussierte Behandlungsstudien darstellt. Ziel dieser Doktorarbeit war es, die serielle Kleintier Positronen-Emissions-Tomographie (PET) der β-Amyloidose und Neuroinflammation bei APP-NL-G-F-Mäusen für zukünftige Therapieüberwachungsstudien zu etablieren und zu validieren.
Asymmetrien der β-Amyloid-Plaque-Last sind ein bekanntes Phänomen bei klinischen PET-Untersuchungen der Alzheimer Krankheit, wohingegen sie in Amyloid Mausmodellen bisher nicht genauer untersucht wurden. Daher ergab sich als zweites Ziel dieser Doktorarbeit Asymmetrien der β-Amyloid Pathologie in Amyloid Mausmodellen durch Amyloid-Kleintier PET zu untersuchen. Zusätzlich wurde überprüft, ob diese Asymmetrien mit einer mikroglialen Aktivierung assoziiert sind.
41 APP-NL-G-F-Mäuse (20 Homozygote und 21 Heterozygote) und 12 altersgleiche Wildtypen wurden im Alter von 2,5 bis 10 Monaten mittels [18F]-florbetaben Amyloid-PET und [18F]-GE-180 18-kDa Translokatorprotein (TSPO)-PET in einem longitudinalen Studiendesign untersucht. Für Amyloid- und TSPO-PET wurden relative Standard-Aufnahmewerte (engl.: Standardized-Uptake-Value-Ratio, SUVR) für Cortex und Hippocampus berechnet. Die voxelweise Analyse der SUVR-Bilder erfolgte mittels statistisch parametrischem Mapping. Alle Mäuse durchliefen nach ihrem letzten PET Scan einen Test für die räumliche Lernfähigkeit mit Hilfe eines Morris-Wasserlabyrinths. Die abschließende Quantifizierung von fibrillärem β-Amyloid und aktivierter Mikroglia durch (Immun)histochemie und Biochemie diente zur Validierung der PET Ergebnisse.
Im Rahmen der zweiten wissenschaftlichen Arbeit wurden 523 Amyloid-PET Scans von fünf verschiedenen Amyloid Mausmodellen (APP/PS1, PS2APP, APP-SL70, APP-NL-G-F und APPswe) zusammen mit 136 TSPO-PET Scans zum Nachweis mikroglialer Aktivierung im Rahmen einer Querschnittsstudie analysiert. Alle PET-Rohdaten stammten aus früheren internen Studien und wurden für diese Arbeit neu aufbereitet. Zwei bilaterale Zielvolumina im Bereich des Vorderhirns wurden für die Berechnung von SUVRs verwendet. Bei transgenen Mausmodellen diente die weiße Substanz als Referenzregion, bei dem knock-in Modell APP-NL-G-F wurde das periaquäduktale Grau als Pseudoreferenzregion gewählt. Aus der unterschiedlichen Traceraufnahme in die jeweiligen Hirnhemisphären wurde der Asymmetrie Index berechnet. Die hochgerechneten erforderlichen Stichprobengrößen wurden zwischen Analysen einzelner und kombinierter Hirnhemisphären verglichen. Abschließend erfolgten Korrelationsanalysen zwischen den Amyloid-PET Asymmetrie Indizes und den TSPO-PET Asymmetrie Indizes.
Die ubiquitäre Amyloid-Pathologie im Gehirn der APP-NL-G-F Mäuse erschwerte die Verwendung von zuvor etablierten Referenzregionen, wie dem Kleinhirn oder der weißen Substanz. Unter Verwendung einer Varianzanalyse für beide PET-Tracer zusammen mit (immun)histochemischen Analysen erwies sich das periaqueduktale Grau im Mesencephalon als eine geeignete Pseudo-Referenzregion für beide Tracer. Homozygote APP-NL-G-F-Mäuse wiesen in einem Altersintervall von 7,5 Monaten (10 Monate vs. 2,5 Monate) für Amyloid- (+9,1%; +3,8%) und TSPO-PET (+19,8%; +14,2%) ansteigende SUVRs im Cortex und Hippocampus auf (alle P < 0,05). Heterozygote APP-NL-G-F-Mäuse zeigten keine signifikanten Veränderungen mit zunehmendem Alter. Ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen den Amyloid- und den TSPO-PET Ergebnissen wurde sowohl im Cortex (R = 0,64; P < 0,001) als auch im Hippocampus (R = 0,48; P < 0,05) beobachtet. Erste signifikante Cluster von β-Amyloid-Ablagerungen und mikroglialer Aktivierung konnten bei homozygoten Mäusen im Alter von 5 Monaten mittels der sensitiveren voxelweisen Analyse detektiert werden. (Immun)histochemische Analysen zeigten in den Plaques von APP-NL-G-F-Mäusen im Vergleich zu anderen transgenen Amyloid Mausmodellen einen geringeren Anteil an fibrillärem β-Amyloid. Bei 10 Monate alten homozygoten APP-NL-G-F-Mäusen war die Fluchtlatenzzeit im Wasserlabyrinth im Vergleich zu Wildtypen signifikant erhöht und ging mit einer erhöhten kortikalen TSPO-Radiotracer Aufnahme einher. Die terminalen (immun)histochemischen und biochemischen Messparameter korrelierten stark mit den erhobenen PET-Daten.
