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Cross-species conservation of antiretroviral cell-autonomous innate immunity restriction factors
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Obtaining, improving and evaluating spatio-temporal information for efficient solutions of mobility problems
Full text linkOptimization of street traffic lowers costs and reduces environmental harm. In order to obtain efficient routes, mobility services, such as automated route planners using digital street maps, are now ubiquitous. Adding real-time information regarding the constantly changing state of the environment brings further improvements. Due to the environment’s complexity, especially the large number of independent actors, this spatio-temporal data is non-deterministic and thus must be obtained through sensors. However, obtained information is often not perfect. For example, observation gaps may result from incomplete sensor coverage. A reduced sensor set may even be intended, as a trade-off between mobility service quality and associated cost must be made. This trade-off also extends to other characteristics of mobility services, e.g., the amount of vehicles necessary for providing the service. Solving such trade-offs is an important part of optimizing street traffic.
In order to optimize traffic, this thesis investigates how mobility problems can be efficiently solved using real-time information. As the installation and maintenance of sensors to obtain such information comes with a cost, methods for selecting locations of stationary sensors are compared. A method with higher cost efficiency than previously existing solutions is introduced. Mobile sensors can be an alternative to stationary sensors. As their coverage area is dynamic, imputation methods to obtain probabilities for unseen times and locations are presented. Further, the effects of different data qualities on solutions to mobility problems are not obvious. Thus, methods for evaluating performance of different methods and data qualities are considered.
The stated contributions to the topics of obtaining, improving and evaluating data are illustrated using real-world mobility problems: The on-street parking search problem can be solved by methods that make use of real-time data. Further, cooperative multiagent planning methods using shared fleet data are presented in this thesis. Another application is the ambulance redeployment problem: Emergency medical service providers aim to reach injured persons as fast as possible. Therefore, a number of ambulances must be optimally distributed over the operational area. Previous distribution methods were designed for combustion engine vehicles. Electric ambulances, however, need significant charging times. Thus, this thesis presents a novel problem formulation suitable for electric ambulances, as well as a method for solving this new problem.Die Optimierung des Straßenverkehrs senkt Kosten und schont die Umwelt. Um effiziente Routen zu finden, sind Mobilitätsdienste wie automatisierte Routenplaner auf Basis digitaler Straßenkarten mittlerweile allgegenwärtig. Zusätzliche Echtzeitinformationen über den sich ständig ändernden Zustand der Umgebung bringen weitere Verbesserungen. Diese räumlich-zeitlichen Informationen sind aufgrund der komplexen Umgebung, insbesondere der Vielzahl unabhängiger Akteure, nicht deterministisch und müssen daher durch Sensoren erfasst werden. Die erfassten Daten sind jedoch oft nicht perfekt. Beispielsweise können durch unvollständige Sensorabdeckung Beobachtungslücken entstehen. Eine reduzierte Anzahl von Sensoren kann sogar gewollt sein, denn es muss ein Kompromiss zwischen der Qualität von Mobilitätsdiensten und damit verbundener Kosten gefunden werden. Dieser Zielkonflikt besteht auch im Hinblick auf andere Eigenschaften von Mobilitätsdiensten, etwa der Anzahl dafür benötigter Fahrzeuge. Die Lösung dieser Zielkonflikte ist ein wichtiger Teil der Optimierung.
Um den Straßenverkehr zu optimieren, untersucht diese Dissertation, inwiefern Mobilitätsprobleme effizient unter Verwendung von Echtzeitdaten gelöst werden können. Da Installation und Betrieb von Sensoren mit Kosten verbunden sind, werden Methoden zur Auswahl von Standorten für stationäre Sensoren behandelt. Mobile Sensoren können eine Alternative zu stationären Sensoren sein. Da deren Abdeckungsbereich dynamisch ist, werden Methoden zur Abschätzung unbeobachteter Zeiten und Orte vorgestellt. Weiterhin sind die Auswirkungen verschiedener Datenqualitäten auf die Lösungen von Mobilitätsproblemen nicht offensichtlich. Daher wird betrachtet, wie die Güte verschiedener Methoden und Datenqualitäten bewertet und verglichen werden kann.
