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Zusammenhang von FGF 23 mit der hormonellen Regulation des Salz- und Volumenhaushalts bei gesunden Probanden
Get PDFDer fibtoblast growth factor 23 (FGF-23) ist ein Hormon, das die Expression eines Natrium-Phosphat-Cotransporters im proximalen renalen Tubulus inhibiert und somit die Phosphatausscheidung steuern kann.
Studien zu diesem Hormon zeigten erhöhte Konzentration dieses Hormons bei Patienten mit Niereninsuffizienz genauso wie bei Patienten mit kardialen Erkrankungen und eigentlich normaler Nierenfunktion.
In dieser Probandenstudie wurden die die Effekte einer Natrium- und somit Volumenmanipulation auf die Expression von FGF23 an gesunden Individuen untersucht.
An 20 Probanden zwischen 23 und 49 Jahren (im Mittel 27,3 Jahre) wurde ein Kochsalzbelastungstest, ein Furosemidtest und ein oraler Wasserbelastungstest an jeweils verschiedenen Tagen durchgeführt. Hierbei wurden zu bestimmten Zeitpunkten die FGF23 Konzentrationen neben Renin, Aldosteron, pro-AVP, pro-ANP, Parathormon und Elektrolyten im Blutserum bestimmt.
Wie zu erwarten zeigte sich im NaCl-Belastungstest eine signifikante Reduktion von Kreatinin, Harnstoff, Gesamtprotein, Kalzium, Phosphat, Aldosteron und Ct-proAVP im Serum, einhergehend mit einer Erhöhung von PTH und der Natriumkonzentration im Urin.
Die orale Wasserbelastung zeigte signifikante Konzentrationsverminderung bei Kreatinin, Harnstoff, Phosphat , Aldosteron und der Urinosmolarität.
Die Baseline FGF23 Konzentrationen waren signifikant korreliert mit Kreatinin (r=-0,58) und CT- proAVP (r=0,71). Sowohl der Kochsalzbelastungstest als auch der orale Wasserbelastungstest zeigten ein signifikantes Absinken von FGF23.
Daraus lässt sich schlussfolgern, dass bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion die FGF23 Konzentrationen mit CT-proAVP korrelieren und nach einer Kochsalzbelastung deutlich supprimiert werden.
Desweiteren konnten wir in allen Versuchsaufbauten eine konstant niedrige, aber signifikante, negative Korrelation zwischen FGF23 und PTH nachweisen. Es ergab sich über alle Messwerte eine Korrelation von r= -0,25 mit einem hochsignifikanten p<0,001.
Hieraus könnte man durchaus die bisher teilweise postulierten Theorien über die Hemmung von FGF23 auf Parathormon unterstützen, jedoch sehr sicher einen wie auch immer gearteten negativ-rückkoppelnden Mechanismus postulieren.
In dieser Arbeit zeigen sich also mögliche Funktionen des FGF23 über die bloße Phosphatausscheidung hinaus
Cell-free genomics reveal intrinsic, cooperative and competitive interactions of chromatin binding proteins
Get PDFIn Drosophila the transcriptional output of the single male X chromosome must be compen-sated to match the levels presented by the two X chromosomes in females. This process is essential and disturbances lead to male specific lethality. To this end, the Dosage Com-pensation Complex, consisting of 5 protein subunits [MSL1, (Male-Specific-Lethal 1), MSL2, MSL3, MOF (Males-Absent-on-the-First ) and MLE (Maleless)] and a long noncoding RNA [roX (RNA on the X)], binds to high affinity sites (HAS) on the X chromosome through its DNA binding subunit MSL2. From here, the complex distributes to nearby active genes and acetylates H4K16 of their nucleosomes. This ultimately leads to a roughly 2-fold increase in expression of all X chromosomal genes. This process, therefore, depends on precise recognition of the proper binding sites, as demonstrated by MSL2 in vivo, where all binding is to the X chromosome. To this end, and similar to other transcription factors, MSL2 needs to distinguish the few functional binding sites from a large pool of seemingly similar but es-sentially nonfunctional binding sites. However, in in vitro assays, where MSL2 is allowed to freely select its binding sites from genomic DNA, the enrichment of binding sites to the X is only about 50%, while MSL2 still binds the same GA-rich binding motif found in vivo.
