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Evaluation of body weight and body composition in patients with metastatic colorectal cancer or SARS-CoV-2 infection
Get PDFKörpergewicht und Körperzusammensetzung können sich auf verschiedene Behandlungsergebnisse auswirken. Ziel dieser Dissertation ist es, die Auswirkungen von Körpergewicht und Körperzusammensetzung in Patienten mit metastasiertem kolorektalkarzinom (engl. metastatic colorectal cancer; mCRC) und SARS-CoV-2-Infektion zu untersuchen. Insbesondere liegt der Schwerpunkt auf der Auswirkung von Körpergewicht und Skelettmuskelmasse vor Einleitung einer Chemotherapie sowie deren Entwicklung drei Monate hiernach bei Patienten mit mCRC. Bei Patienten mit COVID 19-Infektion wird die Fettgewebekompartimenten untersucht.
Der Körpergewichtsverlust wird als negativer prognostischer Faktor für das Überleben bei Patienten mit malignen Erkrankungen angesehen. Entsprechend wurde das Körpergewicht während der Behandlung im Rahmen der FIRE-3-Studie nachträglich bewertet. Diese randomisierte Phase III Studie untersuchte mit FOLFIRI (Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan) eine Standard-Erstlinienchemotherapie zusammen mit Cetuximab oder Bevacizumab bei mCRC Patienten mit RAS-WT-Tumoren (d.h., Wildtyp in KRAS- und NRAS Exone 2-4). Um mit den Wirksamkeitsendpunkten und den Nebenwirkungen der Behandlung zu korrelieren, wurden die Patienten nach klinisch signifikantem frühem Gewichtsverlust (engl. early weight loss; EWL) im dritten Monat ≥ 5% und < 5% eingeteilt.
Univariate und multivariate logistische Regressionen wurden verwendet, um Einflussfaktoren auf EWL zu bewerten. Hier zeigte sich nur das Patientenalter 65 Jahre als unabhängig prädiktiv für das Auftreten von EWL (Odds Ratio (OR) = 2,37; 95% Konfidenzintervall (CI) = 1,16-5,04; P = 0,021). Das Alter war der einzige signifikante Prädiktor für die EWL und folgt einer linearen Beziehung (P = 0,016). EWL zeigte sich signifikant korreliert mit Nebenwirkungen unter Therapie: Durchfall, Ödemen, Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen. Darüber hinaus ergab eine multivariate Analyse, dass EWL ein unabhängiger ein schlechteres Gesamtüberleben (OS) (32,4 vs. 21,1 Monate, P = 0,0032) sowie progressionsfreie Überleben (PFS) (11,8 vs. 9,0 Monate, P = 0,003) prädizieren vermochte.
Zusammenfassend erscheint EWL 5% nach drei Monaten Therapie bei Patienten mit mCRC ein Prädiktor für Patientenüberleben und Nebenwirkungen unter Behandlung. Klinische Ernährungsberater und Onkologen sollten hierauf besonderes Augenmerk legen. Insbesondere bei geriatrischen Patienten mit mCRC besteht das Risiko für einen signifikanten Gewichtsverlust unter Therapie.
Da sich die Ernährungsbewertung von einer einfachen anthropometrischen Messung des Körpergewichts zu spezifischen Bewertungen der Körperzusammensetzung entwickelte, bewerteten wir ebenfalls den Skelettmuskelindex (SMI) und teilten die untersuchten Dickdarmkarzinompatienten entsprechend einem geschlechtsspezifischen Schwellenwert zur Definition von Sarkopenie ein. Hierfür wurde retrospektiv die entsprechende CT-Bildgebung ausgewertet. Es zeigte sich, dass der SMI der Patienten zu Therapiebeginn keine signifikante Korrelation mit Gesamtüberleben aufwies (28,1 vs. 27,1 Monate, P = 0,12) oder Progressions-freiem Überleben (10,5 vs. 10,4 Monate, P = 0,33). Bei Patienten mit Sarkopenie trat jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Behandlung auf, einschließlich Hämatotoxizität. Schließlich bewerteten wir die Veränderungen von SMI (engl. skelettal muscle change; SMC). Patienten mit einem SMI-Verlust > 5% und einem SMI-Gewinn > 5% hatten keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben. Daher betrachteten wir diese gemeinsam und fanden einen signifikanten Unterschied zu denjenigen Patienten, deren SMI in Grenzen von 5% bis 5% stabil blieb. Patienten mit einer extremeren Veränderung des SMIs zeigten ein signifikant vermindertes Gesamtüberleben (Hazard Ratio (HR) = 1,99; 95% CI = 1,32-2,99; P = 0,00092). Die prognostische Eigenschaft eines stabilen SMI zeigte sich hierbei in einer multivariate Cox-Regressionsanalyse als signifikant unabhängig von weiteren relevanten Prognosefaktoren sowie auch von Körpergewichtsverlusst (EWL).