Die genannten Beiträge zu den Themenfeldern Beschaffung, Verbesserung und Evaluation von Daten werden mit realen Mobilitätsproblemen illustriert: Die Suche eines freien Straßenparkplatzes kann mittels Methoden, die Echtzeitdaten verwenden, effizient gelöst werden. Weiterhin werden Planungsmethoden für kooperative Multiagentensysteme, die Flottendaten gemeinsam nutzen, vorgestellt. Eine weitere Anwendung ist die Positionierung von Rettungswagen: Betreiber von Notfalldiensten möchten verletzte Personen schnellstmöglich erreichen. Eine Anzahl von Rettungswagen muss daher optimal im Einsatzgebiet verteilt werden. Bisherige Methoden dafür wurden auf Fahrzeuge mit Verbrennungsmotoren ausgelegt. Elektrische Rettungswagen benötigen allerdings signifikante Ladezeiten. Daher wird in dieser Arbeit eine neue Problemdefinition samt Lösungsmethode für die Positionierung elektrischer Rettungswagen vorgestellt
Auswirkungen der Ballon-Dilatation auf Symptome der Tubenventilationsstörung und die Lebensqualität
Full text linkEinleitung: Die Tubendilatation hat sich als vielversprechende Therapiemöglichkeit für Patienten mit chronisch entzündlichen Ohrproblemen etabliert. Insbesondere bei der Behandlung von einer obstruktiven Tubendysfunktionen. Trotz zahlreicher Fallstudien gibt es jedoch kaum systematische Untersuchungen zur Wirksamkeit dieser Methode. Diese Studie zielt darauf ab, die Auswirkungen der Tubendilatation auf die Tubenfunktion (ETS-7 Tubenscores) und die Lebensqualität (Glasgow-Benefit-Inventory) bei Patienten mit voroperierten Ohren zu evaluieren.
Methoden: In dieser prospektiven Studie wurden 38 Patienten mit insgesamt 62 operierten Ohren eingeschlossen. Alle Patienten unterzogen sich einer Tubendilatation als Behandlungsoption für ihre chronischen Ohrerkrankungen. Vor dem Eingriff wurden neben dem Spiegelbefund und audiometrischen Untersuchungen die ETS-7 Tubenscores als Maß für die Tubenfunktion erfasst. Nach der Tubendilatation wurden die Patienten in regelmäßigen Abständen nachuntersucht, um posttherapeutische Veränderungen in der Tubenfunktion, der Ohrsymptomatik und der Lebensqualität zu erfassen. Abschließend erfolgte nach sechs Monaten eine erneute Auswertung sowie die Bewertung mittels Glasgow-Benefit-Inventory.
Ergebnisse: Die Ergebnisse dieser Studie zeigten eine signifikante Verbesserung der ETS-7 Tubenscores bei den untersuchten Patienten nach der Tubendilatation. Darüber hinaus ergab die Auswertung des Glasgow-Benefit-Inventory eine deutliche Steigerung des Wohlbefindens und der Lebensqualität der Patienten nach dem Eingriff. Diese Verbesserungen wurden über einen Zeitraum von sechs Monaten hinweg beobachtet und blieben stabil.
Diskussion: Die vorliegende Studie liefert überzeugende Beweise für die Wirksamkeit der Tubendilatation als Therapieoption bei Patienten mit chronisch obstruktiver Tubendysfunktion. Die deutliche Verbesserung der ETS-7 Tubenscores und des Glasgow-Benefit-Inventory unterstreicht die Bedeutung dieser Intervention für die Patienten. Die langfristige Stabilität der Ergebnisse legt nahe, dass die Tubendilatation eine effektive, sichere und nachhaltige Lösung für Tubenventilationsstörungen sein kann, insbesondere bei Patienten, die auf andere Therapien nicht ausreichend ansprechen.