This work aims to describe which factors are missing to achieve faithful X-chromosomal recognition in vitro, to better understand the processes behind Dosage Compensation Complex targeting in particular and transcription factor binding in general. The results of this work are divided into three major parts. Firstly, it describes “cell-free genomics”. Using a preblastoderm extract of Drosophila embryos (DREX) chromatin is reconstituted on ge-nomic Drosophila DNA in vitro, which can be used as a physiological substrate for tran-scription factor and nucleosome remodelers to interact with. Secondly, MSL2 and a known MSL2 interacting protein, CLAMP (chromatin linked adaptor for MSL proteins), are probed regarding interactions with each other and the DREX-assembled chromatin substrate in vitro. These proteins have been well characterized in vitro and provide a reliable control to test DREX-assembled chromatin. Cell-free genomics allow to directly control the concentra-tion of relevant factors, which gives novel insights into the establishment of X-chromosomal targeting and transcriptions factor cooperation and competition. Here, MSL2 is uniquely suited as a model protein to distinguish between productive and non-productive DNA bind-ing, as all its functional binding sites are located on the X chromosome by definition. Lastly, bioinformatical analyses are performed revealing how complex shape features influence how transcription factors distinguish their targets from a pool of seemingly similar but non-functional binding sites. For MSL2 targeting, the data suggest that certain shape features at functional sites serve not as a positive recognition signal for MSL2 itself, but rather as a negative selection signal against another abundant GA-binding protein, GAF, which would otherwise outcompete MSL2. This negative selection demonstrates a novel concept of broader applicability for how the binding profile of a given transcription factor is sculpted by another unrelated factor through a complex sequence and shape signature.Bei Drosophila muss die Transkriptionsleistung des einzelnen X-Chromosoms in Männchen kompensiert werden, um dem Level der beiden X-Chromosomen bei den Weibchen zu entsprechen. Dieser Vorgang ist überlebensnotwendig und falls er gestört wird führt dies in Männchen zum Tod. Dazu bindet der Dosage Compensation Complex (DCC), beste-hend aus 5 Proteinuntereinheiten [MSL1, (Male-Specific-Lethal 1), MSL2, MSL3, MOF (Ma-les-Absent-on-the-First) und MLE (Maleless)] sowie einer langen nichtkodierenden RNA [roX (RNA auf dem X)], durch seine DNA-bindende Untereinheit MSL2 an Hochaffinitäts-stellen (HAS) auf dem X-Chromosom. Von hier aus erreicht der Komplex benachbarte akti-ve Gene und acetyliert das Lysin an Position 16 in Histon 4 (H4K16) ihrer Nukleosomen. Dies führt letztendlich zu einer etwa 2-fachen Erhöhung der Expression X-chromosomaler Gene. Dieser Prozess hängt daher von der präzisen Erkennung der richtigen Bindungs-stellen ab, was sich bei MSL2 in vivo, wo die Bindung ausschließlich an das X-Chromosom erfolgt, auch beobachten lässt. Zu diesem Zweck, und ähnlich wie bei anderen Transkripti-onsfaktoren, muss MSL2 die wenigen funktionellen Bindungsstellen von einem großen Re-servoir scheinbar ähnlicher, aber nicht-funktioneller Bindungsstellen unterscheiden. Bei in vitro Untersuchungen, bei denen MSL2 seine Bindungsstellen frei aus genomischer DNA auswählen kann, beträgt die Anreicherung der Bindungsstellen an das X-Chromosom je-doch nur etwa 50%, obwohl MSL2 immer noch das gleiche GA-reiche Bindungsmotiv bin-det, das auch in vivo gefunden wurde.