Zur Detektion relevanter Asymmetrien erfolgte zunächst die Definition von Schwellenwerten auf der Grundlage von PET-Messungen bei Wildtypen. Mittels dieser Methodik wurden in mindestens 30% aller untersuchten Amyloid Mausmodelle stark asymmetrische β-Amyloid-Ablagerungen identifiziert, jedoch mit unterschiedlichem Ausmaß und unterschiedlicher Prädilektion der Lateralisation. Asymmetrien waren mit einer höheren Varianz der Traceraufnahme in den einzelnen Hemisphären verbunden. Dies resultierte in einer höheren erforderlichen Stichprobengröße für die Analyse einzelner Hemisphären im Gegensatz zur kombinierten Messung beider Hirnhemisphären. In keinem der untersuchten Amyloid Mausmodelle konnte ein Zusammenhang zwischen asymmetrischer β-Amyloid-Verteilung und dem Alter der Tiere nachgewiesen werden. In ähnlich starkem Ausmaß (alle R > 0,385, alle P < 0,05) korrelierte die Lateralisation der Amyloid-PET Daten mit der Lateralisation der TSPO-PET Daten in vier untersuchten Amyloid Mausmodellen.
Die Bildgebung von APP-NL-G-F-Mäusen mittels Amyloid- und TSPO-PET wird durch eine ubiquitär zerebrale β-Amyloid-Pathologie und eine relativ geringe Fibrillarität der β-Amyloid-Plaques erschwert. Unter Verwendung des periaqueduktialen Graus als Pseudo-Referenzregion ist diese jedoch erfolgreich durchführbar. Die Progression der Alzheimer Neuropathologie kann durch die serielle [18F]-florbetaben und [18F]-GE-180 PET in homozygoten APP-NL-G-F-Mäusen sensitiv detektiert werden, während beim heterozygoten Genotyp nur geringfügige Veränderungen nachweisbar sind. Die kombinierte Anwendung der PET zusammen mit Verhaltenstests im neuen knock-in Alzheimer Mausmodell APP-NL-G-F stellt eine vielversprechende Methode zur präklinischen Evaluierung neuer Therapeutika dar.
Asymmetrien der fibrillären Plaque-Neuropathologie konnten in Amyloid Mausmodellen mit einer hohen Häufigkeit nachgewiesen werden. Dieses Phänomen muss bei der Planung und Gestaltung präklinischer Studien berücksichtigt werden, insbesondere wenn einzelne Hemisphären mit ex vivo Methoden untersucht werden. Die fehlende Altersabhängigkeit der asymmetrischen β-Amyloid-Verteilung impliziert, dass genetische Faktoren bei der Entwicklung einer lateralisierten β-Amyloidose bei Alzheimer Mausmodellen zugrunde liegen. Eine begleitende Asymmetrie der mikroglialen Aktivierung weist auf eine neuroinflammatorische Komponente bei der Prädominanz der fibrillären Amyloidose in der jeweiligen Hemisphäre hin
In Vitro Untersuchungen zur Wärmeentwicklung der Wurzeloberfläche von Zähnen während der trägerbasierten Obturation von Wurzelkanälen
Get PDFZyklische biomechanische Testung der tiefen Beugesehne der Schulter- und Beckengliedmaße des Pferdes
Get PDFZyklische biomechanische Testung der tiefen Beugesehne der Schulter- und Beckengliedmaße des Pferdes. Ziel dieser Dissertation ist es, neue Erkenntnisse über die biomechanischen Eigenschaften der tiefen Beugesehne des Pferdes gliedmaßenvergleichend zu sammeln. Hierzu wurden die tiefe Beugesehnen der Vorder- und Hintergliedmaße des Pferdes zum ersten Mal überhaupt systematischen, zyklischen Zugversuchen während unterschiedlicher Belastungsarten ausgesetzt. Von 12 Warmblutpferden wurden insgesamt 24 Sehnen der Vordergliedmaße und 22 Sehnen der Hintergliedmaße einem zyklischen Spannungsrelaxationsversuch, einem zyklischen Kriechversuch und ergänzend einem dynamischen Reißversuch unterzogen. Die Sehnen wurden zunächst längs gesplittet und die Querschnittsflächen durch ultrasonografische Untersuchungen ermittelt. Anschließend wurden die Proben mithilfe einer Material-Prüfmaschine den Zugversuchen ausgesetzt. Durch steigende Belastungsstufen konnte das