Schlussfolgerung: Die Tubendilatation hat sich als vielversprechende Behandlungsmethode für Patienten mit einer chronisch obstruktiven Tubendysfunktion erwiesen. Die vorliegende Studie trägt dazu bei, das Verständnis für die Wirksamkeit dieser Intervention zu vertiefen und unterstreicht ihre Bedeutung für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit Ohrproblemen. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die langfristigen Auswirkungen der Tubendilatation zu bewerten und ihre Rolle in der klinischen Praxis weiter zu definieren.Introduction: Tube dilation has established itself as a promising treatment option for patients with ear problems, particularly in the treatment of Eustachian tube dysfunction. However, despite numerous case studies, a comprehensive study on the efficacy of this method remains underrepresented. This study aims to evaluate the effects of tube dilation on ETS-7 tube scores and the Glasgow Benefit Inventory in patients with operated ears.
Methods: This prospective study included 38 patients with a total of 62 operated ears. All patients underwent tube dilation as a treatment option for their ear problems. Before the procedure, the ETS-7 tube scores were recorded in addition to the mirror findings and audiometric examinations. After tube dilation, patients were followed up at regular intervals to record changes in their symptoms and well-being. Finally, after six months, the patients were re-evaluated and assessed using the Glasgow Benefit Inventory.
Results: The results of this study showed a significant improvement in ETS-7 tube scores in the patients examined after tube dilation. In addition, the evaluation of the Glasgow Benefit Inventory showed a significant improvement in the patients' well-being and quality of life after the procedure. These improvements were observed over a period of six months and remained stable.
Discussion: The present study provides convincing evidence for the efficacy of tube dilation as a treatment option in operated ears with Eustachian tube dysfunction. The significant improvement in ETS-7 tube scores and the Glasgow Benefit Inventory underlines the importance of this intervention for patients. The long-term stability of the results suggests that tube dilation can be an effective, safe and sustainable solution for ear problems, especially in patients who do not respond adequately to other therapies.
Conclusion: Tube dilation has been shown to be a promising treatment for patients with operated ears and Eustachian tube dysfunction. The present study helps to deepen the understanding of the effectiveness of this intervention and emphasizes its importance in improving the quality of life of patients with ear problems. Further research is needed to evaluate the long-term effects of tube dilation and to further define its role in clinical practice
Role of the cannabinoid receptor CB1 in the regulation of bone marrow hematopoiesis
Full text linkAtherosclerosis is the major underlying cause of cardiovascular diseases, which are the leading cause of death worldwide. Endogenous lipid mediator signalling through cannabinoid receptors plays a causal role in atherosclerosis, and blocking the cannabinoid receptor 1 (CB1) has been shown to reduce atherosclerotic plaque burden and improve metabolic risk factors. To date, experimental studies have mainly focused on the effects of CB1 on vascular and myeloid cells in atherosclerosis. However, the role of CB1 signalling in de novo leukocyte production in the bone marrow, a process called hematopoiesis, is still largely unknown. Given that hypercholesterolemia leads to increased monocyte production in the bone marrow and thereby promotes atherosclerotic plaque formation, the aim of this thesis was to study the effect of global loss of CB1 signalling on hematopoiesis. Furthermore, mechanistic experiments were designed to clarify the specific contribution of the hematopoietic versus stromal cell CB1 in this process.
Deficiency of the CB1 encoding gene Cnr1 had minimal effect during homeostasis on mature myeloid cells and hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) during homeostasis. Under low-grade inflammation, achieved by backcrossing with mice on atherogenic apolipoprotein E deficiency (Apoe-/-) background, Cnr1 deficiency increased monocytes in blood and femur, reduced bone marrow stem cell factor (SCF) levels, increased C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) expression on myeloid progenitors, and led to enhanced mobilization of HSPCs into the blood. This phenotype was predominantly observed in male animals, whereas females did not exhibit such a phenotype but rather displayed reduced neuronal innervation in the bone marrow niche. Upon Western diet (WD) feeding, both female and male Cnr1 deficient mice developed monocytosis and larger atherosclerotic plaques compared to the corresponding controls. Besides, Cnr1 deficiency affected the viability of HSPCs. Bone marrow transplantation experiments showed that stromal Cnr1 expression is important for myeloid differentiation during chronic inflammation. In mice lacking Cnr1, G-CSF injection led to an accumulation of common myeloid progenitors, further highlighting the importance of CB1 in acute inflammatory responses. Additionally, an increase in common myeloid progenitors was also observed in Ldlr-/- mice upon peripheral CB1 antagonism. However, this phenotype was only observed in males. Finally, single cell RNA sequencing revealed that Cnr1 deficiency in myeloid progenitors was associated with genes that play a role in apoptosis and oxidative stress, and that these genes are predicted to be regulated by transcription factors linked to myeloid differentiation (such as CEBPB and PU.1).