Diese Arbeit zielt darauf ab, zu beschreiben, welche Faktoren fehlen, um eine getreue X-chromosomale Erkennung in vitro zu erreichen und um die Prozesse, die hinter der Selekti-on des Dosierungskompensationskomplexes im Besonderen und der Bindung von Tran-skriptionsfaktoren im Allgemeinen liegen, besser zu verstehen. Die Ergebnisse dieser Ar-beit gliedern sich in drei Teile. Zuerst wird die „zellfreie Genomik“ beschrieben. Unter Ver-wendung eines Präblastodermextrakts von Drosophila-Embryonen (DREX) wird Chromatin auf genomischer Drosophila-DNA in vitro rekonstituiert, was dann als physiologisches Substrat für die Interaktion mit Transkriptionsfaktoren und Nukleosomen-Remodellierern verwendet werden kann. Zweitens werden MSL2 und ein bekanntes, mit MSL2 wechselwir-kendes Protein, CLAMP (chromatin linked adapter for MSL proteins), in vitro auf Wechsel-wirkungen miteinander und mit dem DREX-assemblierten Chromatinsubstrat hin unter-sucht. Diese Proteine wurden in vitro bereits gut charakterisiert und bieten eine zuverlässi-ge Kontrolle zum Testen von DREX-assembliertem Chromatin. Zellfreie Genomik ermöglicht die direkte Kontrolle der Konzentration relevanter Faktoren, was neue Einblicke in die Etab-lierung von X-chromosomaler Bindungsstellenselektion und in die Kooperation und Konkur-renz zwischen Transkriptionsfaktoren ermöglicht. Hier ist MSL2 als Modellprotein hervorra-gend geeignet, um zwischen produktiver und unproduktiver DNA-Bindung zu unterschei-den, da sich alle seine funktionellen Bindungsstellen auf dem X-Chromosom befinden. Schließlich wurden bioinformatische Analysen durchgeführt, die zeigen, wie komplexe DNA Formmerkmale beeinflussen wie Transkriptionsfaktoren ihre Ziele von einem Reservoir scheinbar ähnlicher, aber nicht-funktioneller Bindungsstellen unterscheiden. Für die MSL2-Bindungstellenselektion legen die Daten nahe, dass bestimmte „Shape“-Merkmale an funk-tionellen Stellen nicht als positives Erkennungssignal für MSL2 selbst dienen, sondern eher als negatives Selektionssignal gegen ein anderes häufig vorkommendes GA-bindendes Protein, GAF, das ansonsten MSL2 verdrängen würde. Diese negative Selektion demons-triert ein neuartiges Konzept mit breiterer Anwendbarkeit dafür, wie das Bindungsprofil ei-nes Transkriptionsfaktors durch einen anderen, nicht verwandten Faktor mittels einer kom-plexen Sequenz- und „Shape“-Signatur geformt wird
E-Learning: Das Schwein in Tiermedizin und Landwirtschaft - Patient und Schnittstelle zwischen tierärztlicher Praxis und landwirtschaftlichem Betrieb
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Algorithms and techniques for finding canonical differential equations of Feynman integrals
Get PDFModern day particle physics relies on perturbative Quantum Field Theory. Beyond the leading order, the computation of the appearing Feynman integrals is one of the most important and often also most complicated steps necessary to extract predictions from the theory. A prominent method for the latter is to derive a set of ordinary differential equations satisfied by the Feynman integrals and then subsequently transforming them into canonical form where the solution in terms of known functions can be obtained in a straightforward manner.
In this thesis, we consider the crucial task of finding the appropriate basis change that transforms the set of differential equations into canonical form.
To this end, we first discuss some of the basic properties of Feynman integrals and the special functions appearing in the solutions. We then show how the transcendental weight of these functions constitutes an essential guiding principle in the search for members of the canonical basis. In particular, we review the algorithmic determination of so-called dlog integrals and their leading singularities. Further, we provide a summary of heuristic methods that, in many cases, prove to be sufficient for finding a canonical basis with little effort. Through a simple example, we then also review how so-called balance transformations can be used to reach the properties of the canonical form step by step.
As the main result of the thesis, we present a new algorithm for attaining the canonical form starting from a single canonical integral. In addition, this algorithm makes it possible to test the transcendental weight properties of individual integrals and can therefore also be seen as complementary to the other methods described in this thesis. Several univariate examples, as well as a multivariate example are used to demonstrate the power and flexibility of the algorithm and our public implementation.