Die Körperzusammensetzung kann auch eine Rolle bei den Ergebnissen von Patienten mit chronischen und infektiösen Krankheiten spielen. Beispielsweise ist bekannt, dass höhere Mengen an Fettgewebe ein Risikofaktor für schwere Erkrankungen bei COVID 19 Patienten sind. Unsere Studie umfasste 58 Patienten, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde, und führte eine Analyse der Körperzusammensetzung unter Verwendung der Thorax-Computertomographie am 12. Level der Brustwirbelsäule durch. Wir analysierten den Einfluss von Fettgewebekompartimenten (viszerales Fettgewebe (VAT), subkutanes Fettgewebe (SAT), epikardiales Fettgewebe (EAT), Leberfett) und anthropometrischen Parametern wie dem Verhältnis von Taille zu Körpergröße (WtHR) auf den Grad von systematischer Entzündung und ihre Korrelationen mit der Notwendigkeit einer invasiven mechanischen Beatmung (IMV). Unsere Studie legt nahe, dass WtHR, VAT und Leberfett stark mit der Notwendigkeit von IMV verbunden sind und überlegene Parameter sind, die die Notwendigkeit von IMV im Vergleich zum Body-Mass-Index (BMI). WtHR, VAT, EAT und Leberfett sind bei COVID-19 Patienten mit höheren Interleukin-6-Grundwerten (IL-6) assoziiert, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen einer mit Fettleibigkeit verbundenen Entzündung und einer übermäßigen Immunantwort nach einer COVID-19-Infektion hinweist. Diese Studie legte nahe, dass mit Fettleibigkeit verbundene systemische Inflammation eine wichtige Rolle bei den durch SARC-CoV-2 ausgelösten Entzündungsreaktionen spielen könnten.Body weight and body composition can influence treatment outcomes. Therefore, the aim of this dissertation is to explore the effects of body weight and body composition on outcomes in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) and SARS-CoV-2 infec-tion. Specifically, the focus is on effect of body weight and sarcopenia and percentage of change of skeletal muscle index from baseline to month 3 among patients with mCRC undergoing therapy, as well as adipose tissue distribution among patients with COVID 19 infection.
Body weight loss is frequently regarded as negatively related to outcomes in patients with malignancies. Therefore, in this retrospective analysis we evaluated body weight during the first six months of treatment within FIRE-3 trial. The randomized phase III study evaluated standard first-line chemotherapy FOLFIRI (folinic acid, fluorouracil and irinotecan) together with cetuximab or bevacizumab in mCRC patients with RAS wild-type tumors (i.e. wild-type in KRAS and NRAS exons 2-4) (1). To correlate with efficacy end points and treatment side effects, patients were divided into two groups based on clinically significant early weight loss (EWL) ≥ 5% and < 5% at month 3.
Univariate and multivariate logistic regressions were applied to evaluate predictors for EWL. Here, only patient age ≥ 65 independently predicted the occurrence of EWL (odds ratio (OR) = 2.37; 95% confidence interval (CI) = 1.16-5.04; P = 0.021). Of note, patient age exhibited a linear effect on log-odds ratio regarding the occurrence of EWL (P = 0.016). EWL was furthermore significantly correlated with the incident frequencies of diarrhoea, oedema, fatigue, nausea, and vomiting. Furthermore, a multivariate analysis indicated EWL to be an independent negative prognostic factor for overall survival (OS) (32.4 vs. 21.1 months, P = 0.0032) and progression free survival (PFS) (11.8 vs. 9.0 months, P = 0.003). In summary, EWL ≥ 5% after 3 months of treatment in mCRC pa-tients is a predictor for patients’ outcomes and treatment related adverse events. Clinical dietitians and oncologists need to pay attention to patients with EWL ≥ 5%. Particularly in geriatric patients with mCRC, early preventative measures for weight maintenance are advised.
As guidelines recommend when possible, to augment the simple anthropometric meas-urements used in nutritional screening and assessment with specific evaluations of body composition (2, 3), change of skeletal muscle index (SMI) using computed tomography scans and divided mCRC patients into two groups according to their sex specific SMI before initiating therapy (sarcopenia vs. no sarcopenia) were evaluated. It is shown that the SMI of the patients at the start of therapy had no significant correlation with OS (28.1 vs. 27.1 months, P = 0.12) or PFS (10.5 vs. 10.4 months, P = 0.33). However, patients with sarcopenia experienced higher incidence of post treatment adverse events includ-ing hematotoxicity. Then, the change of SMI (SMC) on survival were evaluated. Patients with SMI loss > 5% and SMI gain > 5% had no significant difference on OS. Thus, we merged the groups with SMI loss > 5% and SMI gain > 5% into absolute SMC > 5% and found that it is an independent prognostic parameter for OS compared to patients with stable SMC (absolute SMC 5%) (hazard ratio (HR) = 1.99; 95% CI = 1.32-2.99; P = 0.00092). Hereafter, the prognostic property of a stable SMC is shown in a multivariate Cox regression analysis to be significantly independent of other relevant prognostic fac-tors as well as EWL.