These data highlight a role for CB1 in regulating hematopoiesis during acute and chronic inflammation. More in-depth studies are needed to determine which specific cell types in the
Summary
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hematopoietic niche are primarily regulated by CB1 and the underlying downstream mechanisms
Der Einfluss genetischer Polymorphismen auf die Neuritis vestibularis
Full text linkDie Neuritis vestibularis (VN) ist die dritthäufigste Ursache peripheren Schwindels im deutschen Raum. Der genaue Pathomechanismus dieser Erkrankung ist bis dato unbekannt, wobei eine Infektion oder Reaktivierung mit dem Herpes simplex Virus Typ-1 (HSV-1) als wahrscheinlichste Ätiologie gilt. Die klinische Ausprägung beruht auf einem akuten, einseitigen Ausfall der Vestibularfunktion, welche folgende, tage-anhaltende Symptome hervorruft: horizontal-torsioneller Spontannystagmus zur gesunden Seite mit Drehschwindelsymptomatik, Oszillopsien, Fallneigung zur geschädigten Seite und Übelkeit bis hin zu Erbrechen. Eine häufige Komorbidität der VN ist ein Diabetes mellitus Typ II.
Gemeinsames Ziel beider Studien war es relevante Genloci zu identifizieren, um Rückschlüsse auf den Pathomechanismus und die Ätiologie ableiten zu können, und um die Hypothese der HSV-1-Reaktivierung als vermutete Ursache zu evaluieren. Es wurden eine GWAS (131 Patient*innen, 2609 Kontrollen, Studie 1) und eine Kandidaten-SNP-Studie (151 Patient*innen, 1775 Kontrollen, Studie 2) mit überlappenden Teilnehmer*innen durchgeführt. In beiden Studien konnte eine Assoziation mit VN für Varianten in 4 Genen identifiziert bzw. bestätigt werden, für die ein Zusammenhang mit der viralen Immunantwort diskutiert wird.
Für rs12979860 im Interferon Lambda 3/4- Genlocus (IFNL3/4) war bereits eine Korrelation mit der Schwere der Ausprägung von Herpes labialis mit der Anzahl der T-Allele nachgewiesen worden. Träger*innen dieses Risikoallels zeigten in weiteren Studien ein vermindertes Ansprechen in der Hepatitis C-Virus (HCV)-Therapie und eine erhöhte HCV-Persistenz. In der vorliegenden Kandidaten-SNP-Studie (Studie 2) konnte das T-Allel auch als Risikoallel für das Auftreten einer VN bestätigt werden und unterstützte damit die Hypothese einer Reaktivierung von HSV-1 als Genese der VN.
Durch eine GWAS (Studie 1) konnten 3 weitere immunmodulatorische Gene erstmals mit der Entstehung einer VN in Verbindung gebracht werden. Varianten in den Genregionen von NR3C2 (nuclear receptor subfamily 3 group C member 2), welches als spezifischer viraler Hostfaktor für die Replikation von HSV-1 identifiziert worden war, MED30 (mediator complex 30) und ANKRD30A (ankyrin repeat domain 30A), die in früheren Studien als Hostfaktoren für die Replikation des humanen Immundefizienzvirus (HIV)-1 beschrieben worden waren, zeigten einen genomweit signifikanten Zusammenhang zur VN. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass eine VN durch eine virale Infektion ausgelöst werden könnte und dass HSV-1 diesbezüglich ein plausibles Pathogen darstellt.