Finally, we use the methods discussed in the thesis in three state-of-the-art applications and highlight how our algorithm can find the canonical form in cases where existing methods fail to provide an answer. This includes differential equations with more than 500 basis integrals and a matrix involving elliptic functions.Die moderne Teilchenphysik stützt sich auf die störungstheoretische Quantenfeldtheorie. Jenseits der führenden Ordnung ist die Berechnung der auftretenden Feynman-Integrale einer der wichtigsten und oft auch kompliziertesten Schritte, die notwendig sind, um Vorhersagen aus der Theorie zu gewinnen. Eine häufig verwendete Methode zur Berechnung der Feynman-Integrale besteht darin, einen Satz gewöhnlicher Differentialgleichungen abzuleiten, die von den Feynman-Integralen erfüllt werden, und diese anschließend in eine kanonische Form zu transformieren, bei der die Lösung in Form bekannter Funktionen auf einfache Weise erhalten werden kann.
Diese Arbeit befasst sich mit der entscheidenden Aufgabe, die geeignete Basisänderung zu finden, die den Satz der Differentialgleichungen in die kanonische Form bringt.
Zu diesem Zweck werden zunächst einige der grundlegenden Eigenschaften von Feyn\-man-Integralen und der speziellen Funktionen, die in den Lösungen vorkommen, erläutert. Anschließend erörtern wir, wie das transzendentale Gewicht dieser Funktionen ein wesentliches Leitprinzip bei der Suche nach Teilen der kanonischen Basis darstellt. Insbesondere gehen wir auf die algorithmische Bestimmung der sogenannten dlog-Integrale und ihrer ``leading singularities'' ein. Außerdem geben wir einen Überblick über heuristische Methoden, die sich in vielen Fällen als ausreichend erweisen, um mit geringem Aufwand eine kanonische Basis zu finden. Anhand eines einfachen Beispiels wird anschließend gezeigt, wie man mit Hilfe von sogenannten ``balance''-Transformationen Schritt für Schritt zu den Eigenschaften der kanonischen Form gelangt.
Als Hauptergebnis der Arbeit stellen wir einen neuen Algorithmus vor, mit dem die kanonische Form ausgehend von einem einzigen kanonischen Integral erreicht werden kann. Dieser Algorithmus ermöglicht es ebenfalls, die transzendentalen Gewichtseigenschaften einzelner Integrale zu testen und kann daher auch als Ergänzung zu den anderen in dieser Arbeit beschriebenen Methoden betrachtet werden. Anhand mehrerer univariater Beispiele, sowie eines multivariaten Beispiels, wird die Leistungsfähigkeit und Flexibilität des Algorithmus und der öffentlich zugänglichen Implementierung demonstriert.
Schließlich verwenden wir die in dieser Arbeit diskutierten Methoden in drei hochmodernen Anwendungen und zeigen, wie unser Algorithmus die kanonische Form in Fällen finden kann, in denen bestehende Methoden nicht anwendbar sind. Dazu gehören unter anderem Differentialgleichungen mit mehr als 500 Basisintegralen und eine Matrix mit elliptischen Funktionen
Experimentelle und klinische Untersuchungen zur Pathophysiologie und Therapie benigner Erkrankungen des Urogenitaltraktes
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Predictors of outcome of the culturally sensitive group psychotherapy Empowerment for refugees with affective disorders
Get PDFTheoretical background: Due to various pre-, peri-, and post-displacement stressors that are active in the context of forced migration, refugees are at significant risk of developing mental disorders in the post-migration environment. It is a major challenge for researchers and clinicians to provide effective, culturally sensitive, and accessible mental health interventions to cover the urgent need for psychosocial care in this population. First, this dissertation gives an overview on the existing mental health interventions for refugees and asylum seekers. Second, a systematic overview of available predictor studies in this field is provided. Predictor studies represent a key element in transcultural health care research as they target the question of which refugees benefit from specific treatment options and which ones do not. Data on outcome predictors can be used to allocate refugees to those interventions which they are most likely to benefit from or modify treatment for non-responders, finally providing an empirical foundation to structure the health care system in the most effective and pragmatic possible way. As the number of available predictor studies in the field of refugee treatment is scarce, this dissertation aims to provide a comprehensive predictor analysis of psychotherapeutic treatment for refugees based on a novel group intervention named Empowerment.