Body composition can also play a vital role in the outcomes of patients with chronic and infectious diseases and should therefore be considered as a possible assessment pa-rameter. For example, higher amount of adipose tissues is known to be risk factor for severe disease in COVID-19 patients (4). We conducted a body composition analysis on 58 patients diagnosed with COVID-19. We analyzed the impact of adipose tissue com-partments (visceral adipose tissue (VAT), subcutaneous adipose tissue (SAT), epicardi-al adipose tissue (EAT), liver fat) and anthropometric parameters like waist to height ratio (WtHR) on the degree of systematic inflammation and their correlations with neces-sity of invasive mechanical ventilation (IMV). To this end, we evaluated the available computed tomography scans, accordingly. Our study suggested that WtHR, VAT and liver fat are strongly associated with necessity of IMV and are superior parameters that strongly predict necessity of IMV compared with body mass index (BMI). WtHR, VAT, EAT, and liver fat are associated higher levels of baseline IL-6 in COVID-19 patients, indicating a possible association between obesity-associated inflammation and exces-sive immune response upon COVID-19 infection. The low-grade inflammatory status caused by metabolism alterations is known as meta-flammation. This study suggested that obesity associated meta-inflammation might play an important role in the SARC-CoV-2 triggered inflammatory responses
Neurologische Symptome des einseitigen Akustikusneurinoms unter besonderer Berücksichtigung des hyperventilationsinduzierten Nystagmus
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Get PDFProtein sorting, processing and trafficking are central processes that maintain cellular functions, migration and homeostasis, ultimately defining health or disease of the organism. The secretory pathway comprises the compartments where these processes are realized. In this thesis the focus lies in particular on the last station of the Golgi apparatus (GA) and main sorting hub - the trans-Golgi network (TGN). There, proteins that have been modified post-translationally in earlier Golgi compartments, are sorted by their features, such as a transmembrane domain or a tag via certain receptors to intracellular destinations (e.g. endosomes, lysosomes) or for secretion (to apical and basolateral plasma membrane). Importantly, not all soluble secretory proteins are known to be recognized by a certain receptor, however, they are still sorted specifically to their final destinations. One mechanism involving the Ca2+-binding protein Cab45 was reported to facilitate the sorting of some secretory soluble proteins in the TGN (von Blume et al., 2011, 2012; Crevenna et al., 2016; Deng et al., 2018, Hecht et al., 2020): Ca2+-influx by secretory Ca2+- ATPase (SPCA1) in the TGN lumen after activation via actin/cofilin, leads to oligomerization of Cab45, which can bind its cargo (client) proteins and form Cab45-client-complexes that cluster and remain in the TGN lumen. Upon phosphorylation by Golgi kinase Fam20C the clusters are broken down for packaging into SM-rich vesicles destined for secretion. However, how these Cab45-client complexes are recognized for packaging into specific vesicles is unclear. In this thesis one more component is added to the machinery, the transmembrane protein TGN46, found in proximity-labelling approaches (BioID, APEX ; Deng et al., 2018), and shown here to be involved in the sorting of Cab45 client Lysozyme C (LyzC) by possibly indirect interaction with Cab45. Depletion of TGN46 indicates a delayed formation of post-Golgi vesicles containing LyzC in Retention-using-selective-hooks (RUSH)-based experiments and missorting by reduced co-localization with sphingomyelin (SM)-rich vesicles. Results that are similar to the phenotypes described previously for dysfunctional Cab45 and depletion of other components of the Cab45-dependent sorting mechanism (Deng et al., 2016; Hecht et al., 2020). In addition to this secretion-delayed phenotype of Cab45 clients upon deletion of TGN46, a novel hypersecretion of lysosomal hydrolases was observed with depletion of Cab45 in secretome analysis with subsequent mass spectrometric analysis. Secretion assays confirmed the influence of Cab45 depletion on increased secretion of prosaposin (PSAP), progranulin (PGRN) and with lesser degree Cathepsin D (CatD) implying a new role of Cab45 in sorting of lysosomal proteins. Secretion assays using cells with loss of lysosomal protein receptor sortilin and cation-independent mannose-6-phosphate receptor (M6PR) and Cab45 siRNA treatment indicated an influence of Cab45 on receptor-cargo interactions necessary for correct sorting. This hypothesis was substantiated by RUSH-based live-cell imaging observing the TGN export of PSAP in Cab45 knockout, -Ca2+-binding mutant and -wt rescue compared to control cells. Additionally, lysosomal positioning and co-localization of PSAP with lysosomes was altered with Cab45 deletion. The study gives evidence for the herein new proposed role of Cab45 in receptor-dependent lysosomal sorting in addition to the already reported receptor-independent sorting of soluble secretory proteins, which is extended with TGN46 as a new component
Untersuchung der Plaqueretention auf verschiedenen Dentalen Kompositmaterialien: eine mikrobiologische in vitro Studie
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