viskoelastische Sehnenverhalten während physiologisch zu erwartenden Belastungen bis hin zu Überlastungen mit pathologischen Folgen nachvollzogen werden. Es hat sich gezeigt, dass die vordere tiefe Beugesehne optimal an konstante Dehnungszustände angepasst ist, während die hintere tiefe Beugesehne perfekt auf konstante Spannung ausgelegt ist. Eine vergleichende Betrachtung der erfassten Ergebnisse mit publizierten in vivo Daten hat anschließend zu der Hypothese geführt, dass zum Zeitpunkt der größten Belastung die TBS der Vordergliedmaße konstant gedehnt wird und die TBS der Hintergliedmaße konstant unter Spannung steht. Nachdem sich das viskoelastische Sehnenverhalten mit der Belastungsart maßgeblich verändert, konnte durch diese Erkenntnis eine Übertragung auf die möglichen Belastungszustände in vivo erzielt werden. Hier hat sich gezeigt, dass die Belastungen, welche im Reitsport üblich sind, bereits Schädigungen des Sehnenmaterials vermuten lassen. Dadurch konnte aufgezeigt werden, wie wichtig einerseits ein ausgeglichenes Trainingsmanagement mit ausreichender Regenerationszeit speziell nach Spitzenbelastungen im Wettkampf und andererseits langsame Leistungssteigerung während der Ausbildung sind. Die hier erlangten Erkenntnisse stellen einen weiteren Baustein in der umfangreichen Erforschung der Sehneneigenschaften dar. Sie helfen, in vivo Belastungs- und Überlastungszustände einzuschätzen und können dadurch zum Erhalt der Sehnengesundheit und letztlich zur Förderung des Tierwohls beitragen.Cyclic biomechanical testing of the equine deep digital flexor tendon comparing fore- and hindlimb. Gaining new insights into the biomechanical properties of the equine deep digital flexor tendon (DDFT) by a systematic comparison of the fore- and the hindlimb was the primary goal of this thesis. For the first time in history the equine DDFT of the fore- and the hindlimb were compared by conducting systematic, cyclic in vitro tests with different loading types. 24 tendons of the forelimb and 22 tendons of the hindlimb of 12 adult warmblood horses were used to perform cyclic stress relaxation tests, cyclic creep tests and dynamic destructive tests. The tendons were split and their cross-sectional areas were measured by means of ultrasonography. Subsequently all test specimens were tested (tensile tests) by using a material testing machine. Because those tendons were proofed under increased loading stages, it was possible to observe the viscoelastic behavior during physiological as well as pathological loadings. After all data were analyzed, it was clear that the DDFT of the forelimb is optimized on constant strains while the DDFT of the hindlimb is perfectly adapted to constant stresses. Comparing this study´s in vitro data with already published in vivo data finally leads to the hypothesis that regarding the peak loadings during locomotion the DDFT of the forelimb is subjected to constant strain, the DDFT of the hindlimb to constant stress. Because of outstanding differences of viscoelastic tendon behavior between the respective loading types, these results could be transferred to in vivo locomotion situations. Furthermore, this pointed out that even loads that are common in equestrian disciplines can already result in tendon damage. This is the reason why a balanced training and rehab management especially after peak loadings in horse competitions on the one hand as well as a slow increase of loading during horse education on the other hand are such important factors. This thesis gains new insights in tendon behavior and can help judging tendon load and overload and therefore in the end preserve tendon health and promote animal welfare