Methods: This dissertation was conducted within the framework of the multicenter randomized controlled trial MEHIRA (Mental Health in Refugees and Asylum Seekers), investigating a stepped and collaborative care model (SCCM) for refugees with affective disorders. 149 participants who reported moderate depressive symptoms at baseline were allocated to level 3 of the SCCM and randomly assigned either to the Empowerment group therapy or Treatment-as-usual (TAU). Empowerment is a 12-week culturally sensitive group treatment that was developed to equip refugees with functional self-help skills to deal with depressive symptoms and post-migration stressors. Depressive symptoms were assessed at baseline (T0) and post-intervention (T1) using the self-rated Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9) as a primary outcome, and the clinician-rated Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) as a secondary outcome. Predictor analysis was conducted using regression models with change scores (T1-T0) of PHQ-9 and MADRS. Predictors were selected following a mixed-method approach. First, hypothesis-guided hierarchical regression models were calculated with five literature-based predictors. These were baseline depression (PHQ-9, MADRS), post-migration context factors (residence status, employment, housing), and a comorbid PTSD. Second, explorative bivariate regression models were calculated with multiple further baseline variables. Third, final regression models were calculated integrating both findings from hypothesis-guided and explorative models. All analyses were applied both to the Intention-to-treat (ITT) and Per protocol (PP) sample and both to the treatment (Empowerment) and control (TAU) condition.
Results: Primary evaluations showed that Empowerment was effective in reducing depressive symptoms (PHQ-9 and MADRS) compared to TAU. Concerning the ITT sample, baseline PHQ-9 (β=-0.35, t=-3.27, p=.002) and baseline self-efficacy (β=-0.24, t=-2.26, p=.027) predicted PHQ-9 change scores, and baseline MADRS (β=-0.71, t=-8.65, p<.001) predicted MADRS change scores, in Empowerment. Concordantly, baseline self-efficacy (β=-0.30, t=-2.41, p=.020) predicted PHQ-9 change scores, and baseline MADRS (β=-0.56, t=-5.50, p<.001) predicted MADRS change scores, in TAU. Thus, analyses were repeated in the pooled ITT sample of both conditions to identify general predictors of refugee treatment outcome. It was found that baseline PHQ-9 (β=-0.30, t=-3.82, p<.001) and baseline self-efficacy (β=-0.29, t=-3.65, p<.001) were predictors of change in PHQ-9, and baseline MADRS (β=-0.71, t=-10.36, p<.001) and housing (β=-0.17, t=-2.51, p=.013) were predictors of change in MADRS. Concerning the PP sample, concomitant psychotherapy (β=0.57, t=3.66, p=.001) and identification as a migrant (β=0.44, t=2.80, p=.010) were predictors of MADRS change scores in Empowerment. In TAU, baseline self-efficacy (β=-0.43, t=-2.89, p=.006) and baseline MADRS (β=-0.34, t=-2.65, p=.012) predicted change in PHQ-9 and MADRS, respectively.
Discussion: High rates of baseline depression severity and perceived self-efficacy predicted symptom improvement in participants of both conditions. Although these factors seem to represent global predictors of successful refugee treatment, they may be of high practical relevance in implementing the Empowerment intervention under real-life conditions. Contrary to the hypotheses, post-migration context factors and comorbid PTSD did not predict outcomes in Empowerment. It appears that Empowerment represents a suitable low-threshold intervention to treat a broad and diversified population of refugees in different post-migration stages and settings. A widespread dissemination of the intervention into routine practice may contribute to significant improvements in culturally sensitive mental health care. Ultimately, the presented results may find application in the development of decision-making tools that allow for optimized treatment allocations and ensure a pragmatic health care delivery to refugees in need. To extend the database on relevant outcome predictors, future studies should examine further important socio-cultural variables, such as discrimination and racism, social participation, and strategies of acculturation in the context of culturally sensitive treatment