Weiterhin konnten durch die GWAS Varianten in den Genloci LMX1A (LIM homeobox transcription factor 1 alpha) und SLC30A8 (solute carrier family 30 member 8) identifiziert werden, welche mit einer diabetischen Stoffwechsellage in Verbindung stehen und möglicherweise zu dem gehäuften Auftreten von Diabetes mellitus Typ II bei VN-Patient*innen beitragen.
Zusammenfassend zeigen beide Studien Risikovarianten für virale Host-Interaktionen in der Patient*innengruppe, was auf eine virale Infektion als Ursache einer VN und eine genetische Suszeptibilität für deren Auftreten schließen lässt.
Für Varianten der Gene INFL3/4 und NR3C2 wurde bereits ein Zusammenhang zur klinischen Ausprägung von Herpes labialis beschrieben, weshalb HSV-1 als wahrscheinlichster Erreger dieser Infektion angenommen werden kann.
Da die Stichprobengröße in beiden Studien gering und der Einfluss der assoziierten Varianten auf die Regulation der beschriebenen Gene sowie deren Rolle in der Host-Virus-Interaktion noch unzureichend verstanden sind, bedarf es weiterer Forschung und einer Reproduktion der Studienergebnisse.Vestibular neuritis (VN) is the third most common cause of peripheral vertigo in Germany. The exact pathomechanism of this disease is still unknown, although an infection or reactivation with the herpes simplex virus type-1 (HSV-1), is considered the most likely etiology. The clinical manifestation of VN is based on an acute unilateral loss of vestibular function, resulting in the following, days-lasting symptoms: spontaneous horizontal-torsional nystagmus to the unaffected side with
symptoms of sustained spinning vertigo, oscillopsia, postural imbalance with risk of falling to the affected side and nausea or vomiting. A common comorbidity of VN is diabetes type II.
Common aim of both studies was the identification of relevant gene loci in order to gain insight on the pathomechanisms and etiology, and to evaluate the hypothesis of a reactivation of HSV-1 as the suspected origin. A GWAS (131 patients, 2609 controls, study 1) and a candidate-SNP study (151 patients, 1775 controls,
study 2) with overlapping participants was conducted. In both studies, an association with VN was confirmed for variants in 4 genes for which an association with viral immune response is discussed.
For rs12979860, localized in the region of interferon lambda (IFNL) 3/4 gene locus, a correlation between the severity of herpes labialis and the amount of T-alleles was identified. In further studies, carriers of this risk allele showed a reduced response to hepatitis C virus (HCV) therapy and an elevated persistence of HCV. In the candidate SNP-study (study 2), the T-allele was also confirmed as a risk allele for the occurrence of VN and thus supports the hypothesis of a HSV-1 reactivation as the genesis of VN.
Using a GWAS (study 1), 3 additional immune-modulatory genes were linked to the development of VN for the first time. Variants in the gene regions of NR3C2 (nuclear receptor subfamily 3 group C member 2), which had been identified as specific host factor for the replication of HSV-1, MED30 (mediator complex 30) and ANKRD30A (ankyrin repeat domain 30A), which had been described as host factors for the replication of human immunodeficiency virus (HIV)-1 in previous studies, had shown a genome-wide significant connection to VN. Regarding this association, it can be concluded that VN could be triggered by a viral inflammation and that HSV-1 could be a plausible pathogen in this respect.
Furthermore, using a GWAS variants in the gene loci LMX1A (LIM homeobox transcription factor 1 alpha) and SLC30A8 (solute carrier family 30 member 8) were identified, which are associated with a diabetic metabolic state and possibly contribute to the increased incidence of diabetes mellitus type II in VN patients.
In summary, both studies show risk variants for viral host-interactions in the patient group, which implies a viral infection as a cause of VN and a genetic susceptibility for its occurrence. For variants of the INFL3/4 and NR3C2 genes, a connection to the clinical manifestation of herpes labialis has already been described, which suggests HSV-1 to be the most plausible causative pathogen of this infection.
The sample-size in both studies is critical low for a genetic study but especially low for a GWAS. The impact of this variants and their role in host-virus-interactions, especially HSV-1, are unclear and further studies and reproduction of the study-results are necessary
